β-型盐酸硫胺素(维生素B1) 晶体的制备 本发明叙述了由α-型盐酸硫胺素晶体(以下简称α-型)制备β-型盐酸硫胺素晶体(以下简称β-型)的方法。
通常，盐酸硫胺素以固体剂型，特别是片剂的形式，单独，或与其它一种或多种维生素或其它药物结合给药的。
这些固体剂型在服用前需有质量保证，因此，盐酸硫胺素需对热和潮湿稳定，而市售的盐酸硫胺素多为α-型，其易受热和吸潮而不稳定。因此，在以前的工艺中，为确保质量需采用一些措施，以尽可能防止受热和吸潮。
为了保证盐酸硫胺素和其它药物的质量，在剂型和外观包装上进行了许多技术发明。但事实上一种溶液可以使得盐酸硫胺素本身更稳定，如果α型盐酸硫胺素能转化为β-型，那将是一种简结的解决方法，β-型盐酸硫胺素是非吸湿性的，不易粘合，具有很好的抗粘合性和较高的热稳定性。
较易将α-型转化为β-型的方法包括将α-型溶于溶剂中，在重结晶前，往溶液中加入β-型晶种。但是此方法需要大量的液剂，即费时又不经济，当使用有机溶剂时，产品中残存有有机溶剂又形成其本身问题，因此，此方法在工业上不是较好的方法。
因此，本发明的目的是提供一种简单，易行，适合于工业应用的将α-型转化为β-型地方法。
〔图1〕实例1中得到的β-型盐酸硫胺素粉末的X-衍射图(CuK2，40Kv，40mA)
〔图2〕实例1中得到的α-型盐酸硫胺素粉末的X-衍射图(CuK2，40Kv，40mA)
本发明者在致力于解决上述问题的研究中，意外地发现，向α-型中加入少量的水和粉末状的β-型，再经过搅拌，可使所有的α-型在很短时间内就会转变为β-型，在此发现基础上的进一步研究而导致了本发明的完成。
本发明提供了：
(1)制备β-型盐酸硫胺素的方法，其包括在β-型盐酸硫胺素晶种存在下，用水润湿α-型盐酸硫胺素，搅拌得到的润湿混合物；
(2).(1)中所述的方法，其中所用的α-型盐酸硫胺素为通过100目筛的不少于重量95％的α-型盐酸硫胺素结晶粉末；
(3).(1)中所述的方法，其中所用的α-型盐酸硫胺素为通过145目筛的不少于重量95％的α-型盐酸硫胺素的结晶粉末；
(4).(1)中所述的方法，其中α-型盐酸硫胺素用相对于总的α-型盐酸硫胺素重量的1-15％的水润湿；
(5).(1)中所述的方法，其中加入的β-型盐酸硫胺素的量为α-型盐酸硫胺素的重量的1-30％；
(6).制备含有β-型盐酸硫胺素的药用制剂的方法，其包括在β-型盐酸硫胺素存在下，用水润湿含有粘合剂的α-型盐酸硫胺素，搅拌所得的润湿混合物；
(7).(6)中所述的方法，其中所用粘合剂的量为所用的盐酸硫胺素重量的0.5-5％；
(8)含有β-型盐酸硫胺素颗粒量不少于干颗粒总重量的90％。和
(9).用含有β-型盐酸硫胺素结晶不少于干颗粒总重量90％的片剂混合物压制而成的片剂。
α-型盐酸硫胺素原料可以是粉末或颗粒，如果为结晶，颗粒大小可以变化。具体讲，不少于重量95％的通过100目(JIS)筛的α-型盐酸硫胺素粉末较为理想，更优选不少于重量95％的通过145目(JIS)筛的α-型盐酸硫胺素粉末。水可适当加入以便它以这样的量存在，加入水的量为相对于α-型盐酸硫胺素重量的1-15％，优选1.4-8％。β-型盐酸硫胺素最好加入做为晶种，加入的量根据所加水的量而决定(一般是所加的量根据加入水的量的增加而减少)，然而，从经济观点看。加入1-30％重量比。优选5-20％重量比，的β-型晶种足以促使完全较变为β-型。
