治疗青光眼或眼内压升高的Γ内酰胺.pdf

治疗青光眼或眼内压升高的γ内酰胺
    交叉引用

    本申请要求2007年2月15号提交的流水号为60/890,181的美国申请的优先权，该申请以引用的方式全文纳入本文中。

    发明说明

    降眼压药可用于治疗若干不同的高眼压病患，例如手术后的和激光小梁切除术后的高眼压性发作、青光眼，以及用于手术前的辅助治疗。

    青光眼是一种特征为眼内压力升高的眼病。基于病因，青光眼被分为原发性或继发性。例如，成年人的原发性青光眼(先天性青光眼)可以为开角型或者急性或慢性闭角型。继发性青光眼起源于原有眼病如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩大的白内障。

    原发性青光眼的根本病因尚不清楚。眼内压力增加是由于房水外流阻塞。在慢性开角型青光眼中，前眼房和其解剖结构似乎正常，但房水的排流受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前眼房浅，滤角变狭窄，且虹膜可在巩膜静脉窦的入口堵塞小梁网。瞳孔扩张可逆所述角推进虹膜根，并且可产生瞳孔堵塞并因此造成急性发作。前房角狭窄的眼易发生不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。

    继发性青光眼可由任何对房水从眼后房流入到眼前房再进入巩膜静脉窦的干扰引起。眼前段的炎性疾病可通过在虹膜膨起中完全虹膜后粘连而阻止房水流出，并可通过渗出物堵塞排流通道。其他的常见原因包括眼内肿瘤、扩大的白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼外伤、手术操作和眼内出血。

    综合考虑到各种类型，在所有40岁以上的人中约有2％患青光眼，并可在迅速丧失视力之前渐进性地发展多年。当不需进行外科手术时，局部β-肾上腺素受体拮抗剂通常成为治疗青光眼的药物选择。

    目前可商购某些类花生酸及其衍生物用于青光眼治疗。类花生酸及衍生物包括若干生物学上重要的化合物如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述为具有如下结构式的前列腺烷酸的衍生物：

    

    根据前列腺烷酸骨架的结构和其脂环上的取代基，已知前列腺素可分为多种类型。进一步的分类基于以前列腺素属类后的数字下标示出的侧链上不饱和键的数目(如前列腺素E₁(PGE₁)、前列腺素E₂(PGE₂))，以及基于以α或β示出的脂环上取代基的构型(如前列腺素F_2α((PGF_2β)。

    本文公开了一种具有如下结构式的化合物或其药学可接受的盐：

    

    Y是一个有机酸官能团或者其包含最多至14个碳原子的酰胺或酯；或者Y是羟甲基或其包含最多至14个碳原子的醚；或者Y是一个四唑基官能团；

    A是-(CH₂)₆-、顺-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃-或-CH₂C≡C-(CH₂)₃-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-，其中Ar是间亚芳基或杂间亚芳基，m与o的和为1、2、3或4，且其中1个-CH₂-可被S或O替代，1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代；以及

    B是取代的芳基或杂芳基。

    本文还公开一种具有如下结构式的化合物或其药学可接受的盐：

    

    Y是羧酸或其生物电子等排体；

    A是-(CH₂)₆-、顺-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃-或-CH₂C≡C-(CH₂)₃-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-，其中Ar是间亚芳基或杂间亚芳基，其中m与o的和为1、2、3或4，且其中1个-CH₂-可被S或O替代，1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代；以及

    B是取代的芳基或杂芳基。

    这些化合物可用于治疗青光眼或眼内压升高。

    如以引用形式纳入本文的公开内容中有任何不明之处，应以本申请中提供的定义、解释和实例来确定特定术语或表达的含义。

    “生物电子等排体是具有化学或物理相似性的取代基或基团，且其产生大体相似的生物学性质。”Silverman，Richard B.，The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，2^nd Edition，Amsterdam：Elsevier Academic Press，2004，p.29.

