制备56咪唑并1,2A吡啶基吡啶衍生物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN86102812

申请日:

1986.03.25

公开号:

CN86102812A

公开日:

1986.11.26

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

专利权的终止(专利权有效期届满)申请日:1986.3.25公告日:1993.5.12|||授权||||||公开

IPC分类号:

C07D471/04; A61K31/44; //(C07D471/04,233:00,221:00)

主分类号:

C07D471/04; A61K31/44; //

申请人:

卫材株式会社

发明人:

三宅一俊; 须田真次; 大原秀人; 小川利明; 山井基实

地址:

日本东京都文京区小石川4丁目6番10号

优先权:

1985.03.26 日本 59,450/85

专利代理机构:

中国专利代理有限公司

代理人:

罗宏

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内容摘要

具有下述化学式的5-(6-咪唑并〔1,2-a〕吡啶基)吡啶衍生物(2)。其中X代表氢原子或甲基;Y代表氰基、羧酰胺基、氢原子、氨基或卤原子;Z代表氢原子或低级烷基;W代表氢原子或低级烷基;R1代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH2R4基团,其中R4为低级烷氧基,或(22)。基团,其中R5和R6是氢原子或低级烷基;R2代表氢原子或卤原子;R3代表氢原子、低级烷基或卤原子,或其互变异构体,及其可药用的盐。

权利要求书

1: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 其特征在于其中R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团,其中R 4 为低级烷氧基,或化学式为 的基团,其中 R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 2 代表氢原子或卤原子;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;Z代表氢原子或低级烷基,或其互变异构体及其可药用的盐,包括具有下述化学式的化合物: 其中,R 7 和R 8 代表同种和不同种的低级烷基,R 1 、R 2 、R 3 W和Z意义同前,或其互变异构体与α-氰基乙酰胺之间的反应。
2: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 特征在于其中R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团,其中R 4 为低级烷氧基或化学式为 的基团,其中R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 2 代表氢原子或卤原子;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;Z代表氢原子或低级烷基,或其互变异构体及其可药用的盐,包括具有下述分子式的化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 和W意义同前与具有下述化学式的化合物之间的反应。 其中R 7 和R 8 代表同种或不同种的低级烷基,Z的意义同前。可制得具有下述化学式的化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 、R 7 、R 8 、W和Z意义同前。然后再用所得到的化合物与α-氰基乙酰胺反应。
3: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 其中R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团,其中R 4 为低级烷氧基或化学式为 的基团,其中R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 2 代表氢原子或卤原子;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;Z代表氢原子或低级烷基,或其互变异构体,及其可药用的盐,它包括热处理具有下述化学式的化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 、W和Z意义同前,或其互变异构体。
4: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 其特征在于,R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团,其中R 4 为低级烷氧基或化学式为 的基团,其中 R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 2 代表氢原子或卤原子;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;Z代表氢原子或低级烷基;或其互变异构体,及其可药用的盐,包括具有下述化学式的化合物 其中R 1 、R 2 、R 3 、W和Z意义同前,或其互变异构体的霍夫曼重排(Hoffmann Rearrangement)。
5: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 特征在于其中R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团,其中R 4 为低级烷氧基或化学式为 的基团,其中R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 2 代表氢原子或卤原子;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;Z代表氢原子或低级烷基,或其互变异构体,及其可药用的盐,包括在无机酸水溶液中热处理具有下述化学式的化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 、W和Z意义同前,或其互变异构体。
6: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 其中R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团,其中R 4 为低级烷氧基,或化学式为 的基团,其中R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 2 代表氢原子或卤原子;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;Y代表氰基、羧酰胺基、氢原子、氨基或卤原子;Z代表氢原子或低级烷基及其可药用的盐,包括具有下述化学式的化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 、W、Y和Z意义同前,与甲醇的碱金属盐之间的反应。
7: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 其中R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团;其中R 4 为低级烷氧基或化学式为 的基团,其中R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 2 代表氢原子或卤原子;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;Y代表氰基、羧酰胺基、氢原子、氨基或卤原子;Z代表氢原子或低级烷基,及其可药用的盐,包括具有下述化学式的化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 、W、Y和Z意义同前,或其互变异构体,与甲基卤或甲硫醚之间的反应。
8: 具有下述化学式的化合物的制备方法: 其中R 1 代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH 2 R 4 基团,其中R 4 为低级烷氧基或化学式为 的基团,其中R 5 和R 6 是氢原子或低级烷基;R 3 代表氢原子、低级烷基或卤原子;W代表氢原子或低级烷基;X代表氢原子或甲基;Y代表氰基、羧酰胺基、氢原子、氨基或卤原子;Z代表氢原子或低级烷基;Hal代表氯或溴原子,或其互变异构体及其可药用的盐,包括具有下述化学式的化合物: 其中R 1 、R 3 、W、X、Y和Z意义同前,或其互变异构体,与氯或溴,或任一种N-氯代琥珀酰亚胺,或N-溴代琥珀酰亚胺之间的反应。

说明书


本发明涉及具有良好强心作用的新型5-(6-咪唑并〔1,2-a〕吡啶基)吡啶衍生物。特别是,该衍生物及其药理适合的盐类及其生产方法,以及含有该衍生物的药物组份及其生产方法。

    充血性心力衰竭的严重病因是心肌收缩力降低。对于治疗这种心力衰竭,过去使用洋地黄制剂,应用洋地黄制剂已经有二百年历史了,洋地黄制剂几乎与强心剂成了同义词。然而,应用洋地黄制剂遇到的问题是在有效剂量与中毒剂量之间范围窄小。另外,其效用也不够理想。

    对交感神经发生作用的强心剂如异丙肾上腺素,多巴胺,多巴丁胺等,早已广泛使用。然而,这些强心剂不仅具有付作用如增加心搏次数,引起心律失常等,而且只能采用静脉滴注法给药。因此,这些强心剂不能用于治疗慢性心力衰竭。

