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用于制造维生素B1前体的方法
    本发明涉及一种采用离子交换树脂对4‑氨基‑2‑甲基‑5‑酰基氨基甲基‑嘧啶的溶液进行处理来制备式I的Grewe二胺(GD；5‑氨基甲基‑2‑甲基‑嘧啶‑4‑基‑胺；化合物I)的方法。

     式I

    GD是合成维生素B1的重要前体(参见，例如Moine，G.和H.‑P.Hohmann等的Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，第27A卷，515‑517(1996))。

    根据现有方法，可以通过如下方法来制备Grewe二胺：昂贵的还原方法，例如将相应的5‑次氮基或5‑甲酰基‑嘧啶分别进行氢化或还原氨化；或者在催化剂的存在下将相应5‑烷氧基甲基‑嘧啶与氨在至少230℃的温度下进行反应(参见EP1138675A和US6,365,740)。DE3511273描述了采用氢氧化钠水溶液对2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰基氨基甲基‑嘧啶进行水解并采用甲基异丁基‑甲醇萃取Grewe二胺。为了得到纯产物(产率为58.2‑65.7％)，需要在130‑220℃/1.5‑2mbar下进行升华。

    我们发现通过使用离子交换树脂可以获得一种简单容易但却非常有效的由水解5‑酰基氨基甲基‑嘧啶前体来制备Grewe二胺的方法。

    因此本发明涉及一种用于制备式I的Grewe二胺的方法：

    

    所述方法的特征在于，采用离子交换树脂对式II的4‑氨基‑2‑甲基‑5‑酰基氨基甲基‑嘧啶(化合物II)的溶液进行处理，

    

    其中，R是氢或直链或支链C_1‑4烷基。

    C_1‑4烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。化合物II中的优选酰基是甲酰基，这相当于取代基R是氢。采用离子交换树脂进行处理的4‑氨基‑2‑甲基‑5‑酰基氨基‑甲基‑嘧啶的优选溶剂是水。在接触含有化合物II的溶液以前，可以通过任何常规方式例如通过过滤或蒸馏来纯化所述溶液。在蒸馏中，来自化合物II的合成中的工艺步骤的诸如邻‑氯苯胺的杂质可以与水形成共沸混合物而被除去。所述反应优选采用阴离子交换树脂来实施，最优选采用强碱阴离子交换树脂，诸如季铵树脂来实施。

    该方法的基本步骤是，采用强碱阴离子交换树脂进行处理来水解化合物II。然后通过任何常规方法将树脂与溶液分离，并用水洗涤树脂。洗涤液可以与分离的溶液合并。通过水解酰基R‑CO而生成的酰化物R‑CO‑O^‑被强碱阴离子交换树脂保留下来。然后，在水解后含有Grewe二胺但不含羧酸盐R‑CO‑O^‑的水性洗脱液和/或洗涤液可以以浓缩液或非浓缩液的形式用在进一步的化学反应中。可以通过完全浓缩溶液来分离GD。如果需要甚至更高纯度的GD，那么可以通过本领域已知的方法，例如萃取和/或结晶，将其从溶液中分离出来。

    本发明的主要优点在于，可以通过单一操作分离出相对纯的GD而不需额外的后处理步骤。尽管DE3511273中描述了采用NaOH的碱来水解化合物II(尤其是5‑甲酰基氨基甲基‑嘧啶)，但是没有实现将甲酸钠副产物从所需Grewe二胺中直接分离出来，优选使用强碱离子交换树脂具有如下两个作用：水解化合物II并且树脂的季铵基团吸附甲酸钠。由此得到的Grewe二胺中没有甲酸钠，而甲酸钠通过树脂再生单独得到。因此根据操作条件的细节，所需最终产物中酰化钠(具体是甲酸钠)的含量可被容易地降至<10％，优选<5％，更优选<2％，最优选<1％(基于GD的干重计算)。而且，可以避免使用有机溶剂，因而提供了一种环境友好且不需复杂的溶剂再生步骤的方法。因为GD水溶液是随后合成维生素B1的合适原料，所以得到GD水溶液是本方法的另一个益处。不需进行溶剂交换或对固体形式的化合物进行复杂的处理。