    并非意图限制，有机酸官能团是羧酸的生物电子等排体。有机酸官能团是有机分子上的酸性官能团。并非意图限制，有机酸官能团可包含碳、硫或磷的氧化物。因此，并非意图对本发明的范围做任何限制，在某些化合物中Y为羧酸、磺酸或膦酸官能团。

    此外，还考虑了Y为一种上述有机酸的包含最多至14个碳原子的酰胺或酯。在酯中，一个烃基部分替代酸中的一个氢原子，如对于羧酸酯而言，例如为CO₂Me、CO₂Et等。

    在酰胺中，一个胺基团替代酸中的OH。酰胺的实例包括CON(R²)₂、CON(OR²)R²、CON(CH₂CH₂OH)₂和CONH(CH₂CH₂OH)，其中R₂独立地为H、C₁-C₆烷基、苯基或联苯基。诸如CONHSO₂R²的基团也是羧酸的酰胺，尽管它们也可被认为是磺酸R²-SO₃H的酰胺。还特别考虑以下酰胺：CONSO₂-联苯基、CONSO₂-苯基、CONSO₂-杂芳基和CONSO₂-萘基。所述联苯基、苯基、杂芳基或萘基可为取代或非取代的。

    Han et.al.(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(2005)3487-3490)最近证明了如下所示的基团是羧酸合适的生物电子等排体。带有这些基团的化合物抑制HCV NS3蛋白酶的活性与所述基团被CO₂H替代的化合物相比近似或更高。因此，Y可以是以下示出的任何基团。

    Han et al.的羧酸生物电子等排体

    

    并非意图对本发明做任何限制，Y也可是羟甲基或其包含最多至14个碳原子的醚。醚是羟基的氢被碳取代得到的官能团，如Y是CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃等。这些基团也是羧酸的生物电子等排体。

    “最多至14个碳原子”是指整个Y部分包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子，包括羧酸酯或酰胺的羰基碳以及醚的-CH₂O-C中的两个碳原子。

    最后，并非意图对本发明做任何限制，Y可以是一个四唑基官能团。

    因此，并非意图限制，以下结构举例说明了四唑基；羧酸，膦酸，磺酸，以及它们的酯和酰胺；羟甲基和羟甲基醚的含义。在这些结构中，R是受本文定义限制的H或烃基。

    以下每种结构，以及由该结构表示的化合物的药学可接受的盐和前药，都代表被分别考虑到的一个具体的实施方案。

    

    四唑基官能团是羧酸的另一种生物电子等排体。一个非取代的四唑基官能团具有两个互变形式，它们在水或生物学介质中可快速互变并由此互为等价物。所述互变异构体如下所示：

    

    此外，如果R²为C₁-C₆烷基、苯基或联苯基，那么所述四唑基官能团还可能有其他异构形式，例如如下图所示。非取代的和烃基取代的最多至12个碳原子的四唑都被认为属于术语“四唑基”的范畴。

    

    并非意图对本发明进行任何限制，在一个实施方案中，Y为CO₂R²、CON(R²)₂、CON(OR²)R²、CON(CH₂CH₂OH)₂、CONH(CH₂CH₂OH)、CH₂OH、P(O)(OH)₂、CONHSO₂R²、SO₂N(R²)₂、SO₂NHR²。

    

    其中R²独立地为H、C₁-C₆烷基、非取代的苯基或非取代的联苯基。

    根据Silverman(p.30)，以下基团也是羧酸的电子等排体。

     Silverman的羧酸生物电子等排体：

    

    Orlek et al.(J.Med.Chem.1991，34，2726-2735)描述了作为羧酸合适的生物电子等排体的噁二唑。这些酯替代物被证明是代谢稳定性提高的有效毒蕈碱激动剂。Anderson et al.(Eur.J.Med.Chem.1996，31，417-425)也描述了噁二唑作为针对苯二氮卓类受体的体内活性提高的羧酰胺替代物。

     Orlek et al.的羧酸生物电子等排体

    