    因此,当前研究工作致力于开发能够口服的和长效的强心剂;迫切需要这种强心剂问世。

    本发明者们长期以来一直从事具有长效强心作用、且能口服的化合物的研究,终于找到了能够达到预期目的的下列化合物,完成了本发明。

    本发明涉及新型咪唑并〔1,2-a〕吡啶基吡啶衍生物,其化学式如(Ⅰ)所示:

    式中X代表氢原子或甲基;Y代表氰基,酰胺基,氢原子,氨基或卤原子;Z代表氢原子或低级烷基;W代表氢原子或低级烷基;R1代表氢原子,低级烷基,化学式为-CH2R4的基团,其中R4是低级烷氧基,化学式为的基团,其中R5与R6是氢原子或低级烷基或苯基;R2代表氢原子或卤原子;R3代表氢原子,低级烷基或卤原子;及其药理适合的盐及其生产方法,以及含有化学式(Ⅰ)的药物组份及其生产方法。本发明提供的化合物是新型化合物,其化学式如(Ⅰ)所示:

    式中X代表氢原子或甲基;Y代表氰基,酰胺基,氢原子,氨基或卤原子;Z代表氢原子或低级烷基;W代表氢原子或低级烷基;R1代表氢原子,低级烷基,化学式为-CH2R4的基团,其中R5和R6是氢原子或低级烷基,或苯基;R2代表氢原子或卤原子;R3代表氢原子,低级烷基或卤原子,这些内容没有发表叙述;具有化学式(Ⅰ)的药理适合的盐类及其生产方法,以及含有化学式(Ⅰ)的药物组份及其生产方法。

    在本发明提供的化合物(Ⅰ)中,对Y,Z,W,R1,R5,R6,和R3而言,低级烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基,如甲基,乙基,正丙基,异丁基,1-甲基-丙基,特丁基,正戊基,1-乙基丙基,异戊基,正己基等等。对于R4而言,低级烷氧基是指与上面已叙述过的低级烷基相应的低级烷氧基。此外,对Y,R2和R3而言,卤原子具体地说是氟,氯,溴,碘。

    在化学式(Ⅰ)中,当X是氢原子时,它的互变异构体可用下面的结构式(Ⅱ)表示:

    (Ⅱ)

    不用说,这些互变异构体也包括在发明的范围之内。这两种互变异构体可以作为平衡混合物共存。

    该化合物药理适合的盐是指常用的无毒的盐,这种盐的具体例子包括碱金属盐,如钠盐,钾盐;碱土金属盐,如钙盐,镁盐;铵盐;有机碱盐类,如三甲胺盐,吡啶盐,皮考啉盐,二环己基胺盐,N,N′-二基乙烯二胺盐等等;无机酸盐,如氢氯酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,磷酸盐等等;有机酸盐,如甲酸盐,乙酸盐,三氟乙酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,甲基磺酸盐,苯磺酸盐,甲苯磺酸盐等等;与氨基酸形成的盐,如精氨酸盐,鸟氨酸盐等。

    本发明提供的化合物,除了具有上面提到的强心作用外,还可将心搏次数的增加量降至最低,及表现出具有血管扩张作用,有较大的安全范围和具有抑制血小板凝集作用等等。

    此外,本发明提供的药物是一种可以口服的、具有长效强心作用的新型化合物。

    生产本发明的化合物有许多方法,下述实例可说明这些方法。

    制备方法:

    在化学式(Ⅰ)中,X是氢,Y是氰基:

    该化合物可用下面的化学式(Ⅲ)表示:

    (Ⅲ)

    式中R1,R2,R3和W意义同前,令其与下述的具有化学式(Ⅳ)的化合物进行反应:

    (Ⅳ)

    式中Z意义同前,R7R8代表低级烷基,此时可得到具有下述化学式(Ⅴ)的化合物:

    (Ⅴ)

    式中R1,R2,R3,R7,R8,W和Z意义同前。(第一步)

    然后,令获得的化合物(Ⅴ)与α-氰基乙酰胺在碱性环境下作用,可得到具有化学式(Ⅱ)的化合物:

    (Ⅱ′)

    式中R1,R2,R3,W和Z意义同前。(第二步)

    第一步反应在室温到120℃下,在有或无溶剂情况下,按常规方式进行。这些溶剂包括乙腈,二甲基甲酰胺,四氢呋喃,二噁烷,苯,六甲基磷酰胺,乙醚等,在没有溶剂时,使用过量的化合物(Ⅳ)也会产生较好的结果。

    第二步反应在碱性缩合剂存在的溶剂中加热进行。特别是,在低级醇如甲醇,乙醇,丙醇以及二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺等溶剂中,在碱性低级醇盐,最好是醇钠或乙醇钠等碱类下进行,能获得较好的结果。在一个推荐的实施例中使用溶剂和碱类的混合物。用氢呋喃,乙腈,二噁烷做为溶剂,用氢化钠,二乙酰胺锂,异丙酰胺锂等做为碱类。

    制备方法2:

    在化学式(Ⅰ)中,Y是酰胺基或氨基,该化合物可用下述方法生产:其中R1,R2,R3,Z和W意义同前,

    (Ⅱ′)

    即,将具有化学式(Ⅱ′)的1,2-二氢-5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶基-6)-2-氧代-3-吡啶腈衍生物,在浓硫酸中,在90-100℃下,加热30-60分钟,可得到具有化学式(Ⅱ″)的化合物。将获得的化合物(Ⅱ″)进一步在碱性环境中与次卤酸盐作用可得到具有化学式(Ⅱ″′)的化合物。具有化学式(Ⅱ″)和(Ⅱ″′)的化合物均为产品,推荐使用它们的次卤酸盐,次溴酸盐或次氯酸盐。反应温度约为40-100℃,以70-100℃为宜。

    制备方法3:

    在化学式(Ⅰ)中,Y是氢原子,该化合物生产方法如下:

    式中R1,R2,R3,W和Z意义同前。

    即,将具有化学式(Ⅱ′)的1,2-二氢-5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶基-6)-2-氧代-3-吡啶腈衍生物在无机酸水溶液中加热至80-200℃,可得到产品之一化合物(Ⅱ″″)。推荐的方法是在100-180℃下加热约15-30小时,反应在80%磷酸水溶液或在80%硫酸水溶液中进行。

