苯并呋喃基-和苯并噻 吩基-链烷羧酸衍生物 本发明涉及苯并呋喃基-和苯并噻吩基-链烷羧酸衍生物、它们的制备方法以及它们在药物中的应用。
已知吞噬细胞的NADPH氧化酶是在抵御病原体中重要的超氧化物阴离子基和由它们衍生的各种反应活性氧形式的生理源。无控制的形成导致在炎症过程中组织损伤。另外已知吞噬细胞环腺苷酸的升高导致氧自由基产生的抑制并且这种细胞功能比其他功能如聚集作用或酶释放更为敏感(参见Inb.Arch.Allergy Immunol.，Vol.97：pp194-199，1992)。
在公开EP146243中描述了具有脂肪氧合酶抑制作用的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物。
令人惊奇地发现通式(I)化合物通过抑制吞噬细胞磷酸二酯酶活性来抑制氧自由基形成并提高细胞环腺苷酸水平。
本发明涉及通式(I)的苯并呋喃基-和苯并噻吩基-链烷羧酸衍生物及其盐：
其中：
R1和R2可相同或不同且代表氢、卤素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基或式-OR4、-SR5或-NR6R7基团，
其中：
R6表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
R4、R5和R7可相同或不同且表示氢、具有3-6个碳原子的环烷基、或具有至多3个选自N、S和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，它们可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代：卤素、氰基、硝基或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧羰基，或表示式基团，或表示各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们各自可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意一取代至三取代：三氟甲基、二氟甲基、卤素、氰基、羧基、羟基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧羰基或酰基、或具有至多3个选自N、S和O的杂原子并且可与芳环稠合的5-7元饱和或不饱和杂环，或N-甲基-取代地咪唑基，或下列各式基团：
或苯基，
上述所有环可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意-取代至三取代：硝基、卤素、羧基或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧羰基，或者烷基或链烯基被式-CO-NR8R9基团取代，
其中：
R8和R9可相同或不同且表示苯基、金刚烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、苄基、甲酰基、氢、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基并且它们可被羧基、羟基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基任意取代，
或者
R8和R9与氮原子一起形成5-7元饱和或不饱和杂环，或者
R4表示羟基保护基、二氟甲基或式-SO2-X基团，
其中：
X表示三氟甲基、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，T代表氧或硫原子，V代表各自具有2-8个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基链，W代表氰基、四唑基或式-CO-R10、-CO-NR11R12、-CONR13-SO2-R14或PO(OR15)(OR16)基团，或式基团，
其中：
R10表示羟基、具有3-7个碳原子的环烷基氧基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，
R11、R12和R13可相同或不同且表示氢、苯基或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，并且它们可被羟基任意取代，
或者
R11表示氢，
R12表示羟基，
或者
R11和R12与氮原子一起形成5或6元饱和杂环，
R14表示可被苯基或三氟甲基任意取代的具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
或表示苯基，它可被选自下列基团的取代基任意取代：卤素、氰基、硝基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R15和R16可相同或不同且代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R3代表苯基，它可被选自下列基团的相同或不同的取代基一取代至三取代：羟基、卤素、硝基、四唑基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧羰基或酰基或式-NR17R18、-(O)a-SO2-R19或-SO2-NR20R21基团，
其中：
a表示数字0或1，
R17和R18具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
或者
R17表示氢，
R18表示具有至多6个碳原子的直链或支链酰基，
R19具有上述R14的定义且与后者相同或不同，
R20和R21具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同。
本发明的苯并呋喃基-和苯并噻吩基-链烷羧酸衍生物也可以其盐的形式存在。一般地，本文可列举的是与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明中优选的是生理学上可接受的盐。苯并呋喃基-和苯并噻吩基-链烷羧酸衍生物的生理学上可接受的盐可以是含有游离羧基的本发明物质的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐以及由氨或有机胺衍生得到的铵盐，有机胺如乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
生理学上可接受的盐也可以是本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。在此优选的盐是与无机酸形成的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或与有机羧酸或磺酸形成的盐，如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，该立体异构体形式表现为像和镜像(对映体)，或不表现为像和镜像(非对映体)。本发明涉及对映体和外消旋体形式以及非对映体混合物。与非对映体一样，外消旋体形式可按已知方法分离成立体异构体的单一组份。
在上述定义中羟基保护基一般代表选自下列基团的保护基：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、乙酰基、四氢吡喃基和苯甲酰基。
杂环一般代表可含有至多3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子并且可与另外的芳环稠合的5-7元优选5-6元饱和或不饱和环。
优选具有一个氧、硫和/或至多2个氮原子且还可与苯稠合的5元和6元环。