    Kohara et al.(J.Med.Chem.1996，39，5228-5235)描述了作为四唑的合适生物电子等排体的酸性杂环。这些羧酸替代物被证明是代谢稳定性提高的有效的血管紧张素II受体拮抗剂。

     Kohara et al.的四唑生物电子等排体

    

    Drysdale et al.(J.Med.Chem.1992，35，2573-2581)描述了非肽CCK-B受体拮抗剂的羧酸模拟物。许多所述生物电子等排体的结合亲和性都与其母体羧酸相似。

     Drysdale et al.的羧酸生物电子等排体

    

    A是-(CH₂)₆-、顺-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃-或-CH₂C≡C-(CH₂)₃-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-，其中Ar是间亚芳基或杂间亚芳基，其中m与o的和为1、2、3或4，且其中1个-CH₂-可被S或O替代，1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。

    因此，并非意图限制，A可以是-(CH₂)₆-、顺-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃-或-CH₂C≡C-(CH₂)₃-。

    或者，A可以是与这三个基团之一有关的基团，其中任意碳被S或O替代。例如，并非意在对本发明的范围进行任何限制，A可以是其中S替代了一个或两个碳原子的基团，如以下等基团：

    

    或者，并非意在对本发明的范围进行任何限制，A可以是其中O替代了一个或两个碳原子的基团，如以下等基团：

    

    或者，并非对本发明的范围进行任何限制，A可以是O替代一个碳原子且S取替代另一个碳原子的基团，如以下等基团：

    

    或者，并非对本发明的范围进行任何限制，在某些实施方案中A是-(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-，其中Ar是间亚芳基或杂间亚芳基，m和o的和是1、2、3或4，且其中1个-CH₂-可被S或O替代，且1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。换言之，并非对本发明的范围进行任何限制，在一个实施方案中A包括：

    1)a)1、2、3或4个-CH₂-基团，或

    b)0、1或2个-CH₂-基团和-CH＝CH-或-C≡C-；以及

    2)Ar；

    例如-CH₂-Ar-、-(CH₂)₂-Ar-、-CH＝CH-Ar-、-C≡C-Ar-、-CH₂-Ar-CH₂-、-CH₂Ar-(CH₂)₂-、-CH₂Ar-CH＝CH-、-CH₂Ar-C≡C-、-(CH₂)₂-Ar-(CH₂)₂-等；

    在另一个实施方案中A包括：

    1)a)O；和0、1、2或3个-CH₂-基团；或

    b)O；和0或1个-CH₂-基团和-CH＝CH-或-C≡C-；以及

    2)Ar；

    例如-O-Ar-、-Ar-CH₂-O-、-O-Ar-(CH₂)₂-、-OAr-CH＝CH-、-O-Ar-C≡C-、-O-CH₂-Ar-、-O-CH₂-Ar-(CH₂)₂、-O-CH₂Ar-CH＝CH-、-O-CH₂Ar-C≡C-等；或者

    在另一个实施方案中A包括：

    1)a)S；和0、1、2或3个-CH₂-基团；或

    b)S；和0或1个-CH₂-基团和-CH＝CH-或-C≡C-；以及

    2)Ar；

    例如-S-Ar-、-Ar-CH₂-S-、-S-Ar-(CH₂)₂-、-SAr-CH＝CH-、-S-Ar-C≡C-、-S-CH₂-Ar-、-S-CH₂-Ar-(CH₂)₂、-S-CH₂Ar-CH＝CH-、-S-CH₂Ar-C≡C-等。

    在另一个实施方案中，m和o的和是2、3或4，其中1个CH₂可被S或O替代且1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。

    在另一个实施方案中，m和o的和是3，其中1个CH₂可被S或O替代且1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。

    在另一个实施方案中，m和o的和是2，其中1个CH₂可被S或O替代且1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。

    在另一个实施方案中，m和o的和是4，其中1个CH₂可被S或O替代且1个-CH₂-CH₂-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。