    制备方法4:

    在化学式(Ⅰ)中X是CH3,该化合物可按下述方法生产:

    即,采用下述方法之一进行制备。

    ①用具有化学式(Ⅱ)的化合物与磷酰氯或三溴氧化磷一起加热,可以获得具有化学式(Ⅵ)的含氯或含溴产物。然而将化合物(Ⅵ)与甲醇的碱金属盐,最好是甲醇钠一起,在乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中加热,可得到产物之一,化合物(Ⅰ′)。

    ②具有化学式(Ⅲ)的化合物与卤代烷,如-氯甲烷,-溴甲烷或甲硫醚,在乙醇、丙酮、氯仿、二噁烷、四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺中,在碱类如碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、碳酸银等存在下,一起反应,可得到产物之一,化合物(Ⅰ′)。

    制备方法5:

    在化学式(Ⅰ)中,R2是卤素,该化合物可按下述方法制备:

    式中R1,R3,X,Y,Z和W意义同前。

    式中Hal代表卤原子。

    即:令具有化学式(Ⅰ″)的化合物与氯或溴在室温至100℃下,在溶剂如乙酸,二氯甲烷,氯仿中进行反应;或者令化合物(Ⅰ″)与N-二氯丁二亚酰胺或N-二溴丁二亚酰胺在40℃-100℃下,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,二氯甲烷,氯仿中进行反应,均能得到产物之一的(Ⅰ″′)。

    为了生产本发明方法提供的化合物,可使用具有化学式(Ⅲ)的化合物做为起始原料,它们可按下述方法制备:

    (制备方法1)

    该方法如下所述:

    〔第一步〕

    (Ⅶ)

    式中Hal代表卤原子,R1意义同前R3代表氟原子或低级烷基,R2代表氢原子。

    式中Hal和W意义同前

    式中R1,R3和W意义同前,R2代表氢原子。

    式中R1,R3和W意义同前,R2代表氢原子。

    制备方法1将在下面详细叙述。

    第一步

    制备具有化学式(Ⅸ)的化合物的方法如下:令具有化学式(Ⅶ)的6-卤代咪唑〔1,2-a〕吡啶衍生物和具有化学式(Ⅷ)的β-烷基烯丙基卤化物进行反应。象在常用的格氏(Grignard)反应中一样,具有化学式(Ⅶ)的化合物首先与镁在醚类溶剂如乙醚,四氢呋喃,二丁醚,Diglime中,或在烃类溶剂如甲苯,二甲苯,四氢化萘中形成格氏试制,然后格氏试剂再与β-烷基烯丙基卤化物(Ⅲ)进行反应。

    下面介绍一个推荐的实施例;具有化学式(Ⅶ)的化合物加4份当量的镁在乙醚或四氢呋喃中,用3份当量的溴乙烷形成格氏试剂,然后用4份当量溶于乙醚或四氢呋喃中的β-烷基烯丙基卤化物与格氏试剂进行反应,反应在室温回流情况下进行。

    第二步

    这一步的目的是使第一步得到的化合物(Ⅸ)氧化,得到具有化学式(Ⅲ)的化合物。

    具有代表性的氧化作用的例子包括在低于10℃温度情况下,在混合溶剂,如甲醇-水,甲醇-稀盐酸,醋酸-水中,或在溶剂如甲醇,醋酸,二氯甲烷,氯仿中,通入臭氧的氧化方法,还包括用四氧化锇和过碘酸,四氧化锇和过氧化氢等氧化剂,在溶剂如二噁烷,吡啶,四氢呋喃,乙醇中,进行氧化的方法,推荐的方法是在约5℃情况下,在甲醇-稀盐酸或醋酸-水混合溶剂中通入臭氧。

    制备方法2

    式中R9是氢或低级烷基,R1,R2和R3意义同前。

    式中W代表氢原子或低级烷基。

    〔第二步〕

    式中W意义同前。

    〔第三步〕

    式中R1,R2,R3和W意义同前。

    下面详细叙述制备方法2。

    第一步

    这一步是具有化学式(Ⅸ)的化合物的还原反应,这个化合物(Ⅸ)是制备具有化学式(Ⅹ)的甲酰基化合物的已知方法中的一种起始原料。反应在温度低于-40℃下进行使用的还原剂有氢化锂铝,氢化二异丁基铝等;使用的溶剂有乙醚,四氢呋喃,二噁烷,甲苯,二氯乙烷等。

    第二步

    这一步是用具有化学式(Ⅹ)的甲酰基化合物与硝基烷(Ⅻ)缩合得到具有化学式(ⅩⅢ)的化合物。

    硝基烷(Ⅻ),具体指的是:硝基低级烷烃,例如硝基甲烷,硝基乙烷,硝基丙烷,硝基丁烷等。

    缩合反应通常在例如烷基胺,乙酸胺,β-氨基丙酸等存在下进行。

    第三步

    在这个反应中,具有化学式(ⅩⅢ)的化合物还原、水介成具有化学式(Ⅲ)的化合物。反应按常规方式进行。为了取得较好结果,现举例说明如下:将化合物(Ⅲ),在含醇的水溶剂中,在氯化铁或氯化亚铁水合物存在下,用浓盐酸加热处理,或在乙酸中用锌粉处理。

    在第二步反应中,在用做起始原料的具有化学式(Ⅺ)的甲酰基化合物中,其中R2是氢原子、R3是氢原子,低级烷基或氟原子的化合物也可按下述方法制取:首先用前边所说的化合物(Ⅶ)与镁在醚类溶剂如乙醚,四氢呋喃,二丁醚,Diglime中,或在烃类溶剂如甲苯,二甲苯,四氢化萘中,通过反应生成格氏试剂,然后格氏试剂再与烷基原甲酸盐,N,N-二甲基甲酰胺或溴甲酸镁进行反应。在一个推荐的实施例中,这些化合物的制备方法如下:将化合物(Ⅶ)加到等当量的溶于乙醚或四氢呋喃溶剂中的镁中,用3份当量的溴乙烷形成格氏试剂,然后格氏试剂与4当量的N,N-二甲基甲酰胺,烷基原甲酸盐或溴甲酸镁进行反应。

