哌嗪酮并氮杂环化合物及合成方法 技术领域：
本发明属于有机化合物领域，尤其涉及哌嗪酮并氮杂环化合物及合成方法。
背景技术：
咪唑啉化合物是一类在医药上广泛使用的作用于肾上腺素类受体的药物，并且有很好的治疗效果。(J.Med.Chem.1992，750-755；J.Med.Chem.2002，3356-3365；J.Med.Chem.2004，915-927；J.Med.Chem.2007，3964-3968)在一篇1987年的前苏联专利中(专利号SU1502572)，发明人经两步合成了一种具有哌嗪并咪唑化合物，并指出该类化合物有较好的生物活性。哌嗪酮并六氢嘧啶类化合物也是具有生物活性的化合物，并且常用来作为肽模拟物。(Tetrahedron Lett.2008，2316-2319)但是，在哌嗪酮并氮杂环化合物及合成方法研究方面的资料还很少。
另外，由于该类化合物与传统噁唑啉类配体结构的相似性，并且具有更易进行电子效应调节等优点，近年来该类化合物受到了很多化学家的关注，该类配体已经广泛地应用在环丙烷化、Suzuki偶联反应、分子内不对称Heck反应、Diels-Alder反应、烯丙基烷基化、不对称氢化、不对称环氧化、不对称氢转移、二醇的不对称酰基化、Henry反应和Fridel-Crafts反应中，并且在一些情况下优于传统的噁唑啉类配体。(Org.Lett.，2005，3393-3396；Angew.Chem.Int.Ed.2006，5694-5698；Chem.Eur.J.2007，1863-1871；Adv.Synth.Catal.2008，1443-1448)
关于手性咪唑啉化合物的合成方法近年来一直是化学家们研究的热点问题(J.Org.Chem.2002，3919-3922；Adv.Synth.Catal.2009，489-519)。而关于哌嗪酮并咪唑啉类化合物的合成方法却鲜有文献报道，(仅一例非手性，且难以分离Bioconjugate Chem.1992，108-117)因此，以简单方法合成该类化合物有非常重要的理论与现实意义。
发明内容：
为了解决哌嗪酮类化合物的开发问题，本发明的目的是提供一种新的哌嗪酮并氮杂环化合物。
本发明的另一个目的是提供一种哌嗪酮并氮杂环化合物的合成方法。
本发明的技术方案是以下述方式实现的：
一种哌嗪酮并氮杂环化合物，包括哌嗪酮并咪唑啉化合物或哌嗪酮并四氢嘧啶化合物，哌嗪酮并咪唑啉结构式为通式1，哌嗪酮并四氢嘧啶为通式2：
通式1 通式2
其中R1为Ts、Cbz或Boc；
R2为H、苯基或R2-R2为(CH2)4。
上述化合物的合成方法为：
上述合成哌嗪酮并氮杂环化合物的方法，以亚氨基二乙腈为起始原料，首先需对亚氨基的氮氢进行保护生成NH保护的亚氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通入干燥的氯化氢气体至溶液饱和，冰浴下继续反应至少10小时，氮气保护下抽滤，加乙醚洗，得亚胺酸酯盐酸盐；然后亚胺酸酯盐酸盐与乙二胺及其衍生物在二氯甲烷中回流反应24-72小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，色谱分离得哌嗪酮并咪唑啉化合物，
乙二胺及其衍生物与NH保护的亚氨基二乙腈的摩尔用量为：
乙二胺及其衍生物∶NH保护的亚氨基二乙腈＝1-3∶1。
上述化合物的合成方法还可以是：
以亚氨基二乙腈为起始原料，首先需对亚氨基的氮氢进行保护生成NH保护的亚氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通入干燥的氯化氢气体至溶液饱和，冰浴下继续反应至少10小时，氮气保护下抽滤，加乙醚洗，得亚胺酸酯盐酸盐；然后亚胺酸酯盐酸盐与丙二胺在二氯甲烷中回流反应24-72小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，色谱分离得哌嗪酮并四氢嘧啶化合物；
丙二胺与NH保护的亚氨基二乙腈的摩尔用量为：
丙二胺∶NH保护的亚氨基二乙腈＝1-3∶1。
所述的回流反应24-72小时后，加入三乙胺使溶液澄清，用饱和碳酸氢钠溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，色谱分离得哌嗪酮并四氢嘧啶化合物。
所述的保护基团为Ts，Cbz或Boc。
乙二胺及其衍生物为：乙二胺、环己二胺、(1R，2R)-1，2-环己二胺、(1S，2S)-1，2-环己二胺、1，2-二苯基乙二胺、(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺或(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺；