    间亚芳基或杂间亚芳基是指与分子的其他两个部分相连的芳基环或环系统或者杂芳基环或环系统，即所述两个部分与所述环的两个不同环上位置相连。间亚芳基或杂间亚芳基可为取代或非取代的。非取代的间亚芳基或杂间亚芳基除了其所连的所述分子的两个部分以外没有取代基。取代的间亚芳基或杂间亚芳基除了其所连的所述分子的两个部分以外还有取代基。

    在一个实施方案中，Ar是取代或非取代的间亚苯基、间亚噻吩基、间亚呋喃基、间亚吡啶基、间亚噁唑基和间亚噻唑基。在另一个实施方案中Ar是间亚苯基(Ph)。在另一个实施方案中Ar是-(CH₂)₂-Ph-。并非意图对本发明的范围进行任何限制，取代基可含有4个或更少的重原子，其中所述重原子是任何稳定结合的C、N、O、S、P、F、Cl、Br和/或I。还包括一个具体取代基所需的任何数目的氢原子。除上列原子以外，一个取代基也可含有一个金属阳离子或任何其他稳定的含上面未列出的原子的阳离子，只要所述取代基是酸性的且其盐的形式是稳定的。例如，-OH可形成-O-Na⁺盐，或CO₂H可形成CO₂-K⁺盐。所述盐的任何阳离子均不算在所述“4个或更少重原子”之内。因此，所述取代基可为

     烃基即只由碳和氢构成的基团，包括直链、支链或环状烃基，以及它们的结合；含有最多至4个碳原子，包括最多至C₄的烷基、烯基、炔基等；

     烃氧基，即-O-烃基，最多至C₃；

     有机酸如CO₂H、SO₃H、P(O)(OH)₂等，以及它们的盐。

    CF₃；

     卤素，如F、Cl或Br；

     羟基；

     NH₂和最多至C₃的烷基胺官能团；

    其他含有N或S的取代基如CN、NO₂等；

    等等。

    在一个实施方案中，A为-(CH₂)_m-Ph-(CH₂)_o-，其中m和o的和是1、2或3，且其中一个CH₂可被S或O替代。

    在另一个实施方案中A是-CH₂-Ar-OCH₂-。在另一个实施方案中A是-CH₂-Ph-OCH₂-。在另一个实施方案中，Ph在1和3位被连接，或者也称为m-间亚苯基，例如当A具有如下结构时。

    

    在另一个实施方案中，A为-(CH₂)₆-、顺-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃-或-CH₂C≡C-(CH₂)₃-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH₂)₂-Ph-，其中一个-CH₂-可被S或O替代。

    在另一个实施方案中，A为-(CH₂)₆-、顺-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃-或-CH₂C≡C-(CH₂)₃-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH₂)₂-Ph-。

    在一个实施方案中Ar是噻吩基。

    在其他实施方案中，A具有以下结构之一。

    