    下面给出本发明提供的具有代表性的新型化合物,目的是为了更好地理解本发明。不过,本发明并没有局限于此。

    1.1,2-二氢-6-甲基-5-(2-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    2.1,2-二氢-5(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    3.1,2-二氢-6-2基-5(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    4.1,2-二氢-6-2基-5(2-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    5.1,2-二氢-6-甲基-5-(2-甲氧基甲基咪唑〔1,2-a〕-吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    6.1,2-二氢-6-甲基-5-(7-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。

    7.1,2-二氢-5-(7-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。

    8.5-(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶腈。

    9.5-(3-溴咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    10.5-(3-氯咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    11.1,2-二氢-6-甲基-5-(2-苯咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。

    12.5-(3-溴-2-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    13.1,2-二氢-5-(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶草酰胺。

    14.1,2-二氢-5-(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮。

    15.1,2-二氢-5-(5-氟代咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    16.3-氨基-1,2-二氢-5-(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)6-甲基-2-(1H)-吡啶酮。

    17.1,2-二氢-5-(2-乙基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    18.1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-5-(2-正丙基咪唑〔1,2-a〕-吡啶基-6-)-3-吡啶腈。

    19.5-(2-氯咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    20.1,2-二氢-5-(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    21.1,2-二氢-5-(5-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    22.1,2-二氢-6-甲基-5-(5-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。

    23.1,2-二氢-5-〔2-(1H-咪唑〔1,2-a〕吡啶基-1-)-咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    24.1,2-二氢-5-(3-氟咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    25.1,2-二氢-5-(5-氟-2-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    26.1,2-二氢-5-(2-乙基-5-氟咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    27.1,2-二氢-5-(8-氟咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    28.1,2-二氢-5-(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-4-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。

    29.1,2-二氢-5-(7-甲基咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    30.1,2-二氢-5-(2-二甲基氨基甲基咪唑〔1,2-a〕-吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。

    试验1

    豚鼠离体心肌的收缩作用

    取体重300-500克的雄性豚鼠,用棍棒打死,立刻分离出心脏,切出右心室乳头肌放在含有混合气体(95%氧和5%二氧化碳)的饱和营养液中,悬挂在马格奴斯(Magnus)管中。

    用Krebs-Henseleif溶液做为营养液,大约以3毫升/分的速度灌注在Magnus管中,试管中的温度保持在36℃,将混合气体通入试管。

    右心室乳头肌在1Hz(赫兹)3ms(毫秒)(刺激作用时间),和阈值×120%(V)条件下进行电刺激,用FD仪记录收缩情况,试验时对离体右心室乳头肌施加的负荷应能保证得到最大收缩,将实验化合物溶解在稀盐酸中,再将溶液移入Magnus试样瓶中,将给药以后与给药以前的收缩进行比较。

    这些实验化合物就是上述实验中制备的那些化合物。

    实验结果见表1。

    表1

    试验化合物    浓度(M)    收缩(%)

    10-640.7

    例1 10-588.0

    10-4128.8

    10-634.1

    例2 10-573.5

    10-4106.4

    表1(续)

    试验化合物    浓度(M)    收缩(%)

    10-656.7

    例7 10-595.7

    10-4129.7

    10-637.9

    例10 10-576.3

    10-4110.1

    实验2

    麻醉狗心脏的收缩作用

    用雌性或雄性蒙古狗,使用人工呼吸法吸入Halocene液使其麻醉,观察强心作用。将导管从股动脉插入胸主动脉,将微型压力传感器(Millar)从颈动脉插入左心室,记录主动脉的脉压和左心室的脉压。用血流量计测量左心室压力的波谱并计算心搏次数。记录左心室压力的一阶导数(Lv    dp/dt    Max),做为心脏收缩指标。将试验化合物溶解在生理盐水中或稀盐酸或聚乙二醇中。溶液通过导管插入到股静脉中。

    服用试验化合物后,试验化合物对增加心肌收缩力的变化,心搏次数的变化以及用前述方法测得的血压变化列于表2,表2中的试验化合物就是上述实例中制备的那些化合物。

    表2

    试验化合物    心肌收缩    心搏次数    血压

    (化合物例子)    剂量    的变化    的变化    的变化

    μg/kg    (%)    (%)    (%)

    10    16    6    -0

    例1    30    68    15    -5

    100    97    22    -17

    10    14    0    -1

    例6    30    30    5    -2

    100    58    10    -7

    例7    10    21    8    0

    30    114    18    -13

    例10    10    11    2    -2

    30    25    4    -5

    例14    300    10    6    -6

    1000    41    0    -4

    实验3

    增进冠状动脉和股动脉的作用

    用雄性和雌性杂种狗,在用Halocene吸入麻醉和人工呼吸的条件下,在左侧第四肋间隙作胸廓切开术,在动脉内施药,研究对冠状动脉和股动脉血液流量的作用。将电磁流量计测头置入左冠状动脉回旋支脉和股动脉处,测量两动脉的血液流量。将空心导管插入並固定在远离血液流量测量区的动脉支脉处,试验化合物通过导管加入动脉内,同时记录血压、心搏次数和心肌挛缩。将试验化合物溶于生理盐水、稀盐酸或聚乙二醇中。其用量以不引起血压、心搏次数和心肌挛缩为限。

    试验结果列于表3。

    表3

    例1化合物    冠状动脉    股动脉血液流量

    剂量(微克)    血液流量%    %

    3    25    18

    10    63    51

    30    76

    实验4

    抑制血小板的凝集作用

    使用志願献血者的血小板,研究由骨胶原(1微克/毫升)引起的血小板凝集作用。

    例1化合物的试验结果表明,在剂量为3×10-7摩尔、1×10-6摩尔和3×10-6摩尔时,抑制率分别为14%、41%和90%。

    上述实验1~4清楚表明,本发明提供的化合物具有良好的强心作用,而且显示出具有血管扩张作用,以及抑制血小板的凝集作用。

    下面是本发明的有代表性的一些化合物的急性中毒试验结果:

    急性中毒试验

    急性中毒试验使用成鼠和幼鼠口服试验法进行。结果表明,本发明提供的化合物具有极低的毒性。具体地说,按3克/公斤剂量服用例1化合物,全部成鼠和幼鼠组(每组4只)均无死亡。

    因此,本发明提供的化合物具有良好的强心作用,极低的毒性和高度安全的特性。极低的毒性是很重要的,考虑到医治心力衰竭的药物或强心剂必须连续长期服用,因此,本发明是有重大价值的。

    此外,本发明提供的化合物在对普通狗进行口服试验时,可增进心肌盼缩,而不明显改变心博次数,且其作用是长效的。作为医治心力衰竭的药物和强心剂,这种长效强心作用也是极其重要的。

    综上所述,可以说,本发明提供的化合物具有极高的安全性和长效性,是医治心力衰竭的良好药物。

    本发明提供的化合物对医治下列疾病具有特效:

    即:化合物对医治慢性充血性心力衰竭伴有老年心肌梗塞、心瓣炎、扩张心肌病、高血压心脏病等有效。

    当给上述疾病患者服用本发明提供的化合物时,作为医治心力衰竭剂,对剂量没有特别的限制,可随疾病的种类、疾病的程度、化合物的种类、患者的年令等而改变。无论何种疾病,化合物一般为口服或非肠道服用,成年人的日剂量为10毫克~1000毫克,推荐的日服量是10~100毫克,分四次服用。

    制剂类型包括:散剂、细粉剂、粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂、针剂等。可采用传统的配制方法和传统的药剂配制载体将化合物配制成药剂。

    即:在配制口服固体制剂时,将载体和需要的粘合剂、分散剂、润滑剂、着色剂、味觉和气味改善剂等加至有效成份中,然后,用传统的方法,将混合物制成片剂、包衣片剂、粒剂、胶囊剂等。

    载体包括:乳糖、玉蜀黍淀粉、精制糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纤维素、二氧化硅等。粘合剂包括:聚乙稀醇、聚乙稀醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。分散剂包括:淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、枸橼酸钙、糊精、果胶等。润滑剂包括:硬脂酸镁、滑石粉、乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。着色剂包括允许用作医药填加剂的着色剂。作为味觉和气味改善剂,可使用可可粉、薄荷醇、芳香族酸、薄荷油、冰片、桂皮粉等。如果需要,片剂和粒剂可以适当包糖衣、明胶衣和其它包衣。

    在配制针剂时,如果需要补充有效成份,可用pH控制剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等,然后用传统的方法制成皮下,肌内或静脉注射用的针剂。

    下面将本发明提供的具有代表性的化合物列举如下。不过,无需说明,本发明並不局限于此。

    实例1

    1,2-二氢-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈

    将23.5克4-二甲基氨基-3-(咪唑〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮溶于230毫升N,N-二甲基甲酰胺中,向溶液中加入9.48克α-氰基乙酰胺和12.2克甲醇钠,在80-90°下搅拌12小时。冷却后,减压蒸馏除去溶剂,加入500毫升水,使残留物溶解。溶液用600毫升氯仿洗涤,然后向水层中加入约5毫升乙酸,调节pH至6.5。冷却析出结晶並过滤。结晶用水、乙腈和乙醚洗涤后,溶于200毫升2.5%的氢氧化钠溶液中。用活性碳处理。向滤液中加入约7毫升乙酸,调节pH至6.5。冷却析出结晶並过滤。结晶用水、乙腈和乙醚洗涤,然后在100毫升N,N-二甲基甲酰胺中重结晶,可得到13克1,2-二羟基-6-甲基-2-氧代-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-吡啶腈熔点300℃或更高。

    (δ值,ppm,TMS标准化合物,在DMSO-d6中)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中)

    12.77(b,S),8.58(1H,m),8.15(1H,S),7.92(1H,S),7.16(1H,S),7.60(1H,d,J=9赫兹),7.22(1H,dd,J=9,2赫兹),2.29(3H,S)

    实例2至例8

    用与实例1相似的方法得到下述咪唑並〔1,2-a〕吡啶基吡啶酮衍生物。

    实例2

    1,2-二氢-6-乙基-5-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈:

    熔点:274-278℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.68(b,s),8.44(1H,m),8.10(1H,S),7.65(1H,s),

    7.45(1H,d,J=9赫兹),7.08(1H,dd,J=2,9赫兹),2.52(2H,q,J=7赫兹),2.33(3H,s),1.09(3H,t,J=7赫兹)。

    实例3

    1,2-二氢-6-甲基-5-(2-苯基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-吡啶腈:

    熔点:>300℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.80(b,s),8.55(1H,s),8.37(1H,s)8.17(1H,s),8.08~7.86(2H,m),7.62(1H,d,J=10赫兹),7.58~7.20(3H,m),7.23(1H,dd,J=2,10赫兹),2.32(3H,s)。

    实例4

    1,2-二氢-5-(2-甲氧基甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈:

    熔点:>270℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.70(b,s),8.56(1H,m),8.14(1H,s),7.82(1H,s),7.52(1H,d,J=9赫兹),7.18(1H,dd,J=2,9赫兹),4.49(2H,S),3.32(3H,s),2.28(3H,s)

    实例5

    1,2-二氢-6-甲基-5-(7-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈:

    熔点:>300℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中)

    12.74(b,s),8.36(1H,s),8.03(1H,s),7.80(1H,s),7.50(1H,s),7.44(1H,s),2.08(6H,s)。

    实例6

    1,2-二氢-6-乙基-5-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈:

    熔点:250-252℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.72(b,s),8.58(1H,m),8.12(1H,s),7.96(1H,s),7.64(1H,s),7.63(1H,d,J=9赫兹),7.20(1H,dd,J=2,9赫兹),2.49(2H,q,J=7赫兹),1.10(3H,J=7赫兹)。