    原则上，可用在本反应中的离子交换树脂是阴离子交换树脂和阳离子交换树脂，优选阴离子交换树脂，具体是强碱性阴离子交换树脂。使用阴离子交换树脂具有如下优点：树脂保留了通过水解化合物II所产生的酰化物，同时GD存在于洗脱液和洗涤液中。在使用阳离子交换树脂的情况下，以相应羧酸的形式收集在洗脱液和洗涤液中的酰化物。然而，需要第二步骤，即从树脂中洗脱保留的GD。因此，使用阳离子交换树脂不太优选。可以使用所有已知且可商购的离子交换树脂。这特别包括所有的强碱性阴离子交换树脂和所有的强酸性阳离子交换树脂，诸如可得自BayerAG，Rohm & Haas Comp.，Dow Chemical Company和MitsubishiChemicals Corp等公司的Lewatits、Amberlites、Duolite、Dowex和Diaion树脂。可用于本发明的树脂并不局限于本段所列举的这些。

    根据本发明的水解可以在20‑100℃的温度下，优选在35‑90℃的温度下，更优选在45‑80℃的温度下，最优选在55‑75℃的温度下实施。本方法使用的化合物II水溶液的浓度在2‑30％(w/w)的范围内，优选在4‑25％的范围内，更优选在6‑20％的范围内，最优选在8‑16％的范围内。将化合物II的水溶液与树脂保持接触一段反应时间，该反应时间依赖于反应容器的尺寸，通常为0.25‑6小时，优选为0.5‑4小时，更优选为0.75‑3小时，最优选为1‑2小时。

    树脂用量相对于化合物II的当量为1‑10当量，优选为1.1‑6当量，更优选为1.2‑4当量，最优选为1.3‑3当量。

    本发明的方法可以采用本领域技术人员已知的方法以间歇方式或连续方式来实施。在间歇工艺中，化合物II的溶液与树脂混合物在例如搅拌釜反应器的反应器中进行混合。树脂和溶液在各自的反应时间期间混合，然后通过过滤除去树脂并用水洗涤树脂，从而得到全部GD。为了这个目的，在一次或数次运行过程中通常使用相对于树脂的体积总共0.5‑15体积、优选1‑10体积、更优选1.5‑8体积、最优选2‑5体积的水。洗涤液可以与滤出液混合，或者可以全部或部分回收用在进一步的实验中。当树脂几乎被酰化物完全装满时，在所述树脂容量被耗尽以前必须将其根据本领域已知的方法再生，采用可水溶性碱的水溶液，优选采用氢氧化钠的水溶液进行再生。再生步骤的洗脱液包含酰化物，在优选的实施方式中包含酰化钠，这些物质被适当地收集、处理或丢弃。

    在连续工艺中，将化合物II的预热溶液加入固定床反应器中，例如加入采用树脂填充的柱子中。将洗脱液收集起来，并采用上述特定量的水洗涤树脂。然后，可以将含有GD的洗涤液与洗脱液组合从而得到GD的水溶液，或者可以单独收集含有GD的洗涤液。可以回收全部或部分洗脱液或洗涤液从而用在进一步的实验中。此外，采用可水溶碱(优选NaOH)的水溶液对固定的离子交换床进行再生。

    在使用酸性阳离子交换树脂的情况下，进行必要的修正后可以采用相同的过程。

    通过以下实施例进一步阐述本发明。

    实施例1

    间歇工艺：在60℃下水解

    将9.00g的N‑甲酰基Grewe二胺(NFGD，91.44w/w％；1.04w/w％邻‑氯‑苯胺，1.80w/w％乙醇)在60℃的温度下溶于103.5g软化水(demineralized water)中。该溶液中加入107.1g Amberlyst(OH^‑形式，2当量)。该反应混合物在60℃下搅拌3小时。在不同时间对反应混合物进行分析。结果列在下表中。

    