    在另一个实施方案中A是-CH₂OCH₂Ar-。

    在另一个实施方案中A是-CH₂SCH₂Ar-。

    在另一个实施方案中A是-(CH₂)₃Ar-。

    在另一个实施方案中A是-CH₂O(CH₂)₄-。

    在另一个实施方案中A是-CH₂S(CH₂)₄-。

    在另一个实施方案中A是-(CH₂)₆-。

    在另一个实施方案中A是顺-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃-。

    在另一个实施方案中A是-CH₂C≡C-(CH₂)₃-。

    在另一个实施方案中A是-S(CH₂)₃S(CH₂)₂-。

    在另一个实施方案中A是-(CH₂)₄OCH₂-。

    在另一个实施方案中A是顺-CH₂CH＝CH-CH₂OCH₂-。

    在另一个实施方案中A是-CH₂CH≡CH-CH₂OCH₂-。

    在另一个实施方案中A是-(CH₂)₂S(CH₂)₃-。

    在另一个实施方案中A是-CH₂-Ph-OCH₂-，其中Ph是间亚苯基。

    在另一个实施方案中A是-CH₂-mPh-OCH₂-，其中mPh是m-间亚苯基。

    在另一个实施方案中A是-CH₂O(CH₂)₄-。

    在另一个实施方案中A是-CH₂-O-(CH₂)-Ar-，其中Ar是2，5-间亚噻吩基。

    在另一个实施方案中A是-CH₂-O-(CH₂)-Ar-，其中Ar是2，5-间亚呋喃基。

    在另一个实施方案中A是(3-甲基苯氧基)甲基。

    在另一个实施方案中A是(4-丁-2-炔氧基)甲基。

    在另一个实施方案中A是2-(2-乙硫)噻唑-4-基。

    在另一个实施方案中A是2-(3-丙基)噻唑-5-基。

    在另一个实施方案中A是(3-甲氧基甲基)苯基。

    在另一个实施方案中A是3-(3-丙基苯基)。

    在另一个实施方案中A是3-甲基苯乙基。

    在另一个实施方案中A是4-(2-乙基)苯基。

    在另一个实施方案中A是4-苯乙基。

    在另一个实施方案中A是4-甲氧基丁基。

    在另一个实施方案中A是5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基。

    在另一个实施方案中A是5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基。

    在另一个实施方案中A是5-(3-丙基)呋喃-2-基。

    在另一个实施方案中A是5-(3-丙基)噻吩-2-基。

    在另一个实施方案中A是6-己基。

    在另一个实施方案中A是(Z)-6-己-4-烯基。

    B是取代的芳基或杂芳基。

    芳基是一个芳香环或环系统如苯基、萘基、联苯基等。

    杂芳基是环中含有一个或多个N、O或S原子的芳基，即一个或多个环碳原子被N、O和/或S取代。并非意图限制，杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑基、吲哚基等。

    芳基或杂芳基的各取代基应该稳定，并可含有最多至20个非氢原子和必要数目的氢原子，其中所述非氢原子是任何稳定结合的C、N、O、S、P、F、Cl、Br和/或I。然而，结合起来的全部取代基上的非氢原子的总数必须也为20或更少。除上列原子以外，取代基也可含有金属阳离子或其他稳定的含上面未列出的原子的阳离子，只要所述取代基是酸性的且其盐的形式是稳定的。例如，-OH可形成-O-Na⁺盐，或CO₂H可形成CO₂-K⁺盐。所述盐的任何阳离子均不算在所述20个非氢原子之内。因此，并非对本发明的范围进行任何限制，取代基可以是：

     烃基，即只有碳和氢构成的基团，如烷基、烯基、炔基等，包括直链、支链或环状烃基以及它们的结合。

     烃氧基，是指O-烃基如OCH₃、OCH₂CH₃，O-环己基等，最多至19个碳原子。

    其他醚取代基如CH₂OCH₃、(CH₂)₂OCH(CH₃)₂等；

    硫醚取代基，包括S-烃基及其他硫醚取代基。

     羟基烃基，是指烃基-OH，包括羟基烷基，如CH₂OH、C(CH₃)₂OH等，最多至19个碳原子。

    酰基，即

     包括乙酰基、丙酰基等；

    酰氧基，即-O-酰基，包括甲酸根、乙酸根、丙酸根等；

     氮取代基如NO₂、CN等，包括

     氨基，如NH₂，NH(CH₂CH₃OH)、NHCH₃等。

     羰基取代基如CO₂H、酯、酰胺等；

     卤素，如氯、氟、溴等。

     氟碳基(flurocarbyl)，如CF₃、CF₂CF₃等。

     磷取代基如PO₃^2-等；

     硫取代基，包括S-烃基、SH、SO₃H、SO₂-烃基、SO₃-烃基等。

    OH。

    取代基可相同或不同。

    在一个实施方案中，B是带有1、2或3个取代基的苯基。

    在另一个实施方案中，B的至少一个取代基为C_1-3烷基、Cl或F。

    在另一个实施方案中，B的全部取代基为C_1-3烷基、Cl、F或羟烷基。

    取代的芳基或杂芳基可含有与其环或环系统能承受的数目一样多的取代基，所述取代基可相同或不同。因此，例如，根据本发明公开内容，一个芳环或杂芳环可被氯和甲基；甲基、OH和F；CN、NO₂和乙基；等等所取代，包括任何可能的取代基或取代基组合在内。