哌嗪酮并咪唑啉化合物与哌嗪酮并四氢嘧啶氮杂环化合物的色谱分离展开剂为丙酮和二氯甲烷或乙酸乙酯和石油醚。我们在实验中发现了一种简单地通过一步反应合成哌嗪酮并氮杂环的新方法，该方法可以极大地缩短该类化合物的合成路线，从而降低合成该类化合物的成本，本专利的积极目的在于提供一种哌嗪酮并咪唑啉与哌嗪酮并四氢嘧啶氮杂环化合物及合成方法。
本发明的积极效果是：
提供了一类新的哌嗪酮并氮杂环化合物，该类化合物简单地通过一步反应合成，这样可以大大减短合成路线，节约合成该类化合物的成本。咪唑啉类化合物是一类在医药上广泛使用的杂环类化合物，此合成方法将方便哌嗪酮并氮杂环类化合物在医药上的应用。另外，该类化合物中的手性哌嗪酮并咪唑啉也可作为手性配体用于不对称催化反应中，哌嗪酮并六氢嘧啶类化合物也是具有生物活性的化合物，并且常用来作为肽模拟物。
具体实施方式：
下一步结合实例进一步描述该发明：
本实验中使用的N，N-二氰甲基-4-甲基苯磺酰胺按照文献方法合成(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1997，2073-2081)。具体方法是：在12mL吡啶中加入TsCl 4.98g(26.1mmol)，搅拌使溶解，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加亚氨基二乙腈2.25g(23.7mmol)的15mL吡啶溶液，在0℃反应2h，室温反应2h，向溶液中加入40g冰，剧烈搅拌过夜，过滤得灰白色沉淀，用50mL水洗，20mL乙醇洗，20mL乙醚洗，干燥得产品4.98g，产率84.4％。M.p.：99℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.47(s，3H)，4.30(s，4H)，7.42(d，J＝8.1Hz)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)；MS(m/z，ESI+)：272(M+Na)。
实例1：哌嗪酮并乙二胺咪唑啉化合物的合成：在50mL三口烧瓶中加入N，N-二氰甲基-4-甲基苯磺酰胺0.75g(3mmol)，加入10mL的无水乙醚，2mL的无水甲醇，搅拌，冰浴冷却下通入干燥的HCl气体，直到溶液饱和(约需一小时)，冰浴下继续反应10小时，抽滤，用乙醚洗得灰白色固体。
在50mL三口烧瓶中加入制得的固体，加入25mL二氯甲烷，氮气保护下加入乙二胺0.4mL(6mmol，2倍量)，室温反应1h，转为回流反应24h，停止回流，加入2mL Et3N，25mL饱和NaHCO3溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次25mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，大板分离得产品336mg(展开剂：丙酮/二氯甲烷＝1/1)，产率38.4％。M.p.：139℃，IR(KBr)：v3433，3120，2976，2924，1696，1660，1402，1372，1344，1269，1166，986，927，885，807，711cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.31(t，J＝9.0Hz，2H)，3.70(t，J＝9.0Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.29(s，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，42.0，44.0，48.9，53.5，127.7，129.9，133.0，144.8，152.0，162.5.MS(m/z，ESI+)：294(M+H)。
实例2：哌嗪酮并环己二胺咪唑啉化合物地合成：在50mL三口烧瓶中加入N，N-二氰甲基-4-甲基苯磺酰胺0.75g(3mmol)，加入10mL的无水乙醚，2mL的无水甲醇，搅拌，冰浴冷却下通入干燥的HCl气体，直到溶液饱和(约需一小时)，冰浴下继续反应12小时，抽滤，用乙醚洗得灰白色固体。
在50mL三口烧瓶中加入制得的固体，加入25mL二氯甲烷，氮气保护下加入(S，S)-1，2-环己二胺0.68g(6mmol，2倍量)，室温反应1h，转为回流反应72h，停止回流，加入2mL Et3N，25mL饱和NaHCO3溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次25mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，大板分离得产品117mg(展开剂：丙酮/二氯甲烷＝1/5)，产率11.3％。M.p.