中和/或低分子量硫酸软骨素的粉针制剂技术领域
本发明涉及一种硫酸软骨素的粉针制剂，特别涉及一种平均分子
量在2,000-30,000道尔顿范围内的硫酸软骨素的粉针制剂。
技术背景
硫酸软骨素是一种以猪、牛、羊等动物的软骨组织和鲨鱼等水产
品的软骨为原材料，利用生化提取工艺技术制得的大分子的酸性粘多
糖类。硫酸软骨素的钠盐、钾盐、钙盐、锌盐等广泛应用于医药、保
健产品、食品、化妆品、宠物饲料等。硫酸软骨素具有多种生理功能，
在维持组织和免疫机能上起着重要作用，可以用于防治关节炎、防治
冠心病、治疗偏头痛等神经性疼痛、改善老年性关节功能退化等，尤
其是在防治关节炎方面的效果显著。硫酸软骨素可以和氨基葡萄糖、
抗坏血酸锰等药物联用，起到良好的防治关节炎的作用。
硫酸软骨素产品通常是以一种平均分子量约40,000-50,000道
尔顿的水溶性聚合物形式存在，其中，硫酸以醚键连接在重复结合起
来的二糖上。硫酸软骨素产品通常为硫酸软骨素A和硫酸软骨素C
这两种主要构型的混合物。普通的硫酸软骨素存在分子量波动大、生
物利用度低、疗效不稳定等缺点。例如，《国家药品标准》WS-10001-
(HD-0892)-2002、WS-10001-(HD-0893)-2002中收载的硫酸软骨
素和《国家药品标准》WS-10001-(HD-0894)-2002、WS-10001-
(HD-0895)-2002中收载的硫酸软骨素A钠，均为用于降血脂的注
射剂，其重均分子量范围为35,000-50,000。
但硫酸软骨素的生物活性随分子量不同而各异，其药理活性与分
子量有着密切的关系。普通的硫酸软骨素由于分子量波动大，因而生
物利用度低、疗效不稳定。美国专利US3,405,120中披露了：当硫酸
软骨素的平均分子量在2,000-6,000道尔顿时，其药理活性最强，对
防治动脉粥样硬化、风湿性炎症和伤口愈合等方面具有更好的疗效。
低分子量的硫酸软骨素比普通分子量的硫酸软骨素具有更好的临床
疗效。
本发明的发明人在申请号为CN03114375.X和03152772.8的专利
申请中，针对软骨素的分子量不明确导致的口服吸收差、生物利用度
低、疗效不稳定等缺点做了改进，提出了一种制备中和/或低分子量
硫酸软骨素的方法，该方法包括酸解、超滤膜分离、钠滤膜浓缩等步
骤，可以制得平均分子量在2,000-30,000道尔顿的硫酸软骨素。
本发明的发明人在申请号为CN 03114374.1的专利申请中则公开
了一种低分子量硫酸软骨素注射剂及其制备方法。该注射剂是以低分
子量硫酸软骨素为主药的灭菌水溶液。但是，考虑到在注射液中硫酸
软骨素容易发生变质等现象，从而影响药物的质量，并可能导致用药
过程中的不良反应。
因此，有必要研制中和/或低分子量硫酸软骨素的粉针，这种粉
针剂型可以大大提高保质期限，从而彻底地解决其在贮运过程中所产
生的变质或降低功效的隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种平均分子量在2,000-30,000道尔顿范
围内的硫酸软骨素的粉针制剂。
在本发明的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂中，所含的中
分子量硫酸软骨素是平均分子量在10,000-30,000道尔顿，所含的低
分子量硫酸软骨素的平均分子量是2,000-10,000道尔顿，优选为
2,000-8,000道尔顿；中和/或低分子量的硫酸软骨素可以选自于中和/
或低分子量的硫酸软骨素A、硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A
的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素A的锌盐、硫酸软骨素
A的铁盐、硫酸软骨素A的镁盐、硫酸软骨素A的铝盐、硫酸软骨
素C、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐、硫酸软骨素C
的钙盐、硫酸软骨素C的锌盐、硫酸软骨素C的铁盐、硫酸软骨素C
的镁盐和硫酸软骨素C中的一种或几种；而且，本发明的粉针制剂
中还可以含有粉针制剂中能够接受的辅料。
优选地，上述的中和/或低分子量硫酸软骨素是选自于硫酸软骨
素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软
骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐和硫酸软骨素C的钙盐中的一
种或几种；更优选地，是选自于硫酸软骨素A的钠盐和硫酸软骨素C
的钠盐中的一种或几种。
本发明的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂中，既可以只含
有平均分子量在10,000-30,000道尔顿之间的中分子量硫酸软骨素，
也可以只含有平均分子量在2,000-10,000道尔顿之间的低分子量硫