优选下列所述基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基(quinoxazolyl)、噌啉基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
优选的通式(I)化合物是如下定义的通式(I)化合物及其盐：式(I)中：
R1和R2可相同或不同且代表氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR4、-SR5或-NR6R7基团，
其中：
R6表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，
R4、R5和R7可相同或不同且表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、喹啉基、吡啶基、咪唑基、1，3-噻唑基或噻吩基，它们可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、或各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧羰基，或表示式基团，或表示各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们各自可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意一取代至三取代：三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧羰基或酰基、或喹啉基、吡啶基、吡唑基、1，3-噻二唑基、噻吩基、咪唑基或N-甲基-取代的咪唑基并且可与芳环稠合，或下列各式基团：或苯基，上述所有环可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意一取代至二取代：硝基、氟、氯、溴、碘、羧基或各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧羰基，或者烷基或链烯基被式-CO-NR8R9基团取代，
其中：
R8和R9可相同或不同且表示苯基、金刚烷基、环丙基、环戊基、苄基、甲酰基、氢、各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可被羧基、羟基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基任意取代，
或者
R8和R9与氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基环，
或者
R4表示乙酰基、苄基、四氢芴基、二氟甲基或式-SO2-X基团，
其中：
X表示三氟甲基、苯基或甲基，T代表氧或硫原子，V代表各自具有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基链，W代表氰基、四唑基或式-CO-R10、-CO-NR11R12、-CONR13-SO2-R14或PO(OR15)(OR16)基团，或式基团，
其中：
R10表示羟基、环丙基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R11、R12和R13可相同或不同且表示氢、苯基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，并且它们可被羟基任意取代，
或者
R11表示氢，
R12表示羟基，
或者
R11和R12与氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环，
R14表示可被苯基或三氟甲基任意取代的具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，
或表示苯基，它可被选自下列基团的取代基任意取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
R15和R16可相同或不同且代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R3代表苯基，它可被选自下列基团的相同或不同的取代基一取代至三取代：羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、四唑基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或式-NR17R18、-(O)a-SO2-R19或-SO2-NR20R21基团，
其中：
a表示数字0或1，
R17和R18具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
或者
R17表示氢，
R18表示具有至多6个碳原子的直链或支链酰基，
R19具有上述R14的定义且与后者相同或不同，
R20和R21具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同。
特别优选的通式(I)化合物是如下定义的通式(I)化合物及其盐：
式(I)中：
R1表示氢，
R2代表氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR4或-NR6R7基团，
其中：
R4表示式-SO2X基团，
其中：
X表示三氟甲基、苯基、甲基或二氟甲基，
或者
R4表示氢、四氢吡喃基、二氟甲基、乙酰基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、喹啉基、吡啶基、咪唑基或噻吩基，它们可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代：氟、氯、溴、氰基、硝基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧羰基，或表示式基团，或表示各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们各自可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意一取代至二取代：三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、羧基、羟基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧羰基或酰基、或喹啉基、吡啶基、咪唑基或N-甲基取代的咪唑基并且它们可与芳环稠合，或下列各式基团：或苯基，上述所有环可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意一取代至二取代：硝基、氟、氯、溴、羧基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧羰基，或者烷基或链烯基被式-CO-NR8R9基团取代：
其中：
R8和R9可相同或不同且表示苯基、苄基、金刚烷基、环丙基、环戊基、甲酰基、氢、各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基且它们可被羧基、羟基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧羰基任意取代，
或者
R8和R9与氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基环，
R6表示氢、甲基或乙基，
R7表示氢、甲基或乙基，
T代表氧或硫原子，
V代表各自具有2-5个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基链，