    取代的芳基或取代的杂芳基也包括双环或多环系统，其中一个或多个环是芳香环且一个或多个环不是。例如，茚酮基(indanonyl)、茚满基、茚醇基(indanolyl)、四氢萘酮(tetralonyl)等是取代的芳基，也是取代的苯基。对于这种类型的多环系统，芳环或杂芳环(不是非芳环)必须连接到所述分子的其余部分上，即所述分子上非B的部分。换言之，在本文描述-B的任何结构中，其中-是一个键，所述键是一个直接与一个芳环连接的键。

    烃基是由碳和氢构成的基团，包括但不限于：

    1.烷基，其是不含碳碳双键或三键的烃基；烷基包括但不限于：

    直链烷基、环烷基、支链烷基以及它们的结合；

    C_1-3烷基，其是指具有1、2或3个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丙基等；

    C_1-6烷基，其是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基异构体、环丙基、丁基异构体、环丁基、戊基异构体、环戊基、己基异构体、环己基等；

    这些术语的组合也是可能的，它们的含义对本领域技术人员而言应很明显，例如C_1-6直链烷基是指直链的C_1-6烷基；

    2.烯基，其是含有一个或多个碳碳双键的烃基；烯基包括但不限于：

    直链烯基、环烯基、支链烯基以及它们的结合；

    含有1、2、3或更多碳碳双键的烯基；

    3.炔基，其是含有一个或多个碳碳三键的烃基；炔基包括但不限于：

    直链炔基、环炔基、支链炔基以及它们的结合；

    含有1、2、3或更多碳碳三键的炔基；

    4.芳基，条件是其在环上不含有杂原子或不含作为取代基的杂原子；以及

    5.上列基因的任意组合；

    C_1-6羟烷基是含有1、2、3、4、5或6个碳原子的羟烷基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的苯基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的噻吩基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的萘基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的呋喃基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的吡啶基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的苯并噻吩基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的茚满基。

    在另一个实施方案中B是取代或非取代的四氢萘酮基。

    在另一个实施方案中，B含有1，2，3，4或5个取代基，其中每个取代基含有一个或多个碳、氟、氯、溴、氧或硫原子；其中全部取代基总共由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子；0、1、2或3个氯原子；0、1、2或3个溴原子；0、1、2或3个氧原子；0、1、2或3个硫原子；0、1、2或3个氮原子；和0-24个氢原子组成。

    在另一个实施方案中，B含有1，2，3，4或5个取代基，其中每个取代基含有一个或多个碳、氟、氯、溴或氧原子；其中全部取代基总共由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子；0、1、2或3个氯原子；0、1、2或3个溴原子；0、1、2或3个氧原子和0-24个氢原子组成。

    在另一个实施方案中，B含有表达式为C_aH_bO_c的取代基；其中a是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19；c是0、1、2或3。

    在另一个实施方案中，B含有1、2、3或4个烷基取代基，其中所述取代基含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。

    在另一个实施方案中，B含有羟烷基取代基；所述羟烷基取代基含有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和1或2个羟基基团。

    在另一个实施方案中，B含有烷基取代基，所述烷基取代基具有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。

    可用于B的基团实例如下所示。每种都分别作为一个实施方案考虑。

    结构：

    名称：4-(1-羟庚基)苯基                   4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯基

    结构：

    名称：4-(1-羟己基)苯基                    4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基

    结构：

    名称：4-(1-羟戊基)苯基                    4-(3-羟基-2-甲基辛-2-基)苯基

    结构：

    名称：4-(1-羟丁基)苯基                     4-(3-羟基-2-甲基庚-2-基)苯基

    结构：

    名称：4-(1-羟丙基)苯基                          4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基

