盐酸曲马多滴丸及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸曲马多滴丸及其制备方法。
背景技术
盐酸曲马多为非阿片类中枢性镇痛药，虽也可与阿片受体结合，但其亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对κ和δ受体的亲和力仅为μ受体的1/25。曲马多系消旋体，其(+)对映体作用于阿片受体，而(-)对映体则抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用，其作用强度为吗啡的1/8～1/10。盐酸曲马多无呼吸抑制作用，长期应用依赖性小，有镇咳作用，强度为可待因的50％，不影响组胺释放。
盐酸曲马多吸收迅速、完全，生物利用度高，口服给药后吸收可达剂量的90％，口服100mg后，20～30分钟起效，tmax为2小时，Cmax为279.8±49.0ng/ml，在肺、脾、肝和肾分布含量高，在肝内代谢，24小时约有80％的盐酸曲马多及代谢产物从肾排出，t1/2为6小时，目前上市销售的口服制剂仅有片剂，临床用于急、慢性疼痛，中、轻度癌症疼痛，骨折或各种术后疼痛、牙痛。亦用于心脏病突发性痛、关节痛、神经痛及分娩止痛。
盐酸曲马多无臭，味苦，有引湿性，在水中极易溶解，但其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸曲马多治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸曲马多滴丸剂，从而克服盐酸曲马多片的以上缺陷，使盐酸曲马多的治疗作用得以充分发挥。
【发明内容】
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸曲马多滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：将1重量份经超微粉碎的盐酸曲马多细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸曲马多的化学名称为(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，分子式为C16H25NO2·Hcl，分子量为299.84，结构式为
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果
一、检测指标及方法
1.崩解(溶散)时限：照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率：取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经10、20、30、40分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸曲马多对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在270nm的波长处测定吸收度，计算溶出量。
二、市售盐酸曲马多片检测结果
1.崩解时间：36分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40
溶出度(％) 41.3 75.2 93.6 99.4
三、实例1样品检测结果
1.溶散时间：2分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40
溶出度(％) 63.9 97.5 98.7 99.2
四、实例2样品检测结果
1.溶散时间：2分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40
溶出度(％) 71.3 99.8 99.0 99.4
五、实例3样品检测结果
1.溶散时间：2分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40
溶出度(％) 73.6 98.5 97.2 99.3
六、实例4样品检测结果
1.溶散时间：3分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40
溶出度(％) 69.7 95.6 98.5 97.2
七、实例5样品检测结果
1.溶散时间：5分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40
溶出度(％) 71.3 99.6 98.3 99.4
八、实例6样品检测结果
1.溶散时间：5分钟
2.溶出速率
时间(分钟) 10 20 30 40
溶出度(％) 67.2 95.4 98.9 98.7
【具体实施方式】
一、实例1
处方：
盐酸曲马多 5g
聚乙二醇6000 15g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸曲马多细粉加入至熔融地聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2
处方：
盐酸曲马多 5g
聚乙二醇4000 15g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸曲马多细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3
处方：
盐酸曲马多 5g
聚乙二醇6000 10g
聚乙二醇4000 5g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸曲马多细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4
处方：
盐酸曲马多 5g
单硬脂酸甘油酯 15g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸曲马多细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5
处方：
盐酸曲马多 5g
聚乙二醇6000 10g
泊洛沙姆 5g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸曲马多细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6
处方：
盐酸曲马多 5g
单硬脂酸甘油酯 15g
泊洛沙姆 1g
制成 1000粒
制法：取盐酸曲马多和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。