根据本发明，在制备的β-型盐酸硫胺素(即β-型)，或制备含有β-型的制剂中，可加入一种或多种粘合剂，稳定剂，着色剂，矫味剂和稀释剂。
α-型向β-型的转化可以通过机械因素促进，如搅拌，搅动，混合，掺合或振动上述成份。通常，优选搅拌和混合。搅拌和混合按常规方法进行。在混合器或类似物中搅拌10分钟或更长时间通常可使α-型完全转化为β-型。搅拌和混合强度也有影响。因此，混合时间应优选调节到完全转化为β-型。混合后，转化产物可以按常规方法干燥，如流化床干燥，普通干燥或真空干燥，再制粒得到最终产品。
所提到的一些常规混合技术，如流化床技术，离心流动技术。辗转技术，研磨技术，捏和技术和搅拌技术，每种所用的搅拌器都适用于此应用。
所加的水可以喷洒或一次性加入，上述的混合，加水。干燥和制粒步骤可以按合适方式结合使用，或改变这些步骤顺序。例如，较优选的结合步骤包括所提到的用流化床制粒机混仓喷洒，制粒，干燥。
在本方法中，用于将α-型转变为β-型的润湿和混合一般在室温至约80℃进行。但采用流化床制粒机，包括混合。喷洒。制粒和干燥的结合方法。可作为上述的典型方法，该方法通常在约40℃-约80℃，优选约50℃-70℃进行。制粒所用的粘合剂可以是水溶性粘合剂或可溶性有机溶剂粘合剂。
水溶性粘合剂包括前体凝胶淀粉，水溶性纤维素衍生物和水溶性大分子。所谓“前体凝胶淀粉”包括通过将淀粉分散于水中，加热分散体然后干燥所得产品。前体凝胶淀粉包括前体凝胶玉米淀粉，前体凝胶马钤薯淀粉，和前体改良淀粉(如，The Code of FederaRegulation(U.S.A.)§12.1.1031a，b，c，d，e，f，gorh，等所记截)，胶凝和干燥的淀粉制品如Amikol C(Nichiden Kagaku K.K.)，前体凝胶(Hublinger Co，U.S.A.)和速净凝胶(NationalStarchδChemical Corp，U.S.A.)。
水溶性纤维素衍生物包括羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素等，水溶性大分子包括聚乙烯吡咯脘酮，聚乙烯醇，糊精，阿拉伯胶，明胶等。
可溶性有机溶剂粘合剂包括，例如：可溶性有机纤维素衍生物(如邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素等)。
用于溶解加入到本发明中上述粘合剂的溶剂有上述提到的水和有机溶剂〔如醇(如甲醇，乙醇，异丙醇)，丙酮等〕
所加入的粘合剂的浓度可根据实践变化，如，重量的1-10％，其变化主要根据粘合剂和溶剂的结合，能得到一定的粘度，所加粘合剂的适合粘度较优选为1-1000cps以产生粘合作用。粘合剂可在任何步骤中加入，而且，粘合剂可预先加入到α-型中混合或在制粒步骤中加入到β-型产物中。
制粒后，产物可用常规方法干燥，而且可以在喷雾后，加入到流动气流中，然后保持流动状态，直到产品温度达到特定预测值来干燥。
制粒干燥后的产品，如必要，附聚物可以用粉碎机如电磨或费兹磨粉碎，以使颗料有较好的颗粒分散度。