：130-132℃，IR(KBr)：v3434，3135，2937，2958，1700，1636，1403，1361，1316，1256，1168，953，813，745，694cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14-1.22(m，2H)，1.24-1.30(m，2H)，1.77-1.84(m，2H)，2.24-2.26(m，1H)，2.45(s，3H)，2.56-2.62(m，2H)，2.68-2.74(m，1H)，3.97(d，J＝17.9Hz，1H)，4.17(d，J＝18.0Hz，2H)，4.39(d，J＝17.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，24.4，25.3，29.7，30.2，44.2，49.4，60.4，64.9，127，7，130.1，133.4，144.6，153.6，164.6.MS(m/z，ESI+)：348(M+H)。
实例3：哌嗪酮并1，2-二苯基二胺咪唑啉化合物的合成：在50mL三口烧瓶中加入N，N-二氰甲基-4-甲基苯磺酰胺0.75g(3mmol)，加入10mL的无水乙醚，2mL的无水甲醇，搅拌，冰浴冷却下通入干燥的HCl气体，直到溶液饱和(约需一小时)，冰浴下继续反应12小时，抽滤，用乙醚洗得灰白色固体。
在50mL三口烧瓶中加入制得的固体，加入25mL二氯甲烷，氮气保护下加入(S，S)-1，2-二苯基二胺0.64g(3mmol，1倍量)，室温反应1h，转为回流反应48h，停止回流，加入2mL Et3N，25mL饱和NaHCO3溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次25mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，大板分离得产品390mg(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，产率29.2％。M.p.：79-83℃，IR(KBr)：v3431，1708，1661，1494，1352，1357，1165，1090，1027，948，816，759，700cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.89(d，J＝17.2Hz，1H)，4.07(d，J＝17.2Hz，1H)，4.32(d，J＝16.5Hz，1H)，4.50(d，J＝16.5Hz，1H)，4.82(d，J＝6.3Hz，1H)，5.04(d，J＝6.3Hz，1H)，7.08-7.11(m，4H)，7.30-7.36(m，8H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.6，44.0，49.0，67.3，78.5，126.0，126.1，127.8，128.0，128.3，128.9，129.1，130.3，132.6，139.4，140.6，145.0，152.7，162.4.MS(m/z，ESI+)：468(M+Na)。
实例4：哌嗪酮并四氢嘧啶化合物的合成：在50mL三口烧瓶中加入N，N-二氰甲基-4-甲基苯磺酰胺0.75g(3mmol)，加入10mL的无水乙醚，2mL的无水甲醇，搅拌，冰浴冷却下通入干燥的HCl气体，直到溶液饱和(约需一小时)，冰浴下继续反应15小时，抽滤，用乙醚洗得灰白色固体。
在50mL三口烧瓶中加入制得的固体，加入25mL二氯甲烷，氮气保护下加入丙二胺0.75mL(9mmol，3倍量)，室温反应1h，转为回流反应48h，停止回流，加入2mL Et3N，25mL饱和NaHCO3溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次25mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，大板分离得产品40mg(展开剂：丙酮/二氯甲烷＝1/5)，产率4.3％。M.p.：110-112℃，IR(KBr)：v3438，2923，2853，1686，1649，1386，1348，1295，1262，1166，1092，796，693，663cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.57-1.63(m，2H)，2.44(s，3H)，3.28-3.33(m，4H)，4.07(s，2H)，4.10(s，2H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)；δ13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.0，21.5，38.8，44.3，48.9，49.6，127.9，129.9，133.1，144.6，145.1，164.2.MS(m/z，ESI+)：308(M+H)。