W代表氰基、四唑基或式-CO-R10、-CO-NR11R12、-CONR13-SO2-R14或PO(OR15)(OR16)基团或式基团，
其中：
R10表示羟基、环丙基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基，
R11、R12和R13可相同或不同且表示苯基、氢、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基并且它们可被羟基任意取代，
或者
R11表示氢，
R12表示羟基，
或者
R11和R12与氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环，
R14表示可被苯基或三氟甲基任意取代的具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或表示苯基，它可被选自下列基团的取代基任意取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，
R15和R16可相同或不同且代表氢或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，
R3代表苯基，它可被选自下列基团的相同或不同的取代基一取代至三取代：羟基、氟、氯、溴、硝基、四唑基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或式-NR17R18、-(O)a-SO2-R19或-SO2-NR20R21基团，
其中：
a表示数字0或1，
R17和R18具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
或者
R17表示氢，
R18表示具有至多5个碳原子的直链或支链酰基，
R19具有上述R14的定义且与后者相同或不同，
R20和R20具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同。另外，已发现制备通式(I)化合物的方法，其特征在于：[A]通过常规方法进行环化作用，使通式(II)化合物：
其中：
R1、T、W和V具有上述定义，
R22代表式-OR4′基团，
其中：
R4′具有上述R4的定义，但不代表氢，与通式(III)化合物在惰性溶剂中在碱存在下反应，
R3-CO-CH2-Y (III)
其中：
R3具有上述定义，
Y代表典型的离去基团如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选溴，
或者
[B]当V代表链烯基时，使通式(IV)化合物：
其中：
R1、R3、T和R22具有上述定义，通过与N-溴琥珀酰亚胺在惰性溶剂中在催化剂存在下反应从而首先被转化为通式(V)化合物：
其中：
R1、R3、T和R22具有上述定义，然后接着水解为通式(VI)化合物：
其中：
R1、R3、T和R22具有上述定义，在最后一步中将其与通式(VII)化合物在惰性溶剂中在碱存在下反应，(OR23)2P(O)-CH2-CO-NR11R12 (VII)
其中：
R11和R12具有上述定义，
R23代表C1-C4-烷基，
在游离羟基官能团(R4＝H)的情况下，用常规方法除去保护基团；
在酸(R10＝OH)的情况下，将酯水解；在各种酯(R10≠OH)的情况下，按常规方法在催化剂存在下用合适的醇酯化所述酸；
在酰胺和磺酰胺(R4/R5/R7＝-CONR8R9/W＝-CONR11R12/-CONR13-SO2R14)的情况下，使用式(VIII)胺或式(IX)磺酰胺：
HN-R24R25 (VIII) H-NR13-SO2R14 (IX)
其中：
R24和R25具有上述R8、R9、R11和R12的定义，和
R13和R14具有上述定义，直接由酯开始或由游离羧酸开始，如果必要的话，在上述试剂和/或辅助剂存在下，接着进行酰胺化作用或磺酰胺化作用。
本发明方法可用下列反应式由实例来说明：
适宜的溶剂通常为在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，优选包括醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶基、甲基乙基-或甲基异丁基酮。
适宜的碱通常为无机或有机碱。优选包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碳酸氢钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾；碱土金属碳酸盐如碳酸钙；或碱金属或碱土金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺(三烷基(C1-C6)胺)如三乙胺；或杂环如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；或氨化物如氨基钠，丁基氨基锂或丁基锂、吡啶或甲基哌啶。也可使用碱金属如钠或其氢化物如氢化钠作为碱。优选碳酸钾、丁基锂和碳酸氢钠。
相对于1mol通式(III)化合物，碱的用量为1mol至10mol，优选1.0mol至2.1mol。
上述反应通常在-70℃至+100℃，优选-70℃至+80℃的温度范围内且在常压下进行。
环化反应通常在+30℃至+180℃，优选+60℃至+120℃的温度范围内且在常压下进行。
本发明的方法通常在常压下进行。然而，也可在升压或减压下(例如在0.5至5bar范围内)进行。
用于溴化反应的适宜溶剂为卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯。优选四氯化碳用于用N-溴琥珀酰亚胺进行的溴化反应，二氯甲烷用于用三溴化硼进行的溴化反应，而冰醋酸用于用氢溴酸进行的溴化反应。
用于溴化反应的适宜催化剂通常为自由基产生体如过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。优选过氧化二苯甲酰。
相对于1mol通式(IV)化合物，催化剂的用量为0.001mol至0.2mol，优选0.1mol至0.05mol。
相对于每一1mol通式(VII)化合物，碱的用量为1mol至10mol，优选2.0mol至2.1mol。
溴化反应通常在-30℃至+150℃，优选-20℃至+50℃的温度范围内进行。
溴化反应通常在常压下进行。然而，也可以在升压或减压下(如在0.5至5bar范围内)进行溴化反应。
该方法通常在+10℃至+150℃，优选+20℃至+100℃的温度范围内进行。
该方法通常在常压下进行。然而，也可以在升压或减压下(如在0.5至5bar范围内)进行。
用于水解反应的适宜的碱为常规无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠；或碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
用于水解反应的适宜的溶剂为水或常用于水解反应的有机溶剂。优选包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；或醚如四氢呋喃或二噁烷；或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇 例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可使用上述溶剂的混合物。
水解反应也可用酸来进行，如三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选用三氟乙酸。
水解反应通常在0℃至180℃，优选+20℃至160℃的温度范围内进行。
水解反应通常在常压下进行，然而，也可以在减压或升压(如0.5至5bar)下进行。
当进行水解反应时，相对于1mol酯，碱的用量通常为1至3mol优选1至1.5mol。特别优选使用摩尔量的各种反应物。