本发明的方法特别优选适用于有较高含量的盐酸硫胺素的直接压制产品的制备(如颗粒剂和片剂等)。特别是可用于制造β-型盐酸硫胺素含量不少于90％，更优选97％，的颗粒剂。例如，当α-型盐酸硫胺素结晶和粘合剂一起用水润湿，搅拌，可很快得到用于直接压片的含有β-型的颗粒。再用常规方法压片就可得到片剂。例如，可通过压制含有上述提到的颗粒的片剂混合物而得到片剂，颗粒中β-型盐酸硫胺素结晶的含量不少于90％。作为更具体的制备该制剂的实例包括，在流床制粒机中，用水溶性粘合剂溶液喷洒流动着的α-型，在β-型晶种存在下，用水润湿混合物，然后干燥，制粒。所得颗粒与常用赋形剂，例如，乳糖，硬脂酸镁，玉米淀粉和滑石混合。混合物用压片机压片即可得到片剂。
本发明提供了一种简单，易行的制备β-型盐酸硫胺素结晶的方法，β-型盐酸硫胺素在稳定性，吸湿性和抗结块性能(如不易结块)上优于α-型盐酸硫胺素。
下列实例用于进一步说明本发明。
实例1
向FD-3S型流化床制粒机(Powrec)中加入2Kg含量96％通过145目(JIS)筛的α-型粉末和200gβ-型粉末，在60℃，空气流量为0.5m3/分钟时，向混合物中喷洒1.2升7％的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后干燥所得颗粒(颗粒和粉末混合物，以后统称颗粒)DSC图的结晶形状分析结果(用SEIKO的SSC/5200型仪器测得)说明干燥颗粒几乎都为β-型结晶。
得到的干燥的β-型粉末的X-衍射图(CuK2；40KV，40mA)见图1。
原料α-型粉末的X-衍射图(CuK2，40KV，40mA)见图2。
实例2.
捏和机中加入2Kg含量98％通过145目(JIS)筛的α-型粉末和150gβ-型粉末，然后加入200g水，捏和60分钟得到捏和混合物，该捏合混合物的DSC图结晶分析结果说明粉末完全由β-型结晶组成。
实例3.
捏和机中加入1Kg含量不少于95％通过145目(JIS)筛的α-型粉末和50gβ-型粉末，然后加入70g 5％的糊精水溶液，捏和30分钟得到颗粒，混合颗粒的DSC图的结晶形状分析说明颗粒几乎全为β-型结晶。
比较实例1
实例1中的方法，但不加入β-型作为晶种，得到的混合颗粒几乎不含任何β-型而都为α-型结晶。
比较实例2
实施2中的方法，但不加入β-型结晶，得到的捏和混合物基本都为α-型结晶。
比较实例3
实例3中的方法，但不加入β-型结晶，得到的颗粒基本都为α-型结晶。
比较实例4
实例3中的方法，但不加入水，得到的颗粒基本都为α-型结晶。
实例4
利用实例1中制备的β-型颗粒(97％的β-型盐酸硫胺素，3％的羟丙基纤维素)，按下列配方和压片条件制成片剂。
配方：
β-型颗粒 53.1mg
乳糖 145.9mg
硬脂酸镁 1.0mg
200.0mg
压片条件：压片机：KIKUSUI CLEANPRESS Correct 6HUK模具，冲压机：直径8.5mm，曲线半径12mm转速：40转/min主压力：1000kg预压力：300Kg
比较实例5
按实例4中的片剂配方和压片条件，用在比较实例1中得到α-型颗粒(97％α-型盐酸硫胺素，3％羟甲基纤维素)取代β-型颗粒压片制成片剂。
实验实例
比较本发明实例4中制备的β-型片剂和比较实例5中制备的α-型片剂的稳定性，将片剂在下列条件下存放下列时间后，用高压液相测定各自片剂中残余的盐酸硫胺素的百分率，所得结果列于下表中。
表
残余百分比保存条件 保存时间 实例4 比较实例5干热(4.0℃) 8周 98.9 9.36湿热 8周 95.0 82.9(40℃，相对湿度：75％)