    结构：

    名称：4-(羟基(1-丙基环丁基)甲基)苯基            2，3-二氢-1H-茚-5-基

    结构：

    名称：3-(羟基(1-丙基环丁基)甲基)苯基            4-己基苯基

    结构：

    名称：4-(羟基(1-(羟甲基)环丁基)甲基)苯基        4-(1-羟基-5，5-二甲基己基)苯基

    结构：

    名称：4-(3-环己基-1-羟丙基)苯基               4-(1-羟基-3-苯基丙基)苯基

    结构：

    名称：4-(羟基(1-羟基环丁基)甲基)               苯基4-叔丁基苯基

    结构：

    名称：4-(环己基(羟基)甲基)苯基                 4-(羟基(苯基)甲基)苯基

    结构：

    名称：4-(2-环己基-1-羟乙基)苯基                 4-(1-羟基-2-苯乙基)苯基

    结构：

    名称：4-(环己基甲基)苯基                    4-(1-羟基环丁基)苯基

    结构：

    名称：1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基

    结构：

    名称：4-(1，1，1-三氟-2-羟基庚-2-基)苯基    4-(2，2-二氟-1-羟己基)苯基

    结构：

    名称：3-氯-5-(2-羟乙基)苯基           3-(2-乙酰氧乙基)-5-氯苯基

    结构：

    名称：3，5-二氯苯基                    3-氯-5-(羟甲基)苯基

    结构：

    名称：3，5-二甲基苯基                   3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基

    在上述实施方案中，x为5、6或7，y+z为2x+1。

    在一个实施方案中，x为5，y+z为11。

    在另一个实施方案中，x为6，y+z为13。

    在另一个实施方案中，x为7，y+z为15。

    如果一个化合物在被分离时在室温和正常环境条件下充分稳定至少12小时，或者其稳定程度使其足以可用于本发明公开的至少一个用途，则该化合物、取代基、基团或任何结构特征就是稳定的。

    术语芳香族的是指本领域一般理解的含义，即其指一个不饱和的、含有4N+2个环电子(如2、6、10个等)的完全共轭的环。因此苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基等是芳香族的。芳基是芳香族的基团。

    重原子是指非氢的原子。

    药学可接受的盐是指这样的盐，即所述盐任何保留其母体化合物活性，并且在与其母体化合物相似的给药条件下不会对接受该盐的受试者或造成任何有害或不良作用。药学可接受的盐也指任何在体内可因一种酸、另一种盐或一种转化为酸或盐的前药的给药而形成的盐。可用的盐的实例包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。

    除非另外指出，提到一种化合物时应将其宽泛地解释为包括所示结构的药学可接受的盐和前药。

    除非清楚地示出了立体化学，一个结构意在包括每种纯的或以任何可能的混合物形式存在的可能立体异构体。具体而言，具有在以下结构中示出的立体化学的化合物被考虑在内。

    

    本领域普通技术人员理解与所示楔形阴影线/楔形实线结构特征有关的立体化学的含义。例如，一本有机化学导读课本(Francis A.Carey，Organic Chemistry，New York：McGraw-Hill Book Company 1987，p.63)称“楔形表示一个从纸平面突出接近读者的键”而阴影线楔形“表示一个远离读者的键“。

    对于本发明公开内容而言，“治疗”是指一种化合物、组合物、治疗性活性剂或药物在疾病或其他不良病症的诊断、治愈、缓解、治疗、预防中的用途。

    本文公开的化合物可用于生产治疗哺乳动物青光眼或眼内压升高的药剂。

    另一个实施方案是一种包含本文公开的一种化合物的组合物，其中所述组合物是可眼用的液体。

    另一个实施方案是一种包含本文公开的一种化合物的药剂，其中所述药剂是可眼用的液体。

    另一个实施方案是一种包括将本文公开的一种化合物给予哺乳动物以治疗青光眼或眼内压升高的方法。

    另一个实施方案是一个试剂盒，该试剂盒包括含有本文公开化合物的组合物、容器和用于说明将所述组合物给予哺乳动物用于治疗青光眼或眼内压升高的说明书。

    将例如本文公开的化合物制成眼用制剂和其他药学制剂的方法为本领域公知。例如，2006年9月18日提交的美国专利申请No.10/599,046描述了典型的制剂方法，该申请以引用的方式纳入本文中。