酰胺化反应/磺酰胺化反应通常在一种上述溶剂优选在二氯甲烷中进行。它可任选由游离羧酸经过活化阶段产物例如经过相应的酰基卤来进行，该酰基卤可由相应的酸通过与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应来制备。优选地，由相应的酸使用二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或羰基二咪唑制备活化阶段产物并且就地与磺酰胺反应。
酰胺化反应和磺酰胺化反应通常在-20℃至+80℃优选-10℃至+30℃的温度范围内且在常压下进行。
除了上述碱外，用于这些反应的适宜的碱优选为三乙胺和/或二甲基氨基吡啶、DBU或DABCO。
相对于1mol合适的酯或酸，使用0.5mol至10mol优选1mol至2mol量的碱。
可用于磺酰胺化反应的酸结合剂为碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾；碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；或有机碱如吡啶、三乙胺、N-甲基-哌啶，或双环脒如1，5-二氮杂双环[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂双环[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。优选碳酸钾。
适宜的脱水剂为碳化二亚胺类化合物如二异丙基碳二亚胺，二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或羰基化合物如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓类化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或丙基膦酐或氯甲酸异丁酯或六氟磷酸苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)鏻或氨基磷酸二苯酯或甲磺酰氯，如果必要，可在碱如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下。
相对于1mol相应的羧酸，通常使用0.5至3mol优选1mol至1.5mol量的酸结合剂和脱水剂。
通式(II)和(III)化合物是已知的或可由公知方法制备。
通式(IV)化合物有些是已知的并且(例如)可通过使通式(X)化合物：
其中：
R1、T和R22具有上述定义，与通式(III)化合物在一种上述溶剂和碱优选丙酮和碳酸钾中进行反应来制备。
相对于1mol通式(X)化合物，使用1mol至10mol优选1.0mol至2.1mol量的碱。
反应通常在+30℃至+100℃优选+40℃至+80℃温度范围内且在常压下进行。
通式(VIII)、(IX)和(X)化合物是已知的。
通式(V)和(VI)化合物有些是已知的且可用上述方法制备。
通式(VII)化合物有些是已知的且可用常规方法制备。
本发明化合物特别抑制由多形核白细胞(PMN)产生超氧化物而不损害其他细胞功能如脱粒或聚集作用。这种抑制作用是由于抑制IV型磷酸二酯酶造成其降解而提高细胞的cAMP来调节的。
因此本发明化合物可用于防治急性和慢性炎症过程的药物中。
本发明化合物优选适用于治疗和预防急性和慢性气道炎症如气肿、肺泡炎、休克肺、哮喘、支气管炎、动脉硬化、关节炎、胃肠道炎症和心肌炎。另外本发明化合物适用于减少再充氧作用后对梗塞组织的损伤。在此情况下最好同时给药别嘌呤醇以抑制黄嘌呤氧化酶。与超氧化物歧化酶结合治疗也是有用的。试验说明
1.人的PMN的制备
通过静脉穿刺从健康受实验者取出血样，通过葡聚糖沉降纯化中性白细胞，并将其再悬浮于缓冲介质中。
2.对FMLP刺激的超氧化物阴离子基的产生的抑制作用。
将中性白细胞(2.5×105ml-1)与细胞色素C(1.2mg/ml)在微滴度板的各孔中混合。加入在二甲亚砜(DMSO)中的本发明化合物。在所有孔中化合物浓度为2.5nM至10μM，DMSO浓度为0.1％V/V。加入细胞松弛素b(5μg×ml-1)后将滴度板在37℃保温5分钟。然后通过加入4×10-8M FMLP刺激中性白细胞，并在Thermomax微滴度板分光光度计中通过监控OD550，以超氧化物歧化酶抑制的细胞色素C的减少来测定超氧化物的产生。用Softmax动力学计算程序来计算初始速率。空白孔含有200单位超氧化物歧化酶。
对超氧化物的产生的抑制作用按下式计算：[1-((Rx-Rb))]*100((Ro-Rb)]]>
Rx＝在含有本发明化合物的孔中的速率
Ro＝在对照孔中的速率
Rb＝在含有超氧化物歧化酶的空白孔中的速率
3.PMN环腺苷酸浓度的测定
将本发明化合物与3.7×106PMN在37℃培养5分钟，然后加入4×10-8M FMLP。6分钟后，通过加入在含有0.1mM EDTA的96％V/V乙醇中的1％V/V浓HCl使蛋白沉淀。离心后将乙醇萃取物在N2下蒸发至干，并再悬浮于含有4mM EDTA的50mM Tris/HCl(pH 7.4)中。用Amersham International plc提供的环腺苷酸结合蛋白分析法来测定萃取物中环腺苷酸浓度。环腺苷酸浓度被表达为含有对照培养物的载体之百分比。实施例编号[cAMP]的升高％，1μM(对照样100) 30394
4.PMN磷酸二酯酶的分析
将PMN悬浮液(107个细胞/ml)在冰上经声波处理6×10秒。将等分试样(100μl)与本发明化合物或载体在37℃培养5分钟，然后加入3H-cAMP(每一培养物1mM和200nCi)。20分钟后通过在100℃加热45秒钟使反应停止。冷却后向每一试管中加入100mg 5′-核苷酸酶，并将试样在37℃培养15分钟。通过在Dowex AG-IX(氯化物型)上的离子交换色谱法，然后通过液体闪烁计数测定向3H-腺苷的转化率。抑制百分数是通过与含有对照样的载体比较来确定的。
5.静脉内给药的化合物对FMLP诱导的豚鼠皮肤水肿的作用
用戊巴比妥钠(40mg/kg，腹膜内)将豚鼠(600-800g)麻醉，并注射(静脉注射)0.5ml滂胺天蓝(5％W/V)和125I-HSA(1μl/动物)的混合物。10分钟后，在动物的左足侧(前注射部位)进行3次真皮内注射FMLP(10μg/部位)、1次注射组胺(1μg/部位)和1次注射载体(100μl 0.2％DMSOV/V的Hanks缓冲盐溶液)。5分钟后将药物(1ml/kg)或载体(在蒸馏水中的50％ PEG 400V/V，1mg/kg)给药(静脉注射)。10分钟后，在动物的相反侧面(后注射部位)进行相同方式的真皮内注射。使这种应答发展15分钟，然后将动物处死并取血样。用γ-计数器对皮肤部位和血浆试样计数1分钟。以μl血浆/皮肤部位计算水肿程度。通过对FMLP/动物得到的3次前注射部位的μl血浆数值的平均值的成对t-检验进行统计分析。按下式计算药物或载体的抑制百分数
实施例编号 抑制％ (mg/kg) 30 40.0 (1)
6.口服给药的化合物对FMLP诱导的豚鼠皮肤水肿的作用
体内试验(口服)
将豚鼠(600-800g)禁食过夜，用载体(1％TyloseW/V，5ml/kg)或药物(10mg/kg；2mg/ml的1％Tylose溶液，5ml/kg)口服处理，40分钟后，用戊巴比妥钠(40mg/kg；腹膜内)使动物麻醉，并注射(静脉注射)0.6ml滂胺天蓝(5％W/V)和125I-HSA(1μci/动物)的混合物。口服预处理90分钟后，在4个不同的部位注射(皮内)FMLP(50μg/部位)，在2个不同的部位共同注射(皮内)组胺(1μg/部位)和载体(100μl，1％DMSO V/V的Hanks缓冲盐溶液)。
使该应答发展30分钟，然后将动物处死并取血样。
