含巴罗沙星的冻干制剂及其用途 【技术领域】
本发明涉及药物制剂领域，公开了含巴罗沙星的冻干制剂及其医药用途。
背景技术
巴洛沙星化学名为：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，为喹诺酮类抗菌药物，结构式如下：
巴洛沙星首次记载于JP 122722/88。它是由日本Chugai和Novaritis公司开发的，于1994年完成III期临床研究，1996年5月转让给韩国Choongwae Pharma公司继续进行扩大的临床研究，其片剂于2002年3月7日首次在韩国批准上市，商品名为Q-roxin。
巴洛沙星是非常有效的抗感染药物，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌的活性优于目前上市的氧氟沙星和环丙沙星。此外，该药对支原体、衣原体也是同类药物中活性最强的。
由于巴罗沙星在水中溶解度小，仅为1∶3000，即饱和溶液的浓度仅为0.03％(W/V)。因此除了口服片剂目前没有其他剂型上市，也未见报道，这在一定程度上限制了它的使用。对于众多危重细菌感染患者，或因不能口服，或因病情危重，需要注射途径给药。
技术内容
本发明的目的是提供巴罗沙星的适合于注射途径给药的制剂，即巴罗沙星的冻干制剂。
发明人经过多次、反复的试验，发现巴罗沙星在酸存在下，可以大幅度提高其在水中的溶解度，这使巴罗沙星制备成注射剂成为可能。助溶较好的酸是盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸椽酸、富马酸、门冬氨酸等，用这些酸作助溶剂试验，上述酸地用量，与巴洛沙星以摩尔数之比大于1，结果，巴洛沙星在水中的溶解度增加至1∶150～1∶5，即饱和溶液的浓度达0.7％～20％(W/V)。这极大地有利于注射制剂的制备，考虑到贮存稳定性，本发明将巴罗沙星的溶液制剂进行冻干制备成冻干制剂。
本发明的具体方案是：
巴罗沙星的冻干制剂，其含有巴罗沙星和酸助溶剂，所述酸助溶剂是盐酸、硫酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、门冬氨酸或它们的混合体系。
优选的酸助溶剂是乳酸。
冻干制剂冻干前溶液中巴罗沙星的含量优选2.0～8.0％(w/v)。
冻干前溶液中酸的浓度优选0.4～4.0％(w/v)，更优选0.8～3.0％(w/v)。
冻干制剂可进一步含有赋形剂，可以是药学中常用的赋形剂。优选的赋形剂是甘露醇或葡萄糖。
赋形剂的含量优选0.5～10.0％(w/v)，更优选的含量是2.0～5.0％(w/v)。所述含量指的是赋形剂在冻干前溶液中的含量。
如果需要，巴洛沙星水溶液中可加入一种或多种补充成份，例如：用于调节pH的相应酸或氢氧化钠。
本发明的制备方法可用常用的冻干制剂的制备方法，在注射用水中加入酸，再加入巴罗沙星，充分溶解后，除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥即得。制备得到的冻干制剂稳定性好，水溶性好、溶解速度快。
临床使用时，用数毫升注射用水将巴洛沙星冻干粉剂溶解，加到0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。
制剂中巴罗沙星的含量可根据需要而定，可以制成每瓶中含100mg或200mg的巴罗沙星，或根据需要超过这个范围。
本发明的制剂质量稳定，经4500LX光照10天、60℃保温10天，外观色泽及分解产物均优于液体制剂。
在将溶媒加入本发明的冻干制剂后，冻干物迅速溶解，溶解完全，溶液澄明度好。
巴罗沙星冻干制剂可用于治疗人或动物细菌性感染，毒副作用低。
巴洛沙星冻干粉剂静脉给药的动物体内抗菌活性测定结果：对金黄色葡萄球菌MRSA、金黄色葡萄球菌敏感株、肺炎链球菌和溶血链球菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分别为3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/Kg，明显优于对照品氧氟沙星注射液；对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌和福氏痢疾杆菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分别为2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/Kg，与对照品氧氟沙星注射液相当或稍逊。结果表明，巴洛沙星冻干粉剂静脉注射给药对G+菌的体内抗菌活性明显优于氧氟沙星注射液。
小鼠耳肿胀试验表明，巴洛沙星冻干粉剂静脉注射剂量达80mg/Kg时，未见光毒性作用产生。
本发明的巴洛沙星冻干粉剂安全，毒副作用小，对豚鼠无全身致敏反应；体外无溶血致凝集作用；家兔耳静脉注射对血管及周围组织无刺激作用，符合药品安全要求。
以上试验表明，巴洛沙星冻干制剂作为药物安全、有效。
【具体实施方式】
实施例1
注射用水250ml，加入药用乳酸9ml，再加入巴洛沙星20g，加热使溶。用1→10乳酸调pH至3.5，加注射用水至300ml。在无菌条件下过滤除菌，滤液装入10ml玻璃瓶中，每瓶3ml，经冷冻干燥工艺制成冻干粉剂。每瓶含巴洛沙星0.2g。小瓶中的冻干粉剂作为本发明的试验样品贮存。
溶解性能试验：室温条件下(15～25℃)，1小瓶中的冻干粉剂中加入1ml注射用水，轻微振摇5秒钟，粉剂即可溶解成澄清溶液。巴洛沙星的浓度从冻干前的6.7％(W/V)增加至20.0％(W/V)；溶解速度也大大加快，方便临床使用。
稳定性试验：将冻干粉剂与冻干前溶液(3ml/瓶)进行对比试验，贮存条件：(A)于4500Lx光照10天；(B)于60℃保温10天；(C)于室温条件下避光3个月。考察指标；(1)样品色泽。测试方法：溶液样品用注射用水稀释至含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，冻干粉剂样品用注射用水溶解成含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，用分光光度计在450nm处测定吸收值。(2)降解产物。降解产物的量用高效液相色谱(HPLC)-归一化法测定，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，枸椽酸溶液(1000ml水+10.5g枸椽酸+5ml三乙胺)-乙腈(76∶24)为流动相，检测波长233nm。结果如表1、表2所示。结果表明，冻干粉剂的稳定性明显好于溶液剂。
表1 不同贮存条件对样品色泽的影响(A值)
贮存条件
样品名 贮存前 4500Lx，10天 60℃，10天 室温避光，3月
冻干粉剂 0.11 0.13 0.12 0.11
冻干前溶液 0.12 0.28 0.16 0.14
表2 不同贮存条件对降解产物的影响(HPLC-归一化法，％)
贮存条件
样品名 贮存前 4500Lx，10天 60℃，10天 室温避光，3月
冻干粉剂 0.34 0.38 0.36 0.35
冻干前溶液 0.35 0.90 0.51 0.38
实施例2
注射用水850ml，加入1N盐酸50ml，再加入20g巴洛沙星和50g甘露醇，使溶。用0.1N盐酸调节pH至3.5，加注射用水至1000ml，除菌，过滤，滤液装入20ml玻璃瓶中，每瓶5ml，经冷冻干燥工艺制成冻干粉针。每瓶含巴洛沙星0.1g。