    合成方法

    方案1

    

    制备本文公开的化合物有若干可能的方法，上面的方案1给出了一种可能的一般方法。用一种碱将氯甲基芳基化合物Cl-CH₂-B加到化合物I的氮上以形成化合物II。这些化合物中很多是市售的，更多很容易用市售的化合物通过本领域已知的方法来制备。也可使用其他卤代甲基芳基化合物，以及其他离去基团如三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。然后可通过将-CH₂-OTBS转化为基团A而将化合物II转化为要求保护的化合物。本领域知晓进行这一转化的若干方法。例如，美国专利申请No.10/599,046描述了一种可适用于生成所需的带有多种A基团的化合物的方法。

    方案2描述了一种已被制备的化合物实例(5)的合成。

    方案2

    

    (a)NaH，TBAl，A，DMF；(b)TBAF，THF；(c)NaH，B，DMF；(d)LiOH，H₂O，THF.

    (R)-5-(((1-(3，5-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基)噻吩-2-羧酸(5)

    步骤1.用A将1烷化以生成2

    将氢化钠(40mg的60％的油分散液，1.0mmol)加入1(200mg，0.87mmol)的DMF(5mL)溶液中。室温下30分钟后，加入A(从AcrosChemical商购，187mg，0.96mmol)的DMF(3.7mL)溶液，再加入碘化四丁铵(32mg，0.087mmol)。将所得混合物在40℃下加热18小时然后冷却至室温。再将所述混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)中分配。将两相分离再用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将粗残余物用12g硅胶通过快速柱色谱纯化(己烷→EtOAc，梯度)，得到70mg(21％)的2。

    步骤2.2脱保护生成3

    在室温下将氟化四丁铵(0.54mL的1.0M的THF溶液，0.54mmol)加入2(70mg，0.18mmol)的THF(1.0mL)溶液中。在室温下18小时后用EtOAc(15mL)稀释所述混合物、用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将粗残余物用4g硅胶通过快速柱色谱纯化(己烷→EtOAc，梯度)，得到40mg(81％)的3。

    步骤3.用B将3烷化生成4

    在0℃下将氢化钠(9mg的60％的油分散液，0.23mmol)加入3(40mg，0.15mmol)的DMF(0.36mL)溶液中。使所得混合物升至室温。在室温下30分钟后，加入B(29mg，0.12mmol；参见2006年6月14日提交的美国临时专利申请No.60/804,680，所述申请通过引用的方式纳入本文)的DMF(0.36mL)溶液。10分钟后将反应产物在水(10mL)和CH₂Cl₂(20mL)中分配。将两相分离并且用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO₄)、过滤和真空浓缩。将粗残余物用4g硅胶通过快速柱色谱纯化(己烷→EtOAc，梯度)，得到20mg(38％)的4。

    步骤4.皂化4以生成5

    将氢氧化锂溶液(0.30mL的1.0M水溶液，0.30mmol)加入4(20mg，0.047mmol)的THF(0.20mL)溶液中。再将此混合物在10％HCl(5mL)和EtOAc(5mL)中分配。将两相分离再用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的提取物用盐水洗涤(5mL)、干燥(MgSO₄)、过滤和真空浓缩。

    将粗残余物用4g硅胶通过快速柱色谱纯化(10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到11mg(57％)的5。

    体外试验

    2006年10月26日提交的流水号为No.11/553,143的美国专利申请描述了获得下表中体外数据所用的方法，该申请以引用的形式纳入本文中。