用γ计数器对皮肤部位和血浆试样计数1分钟。以μl血浆/皮肤部位计算水肿程度。
通过对FMLP/动物所得到的4个μl血浆值的平均值的Mann-Whitney U-检验进行统计分析。实施例编号 抑制％ (mg/kg) 30 46 (25)
可以使用惰性无毒药物适用的赋形剂或溶剂，按已知方法将新的活性化合物转化为常用的制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在这方面，每一情况中的治疗活性化合物的存在浓度应当占总混合物重量的约0.5至90％，即其存在量应当足以达到所述的剂量范围。
这些制剂的制备是例如通过用溶剂和/或赋形剂，如果需要使用乳化剂和/或分散剂使活性化合物扩散，例如，在用水作稀释剂的情况下，如果需要可以使用有机溶剂作辅助溶剂。
按常规方法进行给药，优选口服或肠胃外给药，特别优选经舌或静脉内给药。
在肠胃外给药的情况下，可以使用用适宜的液体载体制成的活性化合物的溶液。
通常，已经证实有利的是，对于静脉内给药，为达到有效结果的给药量为约0.001至10mg/kg体重，优选约0.01至5mg/kg体重，对于口服给药，剂量为约0.01至25mg/kg体重，优选0.1至10mg/kg体重。
尽管如此，可能会偏离上述剂量，具体取决于体重或给药途径的类型；个体对药物的反应、其制剂的方式，以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下给药低于上述最低量可能就足够了，而在其他情况下则可能超过所述的上限剂量。在给药较大剂量的情况下，建议将这些剂量分成可在全天内给药的若干单一剂量。溶剂
I 石油醚∶乙酸乙酯 6∶1
II 石油醚∶乙酸乙酯 5∶1
III 石油醚∶乙酸乙酯 5∶2
IV 二氯甲烷∶甲醇 95∶5
V 二氯甲烷∶甲醇 9∶1
VI 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺起始化合物实施例I2′-羟基-3-氧代-4′-[四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯丁酸甲酯
将20.0g(0.089mol)2′，4′-二羟基-3-氧代-苯丁酸甲酯溶于200ml二氯甲烷/四氢呋喃(95∶5)中，依次加入9.2ml(0.1mol)3，4-二氢-2H-吡喃和10mg对甲苯磺酸。将悬浮液在室温搅拌1小时。加入400ml NaHCO3溶液，分离有机层并用水洗涤三次。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物用乙醚重结晶。
产量：13.4g(理论产量的49％)
Rf＝0.55，I实施例II4-苄氧基-2-羟基苯乙酮
将等当量的152.15g(1.0mol)2，4-二羟基苯乙酮和118.9ml(1.0mol)苄基溴溶于1.2l丙酮中，加入138g碳酸钾，并将混合物搅拌回流5小时。然后过滤，将母液真空浓缩，残余物用乙醚重结晶。
产量：197g(81％)
Rf＝0.82，III实施例III
6-苄氧基-3-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]呋喃
将等当量的137.7g(0.47mol)4-苄氧基-2-羟基-苯乙酮和100g(0.47mol)ω-溴-4-甲基苯乙酮在700ml丙酮中在65g K2CO3存在下搅拌回流12小时。将混合物过滤，真空除去溶剂，残余物用乙醚重结晶。
产量：94g(56％)
Rf＝0.63，II实施例IV6-苄氧基-3-溴-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]呋喃
将39.1g(0.11mol)实施例III的化合物溶于500ml四氯化碳中，加入21.5g(0.12mol)N-溴琥珀酰亚胺，该混合物用0.3g过氧化二苯甲酰处理，并加热回流12小时。将混合物趁热过滤，真空蒸除溶剂，残余物通过色谱法纯化。
产量：19.4g(41％)
Rf＝0.8，VI实施例V和VI6-苄氧基-2-(4-甲基苯甲酰基)-3-苯并呋喃甲醛(V)
将在60ml DMSO中的10.4g NaHCO3在氩气氛下加热至150℃。在1分钟内加入溶于60ml DMSO中的7.0g(16mmol)6-苄氧基-3-溴-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]呋喃。在150℃保持15分钟后，将混合物倒在冰上，然后用乙酸乙酯/乙醚(1∶1)萃取三次。有机相用H2O洗涤两次，用NaCl溶液洗涤一次，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过色谱法纯化。
产量：5.4g(91％)
Rf＝0.74，VI
通过加入固态苄基溴(实施例IV)，以变化的产率分离得到6-苄氧基-3-羟甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]呋喃(VI)。
Rf：0.17，II实施例VII2′-羟基-3-氧代-5′-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯丁酸甲酯
按类似于实施例I的方法制备该化合物。
产率：56％
Rf＝0.58制备实施例实施例12-(4-溴-苯甲酰基)-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-3-苯并呋喃丙酸甲酯
将等当量的1.5g(4.9mmol)2′-羟基-3-氧代-4′-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯丁酸甲酯和1.35g(4.9mmol)ω-溴-4-溴苯乙酮溶于50ml丙酮中并加入1.35g(9.7mmol)碳酸钾。将悬浮液加热回流16小时。将混合物过滤，真空蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，有机相用水洗涤三次，用NaCl溶液洗涤一次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过色谱法(硅胶60)进一步纯化。
产量：1.54g(65.1％)
Rf＝0.53，I
按照类似于实施例1的方法制备列于表1和2中的化合物：
表1实施例编号 A D E L 溶剂 Rf* 产率
(理论产量％)2 H H NO2 H 0.72，III 293 H H OCH3 H 0.48，II 504 H H Cl H DMF 0,45，II 855 H H F H 0,63，II 486 H H CF3 H 0,65，II 207 H H CN H DMF 0.45，III 528 H H OCHF2 H DMF 0,32，II 449 H NO2 H H DMF 0,49，III 48
表1(续)实施例编号 A D E L 溶剂 Rf* 产率
(理论产量％)10 H CN H H 0.48，III 3011 H CN NH2 H 0,38，III 2212 OCH3 H H OCH3 0,49，III 5313 H Cl NHCOCH3 H 0,30，III 5014 H Br H H 0,65，III 5315 H H CH3 H 0,67，II 5516 H Cl H H 0.70，III 4617 H H COOCH3 H 0,56，III 6018 H Cl NH2 Cl 0.53，III 3819 Cl H Cl H 0,50.II 75
表2：实施例编号 A D E a 溶剂 Rf* 产率
(理论产量％)20 H H CH3 2 0.57，VI 1621 H H F 2 0.66，II 2322 H H CH3 3 0,68，VI 定量23 H NO2 H 3 MIBK 0,68，II 3224 H H NO2 2 MIBK 0.41，II 725 H NO2 H 2 MIBK 0,65，II 6326 H H CN 2 0,39，III 62MIBK＝甲基异丁基酮