    实例7

    1,2-二氢-6-甲基-5-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈:

    熔点:>260℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.80(b,s),8.50(1H,m),8.15(1H,s),7.68(1H,s),7.49(1H,d,J=9赫兹),7.17(1H,dd,J=2,9赫兹),2.34(3H,s),2.28(3H,s)。

    实例8

    1,2-二氢-6-甲基-5-(5-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈:

    熔点:>330℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.68(1H,b,s),8.02(1H,s),7.88(1H,d,J=1赫兹),7.66(1H,d,J=1赫兹),7.50(1H,d,J=10赫兹),7.08(1H,d,J=10赫兹),2.42(3H,s),2.10(3H,s)。

    实例9

    1,2-二氢-6-甲基-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈:

    将3克1,2-二氢-6-甲基-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈溶于15毫升浓硫酸中,在90℃下搅拌40分钟。冷却后,将反应混合物倾入冰中,加入浓氨水直至其呈碱性。析出结晶並过滤,水洗后干燥,在N,N-二甲基甲酰胺中重结晶,可得到2.5克1,2-二氢-6-甲基-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3吡啶腈。

    熔点:300℃或更高。

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.58(b,s),9.0(b,d,1H),8.6(b,d,J=1赫兹),8.2(1H,s),7.92(1H,s),7.7~7.4(3H,b,s),7.22(1H,dd,J=2,10赫兹),3.32(3H,s)。

    实例10

    1,2-二氢-6-甲基-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-吡啶:

    令1克1,2-二氢-6-甲基-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈在10毫升85%磷酸中回流18小时。冷却后,加入水,然后向反应混合物中加入浓氨水直至其呈碱性。用氯仿萃取混合物,水洗后用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去氯仿。残留物用氯仿-乙醚重结晶,可得到0.4克1,2-二氢-6-甲基-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-吡啶,熔点290~292℃。

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.62(1H,b,s),8.0(1H,d,J=1赫兹),7.52~7.70(3H,t相同),7.4(1H,d,J=9.2赫兹),7.06(1H,dd,J=2,10赫兹),6.52(1H,d,J=9.2赫兹),2.38(3H,s)

    实例11

    5-(3-溴咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氢溴酸盐:

    将0.3克1,2-二氢-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈溶于10毫升乙酸中。将0.2克溴加入至溶液中,将混合物加热至30℃。冷却后,析出白色结晶,过滤,用乙醚洗涤后,在甲醇中进行重结晶,可得到0.4克5-(3-溴咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氢溴酸盐。熔点300℃或更高。

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.90(b,s),8.68(1H,s),8.32(1H,s),8.24(1H,s),7.99(1H,d,J=9赫兹),7.81(1H,dd,J=2,9赫兹),2.30(3H,s)。

    实例12

    5-(3-溴-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氢溴酸盐:

    用与例11相似的方法处理1,2-二氰-5-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈,可得到5-(3-溴-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氢溴酸盐。

    熔点:>300℃(分解)

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.85(6,5),8.65(1H,d,J=2赫兹),8.24(1H,s)7.97(1H,d,J=9赫兹),7.82(1H,dd,J=2,9赫兹),2.48(3H,s),2.28(3H,s)。

    实例13

    5-(3-氯咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈:

    将0.3克1,2-二氢-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中,再与0.19克N-氯代琥珀酰亚胺在60~80℃下搅拌2小时。冷却后,减压蒸馏除去溶剂,向残留物中加入水,並过滤,回收固体。令固体物在大量甲醇中重结晶,可得到0.1克5-(3-氯咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。熔点300℃或更高。

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    12.82(b,s),8.42(1H,s),8.22(1H,s),7.77(1H,s),7.72(1H,d,J=9赫兹),7.37(1H,dd,J=2,9赫兹),2.28(3H,s)。

    实例14

    5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-甲氧基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈:

    3.1克1,2-二氢-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈,30毫升磷酰氯和5滴二甲基甲酰胺的混合物,在搅拌下回流2小时。减压蒸馏除去过量的磷酰氯。冷却,向残留物中加入氯仿和20%氢氧化钠,再加入碳酸钠水溶液直至呈碱性。分馏有机层。氯仿层用硫酸镁干燥。蒸馏除去氯仿,令残留物通过色谱柱进行纯化,可得到1.9克2-氯-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-3-吡啶腈。熔点185~186℃。

    核磁共振谱(在DMSO-d6中):

    8.16(1H,m),7.86(1H,s),7.74(1H,d,J=10赫兹),7.72(1H,s),7.68(1H,s),7.08(1H,dd,J=2,10赫兹),2.6(3H,s)

    将0.59克上述2-氯-5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-3-吡啶腈溶于30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇混合溶剂中,搅拌下回流3小时。冷却后,蒸馏除去溶剂,向残留物中加入氯仿和水。分馏氯仿,水洗后用硫酸镁干燥,减压蒸馏除去氯仿。残留物用苯-正己烷重结晶,可得到0.75克5-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶腈。熔点195~196℃。

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    8.04(1H,m),7.74(1H,s),7.7(1H,s),7.68(1H,d,J=10赫兹),7.62(1H,s),7.06(1H,dd,J=2,10赫兹),

    4.07(3H,s),2.46(3H,s).