酸软骨素，当然，也可以同时含有中分子量硫酸软骨素和低分子量硫
酸软骨素。
上述的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂可以包括中和/或低
分子量的硫酸软骨素B等对发挥药效没有太大作用但不会产生毒副
作用的物质，优选不含此类物质。
本发明的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂中，除中和/或低
分子量硫酸软骨素本身外，可以只含有粉针制剂中可以接受的辅料，
也可以还含有起辅助治疗效果的其他药物；采用的辅料可以为填充剂
(或叫成形剂、赋形剂)和/或等渗调节剂。
根据具体的配方，可以加入不同的辅料，例如填充剂、抗氧剂、
增溶剂、局麻剂、缓冲剂等。填充剂既可以是甘露醇、果糖、乳糖、
核糖、阿糖、葡萄糖等单糖，也可以是单糖的衍生物等；用于静脉注
射的粉针可以加入等渗调节剂，等渗调节剂可以选自于氯化钠、氯化
钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷
中的一种或几种物质；配方中含有对血管有刺激的物质，可以加入局
麻剂；粉针制剂中还可以含有易氧化的物质作抗氧剂，如亚硫酸氢钠、
亚硫酸钠等。
在本发明粉针制剂中，可以添加的、对治疗起辅助作用的药物例
如氯化钠、葡萄糖等。
本发明的粉针制剂既可以是经过冷冻干燥的工序制备，也可以是
注射用原料粉末在无菌操作条件下分装于灭菌容器内密封而成的粉
针制剂。
由于本发明粉针制剂中所采用的硫酸软骨素是中和/或低分子量
的硫酸软骨素，其分子量明显低于硫酸软骨素的国家标准，因而克服
了普通的硫酸软骨素产品的分子量波动大的缺点，具有更显著的药理
作用，更利于人体吸收；而且粉针制剂可以大大提高保质期限，从而
彻底地解决在贮运过程中所产生的变质或降低功效的隐患。
本发明粉针制剂中所使用的中和/或低分子量硫酸软骨素可采用
包括酸水解、碱中和、分离、超滤、纳滤等工序的方法予以制备，硫
酸软骨素分子量能稳定地控制在中、低分子量的范围内(平均分子量
2,000-30,000道尔顿)。具体地讲，本发明的粉针制剂中所使用的中
和/或低分子量硫酸软骨素可采用如下步骤的方法制备：
(1)将普通分子量的硫酸软骨素进行酸水解；
(2)上述酸水解后的产物进行碱中和，调节至pH＝8-11的碱性
条件下，然后进行离心分离，除去杂蛋白的沉淀；
(3)将上述步骤(2)所得的上清液调pH至中性，然后进行超滤，
截留除去大分子量的硫酸软骨素和杂质；
(4)将步骤(3)所得的滤液进行纳滤浓缩，脱除无机盐和小分
子杂质。
本发明的冻干型粉针制剂可以采用如下步骤的方法制备：
(1)称取配方量的中和/或低分子量硫酸软骨素钠盐以及填充
剂；
(2)加入适量的注射用水使之充分溶解；
(3)加入0.1％-0.5％的活性炭，煮沸数分钟至数十分钟，过滤
脱碳；
(4)将在步骤(3)得到的溶液用微孔滤膜过滤；
(5)将中和/或低分子量硫酸软骨素钠盐溶液灌装至管制玻瓶
中；
(6)置冷冻干燥机内，经过预冻、反复冷冻升华、再干燥工艺
过程，即得中和/或低分子量硫酸软骨素钠盐的冻干粉针。
以下结合实施例，来进一步说明本发明，但本发明不局限于这些
实施例，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利
要求书中所要求保护的范围。
具体实施方式
实施例1
本实施例所用的配方为：
平均分子量为8,000的低分子量硫酸软骨素钠盐 3,000g
注射用甘露醇 1,500g
注射用水 加至300,000mL
本实施例采用制备步骤如下：
(1)称取配方量的低分子量硫酸软骨素钠盐和注射用甘露醇；
(2)溶解于注射用水中；
(3)加入0.2％的活性炭，煮沸5分钟，过滤脱碳；
(4)将在步骤(4)得到的溶液用0.22μm微孔滤膜过滤；
(5)将3mL滤液灌装于10mL管制玻瓶中；
(6)冻干燥，封口，贴标签，包装，质检，得到低分子量硫酸
软骨素钠盐注射用冻干粉针。
实施例2
本实施例所用的配方为：
平均分子量为12,000的中分子量硫酸软骨素钾盐 3,000g
注射用氯化钠 2,700g
注射用水 加至300,000mL
本实施例的方法基本上与实施例1的方法相同，只是在步骤(1)
中称取配方量的中分子量硫酸软骨素钾盐，填充剂氯化钠；最终制得
中分子量硫酸软骨素钾盐的静脉注射用冻干粉针。
实施例3
本实施例所用的配方为：
平均分子量为6,000的低分子量硫酸软骨素钙盐 1,000g
本实施例采用的制备步骤如下：
(1)将500mg低分子量硫酸软骨素钙盐分装于10mL管制玻瓶
中；
(2)封口，贴标签，包装，质检，得到低分子量硫酸软骨素钙
盐注射用粉针。
实施例4
本实施例所用的配方为：
平均分子量为16,000的中分子量硫酸软骨素锌盐 5,000g
本实施例采用的制备方法与实施例3的方法基本上相同，得到中
分子量硫酸软骨素锌盐的肌肉注射用粉针。