实施例272-(4-溴-苯甲酰基)-6-羟基-3-苯并呋喃丙酸甲酯
将4.2g(8.64mmol)2-(4-溴-苯甲酰基)-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-3-苯并呋喃丙酸甲酯溶于100ml甲醇中，并加入10mg对甲苯磺酸。将该悬浮液在室温搅拌2小时。蒸掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用NaHCO3溶液洗涤一次，用NaCl洗涤一次。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，残余物通过色谱法(硅胶60)进一步纯化。
产量：3.0g(86％)
Rf＝0.30，III
按照类似于实施例27的方法制备列于表3中的化合物：
表3实施例编号 A D E L a Rf* 产率
(理论产量％)28 H H NO2 H 2 0.27，III 8029 H H OCH3 H 2 0.46，III 8530 H H Cl H 2 0,31，III 5031 H H F H 2 0,10，II 8932 H H CF3 H 2 0,14，II 6133 H H CN H 2 0.73，V 9434 H H OCHF2 H 2 0,08，II 9635 H NO2 H H 2 0,21，III 70
表3(续)实施例编号 A D E L a Rf* 产率
(理论产量％) 36 H CN H H 2 0.10，II 70 37 H CN NH2 H 2 0,08，III 81 38 OCH3 H H OCH3 2 0.17，III 96 39 H Cl NHCOCH3 H 2 0,77，V 82 40 H Br H H 2 0,37，III 65 41 H H CH3 H 2 0.09，II 63 42 H Cl H H 2 0.43，III 10 43 H H COOCH3 H 2 0.24，III 37 44 H Cl NH2 Cl 2 0.32，III 87
表3(续)实施例编号 A D E L a Rf* 产率
(理论产量％)45 H CH3 CH3 H 2 0.09，II 9046 H CH3 H H 2 0.10，II 9547 H H CH2CH3H 2 0.10，III 8548 H H CH3 H 4 0.45，IV 9049 H Cl Cl H 2 0.20，III 8950 Cl H Cl H 2 0,35，III 45
实施例516-羟基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯并呋喃丙酸
将1.5g(4.4mmol)实施例41的化合物溶于50ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，并加入5.5ml 2N NaOH溶液。将混合物在室温搅拌24小时，溶于水中并用1N盐酸酸化。将沉淀滤出，用水洗涤数次并真空干燥。
产量：1.4g(97％)
Rf＝0.29，V
按照类似于实施例51的方法制备列于表4中的化合物：
表4：实施例编号 A D E R2 a Rf* 产率
(理论产量％)52 H CH3 H -OH 2 0.27，V 定量53 H CH3 CH3 -OH 2 0.13，IV 定量54 H H CH2CH3-OH 2 0,13，IV 定量55 H H CH3 -OCH2-C6H52 0,54，V 9456 H H CH3 -Cl 2 0,37，V 5757 H H OCH3 -OH 2 0,41，V 定量58 H H Cl -OH 2 0.55，V 9559 H H F -OH 2 0,50，V 90
表4(续)实施例编号 A D E R2 a Rf* 产率
(理论产量％)60 H H Br -OH 2 0.55，V 定量61 H H CF3 -OCH3 2 0.56，IV 9462 H H CN -OCH3 2 0.54，IV 7263 H H Br -OH 4 0.20，IV 9564 H H CH3 -OH 4 0.58，V 94
实施例652-(4-氰基-苯甲酰基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃丙酸甲酯
将0.2g(0.57mol)实施例33的化合物溶于10ml丙酮中，然后加入100mg碳酸钾和0.054ml(0.57mmol)硫酸二甲酯。将混合物加热回流1小时，真空除去溶剂，并将残余物用乙醚洗涤数次，如果需要将产物通过色谱法进一步纯化。
产量：0.13g(63％)
Rf＝0.60，III
按照类似于实施例65的方法制备列于表5中的化合物：
表5：实施例编号 A D E L R4 Rf* 产率 溶剂 M.P.
(理论产量％) (℃)66 H H CI H CH3 0.70，III 9567 H H Br H CH3 0.69，III 定量68 H H CF3 H CH3 0.70，III 定量69 H CN H H CH3 0.49，III 定量70 OCH3 H H OCH3 CH3 0.35，III 9471 H CN NH2 H CH3 0.18，III 7172 H NO2 H H CH3 0.47，III 6273 H Cl H H CH3 0,65，III 定量74 H Cl NH2 Cl CH3 0,74，III 定量
表5(续)实施例编号 A D E L R4 Rf* 产率 溶剂 M.P.
(理论产量％) (℃)75 Cl H Cl H CH3 0,65，III 9576 H H CN H CH2-CO-OCH3 0.23，III 91 77 OCH3 H H OCH3 -CH2-CO-OCH3 0.29，III 84 DMF 5078 H CN NH2 H -CH2-CO-OCH3 0.09，III 56 DMF 5079 H Br H H -CH2-CO-OCH3 0.49，III 定量 DMF 5080 H Br H H -CH2-CO-OC2H5 0.59，III 85 DMF 5081 H Br H H -CH2-CO-CH3 0.44，III 9282 H H NO2 H -CH2-CO-OCH3 0.35，III 定量83 H H NO2 H -CH2-CO-OC2H5 0.48，III 定量84 H NO2 H H -CH2-CO-OCH3 0.23，III 8585 H NO2 H H -C5H9 0.65，III 7986 H Cl H H -CH2-CO-OCH3 0.39，III 88
表5(续)实施例编号 A D E L R4 Rf* 产率 溶剂 M.P.
(理论产量％) (℃)87 H Cl H H -C5H9 0.58，II 定量88 H H CH3 H -CH3 0.25，II 7789 H H CH3 H -CH2-CO-CH3 78 5790 H H CH3 H -CH2-CO-C4H9 41 5391 H H CH3 H -C5H9 63 6492 H H CH3 H -CH2-CO-OCH3 0.07，II 6893 H H CH3 H -CH2-C6H5 0.60，VI 8094 H H OCH3 H -CH2-C6H5 0.40，IV 8595 H Cl NH-CO-CH3H -CH2-CO-OCH3 0.10，III 70 96 H Cl Cl H -CH2-CO-OCH3 0.20，II 89 DMF97 H Cl Cl H -CH2-CO-OC2H5 0.28，II 定量 DMF98 H H CH3 H 81 DMF 98
表5(续)实施例编号A D E L R4 产率 溶剂 M.P.