    下面将实例1~实例8中使用的原料和中间产物在实例15~实例19中加以叙述。

    实例15

    1-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-吡啶酮:

    (1)将24.5克镁装入2立升四口烧瓶中,在氮气流中,向烧瓶中滴加8.25克溴乙烷和14毫升四氢呋喃混合溶液。滴加完后,在40分钟内再向混合物中滴加溶有49.25克6-溴咪唑並〔1,2-a〕吡啶和74.25克溴乙烷的300毫升四氢呋喃溶液,同时保持内部温度在50~60℃之间,滴加完后,反应混合物在搅拌下回流1小时,制成格氏(Grignard)试剂。

    然后,冷却反应混合物,在0-10℃温度和搅拌条件下,滴加200毫升溶有97.5克2-氯甲基-1-丙烯的四氢呋喃溶液。滴加完后,混合物继续搅拌回流2小时。冷却(30~40℃)后,滴加500毫升含50克氯化铵的水溶液。再冷却后,向混合物中加入250毫升甲苯,200毫升正己烷和200毫升水。分馏有机层,有机层用饱和食盐水洗涤2次,用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂,可得到30.5克(70.9%)6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶,沸点118~122℃(0.5毫米汞柱)。

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.94(1H,m),7.72(1H,d,J=1赫兹),7.56(1H,d,J=9赫兹),7.52(1H,d,J=1赫兹),7.02(1H,dd,J=2赫兹),4.90(1H,d,J=1赫兹),4.80(1H,d,J=1赫兹),3.28(2H,s),1.70(3H,s),

    (2)在12.3克浓盐酸、45毫升水和45毫升甲醇的混合溶液中,溶解20克6-异丁烯基咪唑並〔1,2-a〕吡啶,冷却至-5℃。溶液在-5~0℃下通臭氧4小时。用薄层色谱法判断反应终点。反应完后,在冷却条件下滴加160毫升溶有30.6克亚硫酸钠的水溶液,控制滴加速度使温度不超过20℃。然后加入22克固体碳酸氢钠和适量的食盐,混合物用氯仿萃取。氯仿萃取液用饱和食盐水洗涤2次。用硫酸镁干燥后,减压蒸馏除去氯仿。残留物进行减压蒸馏纯化,可得到14.2克(70.5%)1-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮。沸点155~159℃(0.4毫米汞柱)。

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    8.03(1H,m),7.64(1H,s),7.60(1H,d,J=9赫兹),7.56(1H,s),6.95(1H,dd,J=2,9赫兹),3.70(2H,s)2.24(3H,s)。

    实例16

    1-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮

    (1)40毫升乙醇,6.9克6-咪唑並〔1,2-a〕-吡啶醛和10.6克硝基乙烷与30滴正丁胺的混合液,在搅拌下回流14小时,然后加入少量乙胺,使混合物进一步搅拌回流18小时。热过滤除去不溶物。再加入50毫升乙醇和150毫升乙醚,再次过滤除去不溶物。减压蒸馏除去溶剂,残留物用乙醇重结晶两次,可得到1.14克6-(2-硝基-1-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶。熔点190~192℃(分解)。

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    8.30(1H,d,J=2赫兹),8.04(1H,d,J=1赫兹),

    7.73(1H,d,J=1赫兹),7.70(1H,d,J=9赫兹),7.66(1H,d,J=1赫兹),7.26(1H,dd,J=2,9赫兹),2.52(3H,d,J=1赫兹)。

    (2)25毫升水,25毫升乙醇,1.14克6-(2-硝基-1-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶和100克氯化亚铁,一起加热至80℃。搅拌下加入2.5毫升浓盐酸,混合物搅拌回流1小时。热过滤除去不溶物。用乙醇充分洗涤,减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入碳酸氢钠水溶液。混合物用氯仿萃取。水洗后用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去氯仿。残留物用色谱柱分离纯化,可得到500毫克1-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮。

    核磁共振谱与实例15相同。

    实例17

    除了用6-溴-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶、6-溴-2-苯基咪唑並〔1,2-a〕吡啶、6-溴-2-甲氧基甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶、6-溴-7-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶或6-溴-5-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶代替例15中的6-溴咪唑並〔1,2-a〕吡啶以及用2-氯甲基-1-丁烯代替2-氯甲基-1-丙烯之外,反应采用与实例15相似的处理方法,可分别得到相应的丙烯、丁烯、丙烷和丁酮衍生物。下面给出这些化合物的核磁共振谱。其中化合物①~⑦与例15(1)相对应,化合物⑧~(14)与实例15(2)相对应。

    ①2-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.84(1H,m),7.44(1H,d,J=9赫兹),7.28(1H,s),6.97(1H,dd,J=2,9赫兹),4.87(1H,s),4.78(1H,s),3.25(2H,s),2.44(3H,s),1.70(3H,s)。

    ②6-(2-甲基-2-丙烯基)-2-苯基咪唑並〔1,2-a〕吡啶:

    熔点:122~125℃

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.96(1H,d,J=2赫兹),7.98~7.78(2H,m),7.77(1H,s),7.53(1H,d,J=9赫兹),7.52~7.20(3H,m),7.01(1H,dd,J=2,7赫兹),4.87(1H,s),47.8(1H,s),3.27(2H,s),1.70(3H,s)。

    ③2-甲氧基甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.86(1H,m),7.48(1H,s),7.46(1H,d,J=9赫兹),6.99(1H,dd,J=2,9赫兹),4.86(1H,s),4.76(1H,s),4.61(2H,s),3.84(3H,s),3.26(2H,s),1.70(3H,s)。

    ④7-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.82(1H,s),7.50(1H,s),7.42(1H,s),7.34(1H,s),4.85(1H,s),4.54(1H,s),3.20(2H,s),2.28(3H,s),1.76(3H,s)。

    ⑤6-(2-乙基-2-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶:核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.90(1H,m),7.56(1H,s),7.52(1H,d,J=9赫兹),7.50(1H,s),6.98(1H,dd,J=2,9赫兹),4.88(1H,d,J=1赫兹),4.76(1H,d,J=1赫兹),3.29(2H,s),2.00(2H,q,J=7赫兹),1.04(3H,t,J=7赫兹)。

    ⑥6-(2-乙基-2-丙烯基)-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.80(1H,m),7.39(1H,d,J=9赫兹),7.24(1H,s),6.92(1H,dd,J=2,9赫兹),4.86(1H,s),4.74(1H,s),3.25(2H,s),2.38(3H,s),1.99(2H,q,J=7赫兹),1.02(3H,t,J=7赫兹)。

    ⑦5-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.66(1H,d,J=2赫兹),7.50(1H,d,J=10赫兹),7.46(1H,d,J=2赫兹),7.02(1H,d,J=2赫兹),4.82(1H,s),4.56(1H,s),3.34(2H,s),2.50(3H,s),1.74(3H,s)