    滤出树脂，并用140g软化水对树脂进行洗涤。分别分析滤液(110.13g)和洗涤液(137.07g)。通过HPLC分析GD、NFGD和邻‑氯苯胺；通过离子色谱分析甲酸钠。

    滤液

    

    洗涤液

    

    在旋转蒸发器中将94.59g滤液浓缩至干燥。所得固体在干燥器中干燥，得到3.95g含有0.004w/w％(HPLC)NFGD和1.82w/w％(离子色谱)甲酸钠的GD，其纯度为90.19w/w％(HPLC)。邻‑氯‑苯胺检测不到。

    在室温下采用1400g NaOH水溶液(4w/w％)来再生树脂。将树脂滤出，采用软化水洗涤至中性并待用于下一个实验中。

    由再生得到的滤液包含如下化合物：

    

    实施例2

    间歇工艺：在75℃下水解

    将230mL湿树脂IRA(Gl‑形式)在总量2000g的NaOH水溶液(4w/w％)中摇动三次。滤出树脂，并用软化水洗涤树脂直到洗涤液为中性。

    将15.00g NFGD(93.90w/w％；0.35w/w％邻‑氯‑苯胺)在75℃下溶于85.0g的软化水中。该溶液中加入230mL IRA(OH^‑形式，2当量)。该反应混合物在75℃下搅拌3小时。在不同时间对反应混合物进行分析。结果列在下表中。

    

    滤出树脂，并用230g软化水洗涤树脂。分别分析滤液(90.62g)和洗涤液(217.20g)。

    滤液

    

    洗涤液

    

    在室温下采用2036g NaOH水溶液(4w/w％)再生树脂。将树脂滤出，采用软化水洗涤至中性并待用于下一个实验中。

    实施例3

    连续工艺：在75℃下固定床水解

    在室温下，将200mL湿离子交换树脂IRA(Cl^‑形式)装入带有加热套的柱中(0.8mol CI^‑/l树脂)。柱子采用993.3g NaOH水溶液(4w/w％)冲洗一小时。采用1962.3g软化水洗涤树脂。将柱子的护套加热至75℃。由此，制备树脂为OH^‑形式的柱子。

    将14.76g粗制NFGD(89.41w/w％；0.62w/w％邻‑氯‑苯胺)在75℃下溶于85.62g软化水中。通过过滤除去少量不可溶材料。

    以3.33ml/min的流速，将预热过的滤液(75℃，82.70g，含有57mmol NFGD)加载到柱子上。以每次3ml的量收集柱子的洗脱液。在加载完成后(收集了21批次)，采用300ml软化水(预热至75℃)洗涤柱子。此外，以每次3ml的量收集洗脱液。开始收集51次后，收集量为每次6ml。在78次时停止洗脱。

    以下列出了收集的各级分的分析结果：

    

    合并级分1至78。对所得GD溶液(324.71g)进行分析。

    

    采用总量1500g的NaOH水溶液(4w/w％)对柱子进行再生。分7个批次收集再生的洗脱液，并对其进行分析。结果列在下表中。

    

    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(85.58mmol)

    将柱子用软化水洗涤至中性并待用于下一个实验。

    实施例4

    连续工艺：在60℃下固定床水解

    将7.40g粗制NFGD(91.40w/w％；0.54w/w％邻‑氯‑苯胺)在60℃下溶于79.89g软化水中。通过过滤除去少量不可溶材料。

    以3.33ml/min的流速，将预热过的滤液(60℃，86.10g，含有35mmol NFGD)加载到柱子(含200ml的OH^‑形式的IRA)上。分批收集柱子的洗脱液。在加载完成后，采用300ml软化水(预热至75℃)洗涤柱子。将分批收集的洗脱液进行分析。

    下表列出了分析结果：

    

    合并级分1至4。对所得GD溶液(380.43g)进行分析。

    

    采用总量1500g的NaOH水溶液(4w/w％)对柱子进行再生。洗脱液的分析结果列在下表中。

    

    将柱子用软化水洗涤至中性并待用于下一个实验。