(理论产量％) (℃)99 H H CH3 H 61 DMF 126100 H H CH3 H 59 DMF 102101 H H CH3 H -CH2-CO-C2H5 81 DMF 89102 H H Cl H -CH2-CO-OCH3 79 DMF 83103 H H Cl H -C5H9 58 DMF 48104 H H Cl H -CH2-CO-CH3 50 DMF 75105 H H CH3 H -C2H5 86 65106 H H Cl H -C2H5 84 DMF 59107 H H Cl H 70 DMF 108
表5(续)实施例编号 A D E L R4 产率 溶剂 M.P. Rf*
(理论产量％) (℃)108 H H CH3 H -CH2-CO-OC2H5 62 115109 H H Cl H -CH2-CO-OC2H5 45 DMF 72110 H H Cl H -CH2-CO-C2H5 84 DMF 86 0.39，III111 H H Cl H 30 DMF 0.44，III112 H H Cl H -C3H6-COOCH3 56 DMF 56 0.43，III113 H H Cl H -CH2-C(＝CH2)-COOCH3 81 DMF 96 0.28，II114 H H Cl H -CH2-C(＝CH2)-COOH 57 DMF 145 0.29，IV115 H H Cl H -CH2-CH＝CH-COOCH3 47 DMF 62 0.44，III
表5(续)实施例编号 A D E L R4 产率 M.P. 溶剂 Rf*
(理论产量％) (℃)116 H H Cl H 45 DMF 0.55，III117 H H Cl H 60 166 DMF 0.44，IV
实施例1186-甲氧基-2-(4-四唑基-苯甲酰基)-3-苯并呋喃丙酸甲酯
将0.95g(2.62mmol)实施例65的化合物溶于15mlDMF中，加入0.85g(13.1mmol)叠氮化钠和1.80g(13.1mmol)三乙胺盐酸盐，并将混合物加热回流24小时。在室温冷却后，将混合物用乙醚稀释，然后用H2SO4(1M)洗涤三次，用水洗涤三次，用NaCl溶剂洗涤2次，有机相用MgSO4干燥，真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷/甲醇(9∶1)通过色谱法纯化。
产率：0.79g(74％)
Rf＝0.09，V实施例1196-氯-2-(4-四唑基-苯甲酰基)-3-苯并呋喃丙酸甲酯
按照类似于实施例118的方法可以制备标题化合物。实施例1206-羟基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯并呋喃丙酸乙酯
将0.4g(1.23mmol)实施例51的酸溶于25ml三氯甲烷中，加入1.2g对甲苯磺酸和5ml乙醇。将混合物用脱水器搅拌回流24小时。然后将混合物用水洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。
产率：定量
Rf＝0.57，IV
按照类似于实施例120的方法制备列于表6中的化合物：
表6：实施例编号 A D E R Rf* 产率
(理论产量％)121 H CH3 CH3 -CH2CH3 0.64，V 98122 H CH3 CH3 -CH(CH3)20.68，V 89123 H H CH3 -C5H9 0.56，IV 定量
实施例1246-羟基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯并呋喃丙酰胺
将0.5g(1.54mmol)实施例51的酸溶于5ml THF中，加入1.06g(6.55mmol)1，1′-羰基-双-1H-咪唑，将混合物在室温搅拌12小时。然后用导入管通入NH3气2小时。在室温再搅拌1小时后，真空蒸除溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤三次，用NaHCO3溶液洗涤一次，并用NaCl溶液洗涤一次。有机相用MgSO4干燥，真空除去溶剂。
产率：定量
Rf＝0.42，V
按照类似于实施例124的方法制备列于表7中的化合物：
表7
实施例编号 R Rf* 产率(理论产量％)
125 -NH-CH3 0.38，V 97
126 -N(CH3)2 0.34，V 94
按照类似于实施例65的方法制备列于表8中的化合物：
表8实施例编号 R4 Rf* 产率(理论产量％)127 -CH3 0.21，II 30128 -CH2-C6H5 0.28，II 40129 -CH2-C6H4-pNO2 0.13，II 68130 -CH2-C6H4-pCOOCH3 0.14，II 62131 -C5H9 0.34，II 56实施例1326-苄氧基-2-(4-甲基-苯甲酰基-3-[3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙烯基]苯并[b]呋喃
将0.5g(1.35mmol)实施例V的化合物溶于5ml THF中，冷却到-70℃，滴加0.8ml(2.0mmol)正丁基锂(2.5M己烷溶液)。然后将混合物在-70℃搅拌30分钟，滴加溶于5mlTHF中的0.50g(2.0mmol)O，O-二乙基-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]膦酸酯。在-70℃搅拌30分钟后移去冷却浴。温热到0℃后加入10ml NH4Cl溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，用NaCl溶液洗涤一次，用MgSO4干燥。蒸除溶剂，残余物通过色谱法纯化。
产率：0.45g(72％)
Rf＝0.51，IV
按照类似于实施例132的方法制备列于表9中的化合物：
表9实施例编号 E Rf* 产率(理论产量％)133 -COOCH3 0.19，III 60134 -NO2 0.28，III 65
实施例1355-羟基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯并呋喃丙酸甲酯
按照方法A由实施例VII的化合物开始，制备标题化合物。
按照类似于实施例1的方法制备列于表10中的化合物：
表10实施例编号A D E L X溶剂Rf产率(理论产量％)136H Cl Cl H HDMF0.43，II 40137CH3 -NH-CO-CH3 CH3 H HDMF0.48，IV 39138H CH3 Cl H HDMF0.42，II 38139F H H H FDMF0.20，III 38140F H F H HDMF0.45，II 20141CH3 -NH-CO-CH3 Cl H HDMF0.60，IV 34