    ⑧1-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.93(1H,m),7.47(1H,d,J=9赫兹),7.30(1H,s),

    6.94(1H,dd,J=2,9赫兹),3.66(2H,s),2.44(3H,s),2.22(3H,s)。

    ⑨1-(2-苯基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮:

    熔点:144~147℃

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    8.10~7.82(4H,m),7.80(1H,s),7.58(1H,d,J=10赫兹),7.55~7.24(3H,m),6.96(1H,dd,J=2.10赫兹),3.68(1H,s),2.24(3H,s)

    ⑩1-(2-甲氧甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.90(1H,m),7.50(1H,s),7.48(d,J=9赫兹),6.94(1H,dd,J=2,9赫兹),4.60(2H,s),3.68(2H,s),3.48(3H,s),2.24(3H,s)。

    (11)1-(7-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮:

    熔点:123~125℃

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.90(1H,s),7.53(1H,s),7.45(1H,s),7.38(1H,s),3.68(2H,s),2.24(6H,s)。

    (12)1-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-2-)-2-丁酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.98(1H,d,J=2赫兹),7.56(1H,s),7.53(1H,d,

    J=9赫兹),7.50(1H,s),9.64(1H,dd,J=2,9赫兹),3.64(2H,s),2.52(2H,q,J=7赫兹),1.06(3H,t,J=7赫兹)。

    (13)1-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-2-)-2-丁酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.76(1H,m),7.30(1H,d,J=9赫兹),7.12(1H,s),6.76(1H,dd,J=2,9赫兹),3.48(2H,s),2.40(2H,q,J=7赫兹),2.30(3H,s),0.94(3H,t,J=7赫兹)。

    (14)1-(5-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮:

    熔点:70~73℃

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.61(1H,d,J=1赫兹),7.46(1H,d,J=10赫兹),7.42(1H,d,J=1赫兹),6.92(1H,d,J=10赫兹),3.92(1H,d,J=10赫兹),3.71(2H,s),2.44(3H,s),2.12(3H,s)。

    实例18

    4-二甲基氨基-3-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮:

    将33.17克1-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮溶于200毫升N,N-二甲基甲酰胺中,再与45.4克N,N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇在80℃下搅拌1小时。冷却后,减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶色谱进行纯化(洗涤液为氯仿-甲醇=97∶3),得到32.46克(74.5%)4-二甲基氨基-3-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮。

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.94(1H,m),7.63(2H,s),7.57(1H,d,J=9赫兹)7.55(1H,s),7.02(1H,dd,J=2,9赫兹),2.8(6H,s),2.04(3H,s)。

    实例19

    下述的①~⑦二甲基氨基乙基衍生物可用与实例18相似的方法制得。

    ①4-二甲基氨基-3-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.87(1H,d,J=2赫兹),7.66(1H,s),7.48(1H,d,J=9赫兹),7.32(1H,s),6.98(1H,d,J=2,9赫兹),2.78(6H,s),2.46(3H,s),2.02(3H,s)。

    ②4-二甲基氨基-3-(2-苯基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮:

    熔点:高于253℃(分解)

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    8.28(1H,s),8.18(1H,s),8.01~7.78(2H,m),7.76(1H,s),7.55~7.20(4H,m),6.97(1H,dd,J=1,9赫兹)。2.76(6H,s),2.05(3H,s)。

    ③4-二甲基氨基-3-(7-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮:

    熔点:193~198℃(分解)。

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.88(1H,s),7.66(1H,s),7.53(1H,d,J=1赫兹),3.45(1H,d,J=1赫兹),7.41(1H,s),7.76(6H,s),2.21(3H,s),1.96(3H,s)。

    ④4-二甲基氨基-3-(2-甲氧基甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮:

    熔点:163~165℃(分解)

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.86(1H,d,J=2赫兹),7.60(1H,s),7.50(1H,s),7.46(1H,d,J=10赫兹),6.98(1H,dd,J=2,10赫兹),4.6(2H,s),3.84(3H,s),2.78(6H,s),2.0(3H,s),

    ⑤1-二甲基氨基-2-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-1-戊烯-3-酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.92(1H,d,J=2赫兹),7.64(1H,s),7.62(1H,d,J=1赫兹),7.60(1H,d,J=9赫兹),7.52(1H,d,J=1赫兹),7.00(1H,dd,J=2,9赫兹),2.77(6H,s),2.28(2H,q,J=7赫兹),1.01(3H,t,J=7赫兹)。

    ⑥1-二甲基氨基-2-(2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-戊烯-3-酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.80(1H,d,J=2赫兹),7.56(1H,s),7.36(1H,d,J=9赫兹),7.24(1H,s),6.90(1H,dd,J=2,9赫兹),2.70(6H,s),2.36(3H,s),2.21(2H,q,J=7赫兹),0.92(3H,t,J=7赫兹)。

    ⑦1-二甲基氨基-2-(5-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶基-6-)-2-丙烯-3-酮:

    核磁共振谱(在CDCl3中):

    7.68(2H,s),7.52(1H,d,J=10赫兹),7.47(1H,s),7.04(1H,d,J=10赫兹),2.74(6H,s),2.48(3H,s),1.95(3H,s)。

    虽然在参考的实施例中已经对本发明作了详细说明,不过,对于有技术专长的人来说,在不违反本发明精神和范围的条件下,可以进行各种变动和改进。

    

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具有下述化学式的5-(6-咪唑并1,2-a吡啶基)吡啶衍生物(2)。其中X代表氢原子或甲基;Y代表氰基、羧酰胺基、氢原子、氨基或卤原子;Z代表氢原子或低级烷基;W代表氢原子或低级烷基;R1代表氢原子、低级烷基、苯基、-CH2R4基团,其中R4为低级烷氧基,或(22)。基团,其中R5和R6是氢原子或低级烷基;R2代表氢原子或卤原子;R3代表氢原子、低级烷基或卤原子,或其互变异构体,及其可药用的盐。。

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