表10(续)
按照类似于实施例27的方法制备列于表11中的化合物：表11：
表11(续)
按照类似于实施例51的方法制备列于表12中的化合物：表12
表12(续)
按照类似于实施例65的方法制备列于表13和表14中的化合物：表13实施例编号 A D E L X R4 Rf产率(理论产量％)176 H Cl NH2 Cl H-CH2CO-OCH30.48，III定量177 H Cl NH2 Cl H-CH2-CO-NH20.45，V86178 CH3 -NH-CO-CH3 CH3 H H-CH2-CO-OCH30.58，V定量179 CH3 -NH-CO-CH3 CH3 H H-CH2-CO-NH20.54，V84180 H CH3 Cl H H-CH2-CO-OCH30.58，III定量181 H CH3 Cl H H-CH2-CO-NH20.60，V91182 H Cl NH2 Cl H-CH30.71，III定量183 F H H H F-CH2-CO-OCH30.36，III95
表13(续)
表13(续)
表14
表14(续)
表14(续)
表14(续)
表14(续)
表14(续)
表14(续)
按照类似于实施例65的方法制备列于表15中的化合物：
表15实施例编号R4Rf产率(理论产量％)247-CH2-CO-OCH30.71，IV74248-CH2-CO-OC2H50.72，IV78249-CH2-CO-NH20.30，IV20
按照类似于实施例132的方法制备列于表16中的化合物：
表16实施例编号R4ERf产率(理论产量％)250H3C-Cl0.42，II61实施例2512-(4-氯-苯甲酰基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃丙腈
将0.49g(1.45mmol)实施例250的化合物悬浮于10ml甲醇中，在60mg钯/炭催化剂(5％)存在下在室温在3.5巴压力下氢化1小时。滤出催化剂并将残余物蒸发。如果需要将产物通过色谱法进一步纯化。
产率：71％
Rf＝0.40，II实施例2522-(4-氯-苯甲酰基)-6-羟基-3-苯并呋喃丙腈
按照实施例251的方法制备标题化合物。实施例253(4-氯-苯基)-{6-甲氧基-3-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]苯并呋喃-2-基}甲酮
将0.2g(0.59mmol)实施例251的化合物溶于5ml二甲苯中，加入0.17ml(0.59mmol)氯化三丁基锡和38.4mg叠氮化钠。将所得混合物在氩气氛下在80℃加热3天。将混合物冷却到环境温度后，在搅拌下将其加到10ml用HCl气体饱和的冰泠的无水甲醇中。将混合物搅拌90分钟后真空浓缩。残余物通过色谱法纯化。
产率：49％
Rf＝0.02，V实施例254
3-[2-(4-氯-苯甲酰基)-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯并呋喃-3-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)丙酰胺
将3.0g(7.0mmol)实施例4的酸溶于10ml乙腈/10ml吡啶的混合物中，并加入623mg(7.0mmol)2-氨基-2-甲基丙醇、2.9ml(21.0mmol)三乙胺和2.03ml(21.0mmol)四氯化碳。滴加溶于10ml乙腈/10ml吡啶的混合物中的5.5g(21.0mmol)三苯基膦。在室温搅拌12小时后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。有机相用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。残余物用二氯甲烷/甲醇(9∶1)通过色谱法纯化。
产量：2.42g(72％)
Rf：0.64，V实施例255(4-氯-苯基)-{3-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-乙基]-6-羟基-苯并呋喃-2-基}甲酮
在搅拌下将0.58ml(8mmol)亚硫酰氯滴加到1.0g(2.0mmol)实施例254的化合物中，将混合物在室温搅拌12小时，真空除去过量亚硫酰氯。残余物溶于水中，通过加入1N氢氧化钠溶液将溶液的pH调至pH＝8。用乙醚将水相萃取3次后，真空除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化。
产量：0.7g(85％)
Rf：0.70，V
实施例2562-{2-(4-氯-苯甲酰基)-3-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-乙基]苯并呋喃-6-基氧基}乙酰胺
按照实施例65的方法制备标题化合物。
通过碳素酸类化合物与NaOH的反应制备列于表17中的化合物：
表17
按照类似于实施例65的方法制备列于表18中的化合物：
表18：
表18(续)按照类似于实施例51的方法制备列于表19中的化合物：
表19：
表19(续)
表19(续)
表19(续)
按照类似于实施例120的方法制备列于表20中的化合物：
表20实施例编号A D E R10 Rf产率(理论产量％)287 H H Br-O-C(CH3)3 0.2(IV)40288 H H Br-O-CH(CH3)2 0.22(IV)43实施例2892-[2-(4-氯-苯甲酰基)-3-(2-氰基-乙基)-苯并呋喃-6-基氧基]乙酰胺
按照实施例65的方法制备标题化合物。实施例2903-[2-(4-氯-苯甲酰基)-6-羟基-苯并呋喃-3-基]丙异羟肟酸
将0.9g(2.6mmol)实施例58的酸溶于THF中。加入1.85g(11.1mmol)羰基二咪唑，将反应混合物在室温搅拌12小时。加入0.36g(5.22mmol)盐酸羟胺，并将混合物再搅拌6小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用水洗涤三次，用NaHCO3溶液洗涤一次，并用NaCl溶液洗涤一次。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过色谱法进一步纯化。
产量：140mg(15％)
Rf：0.29，V