超细硫酸沙丁胺醇的合成方法 【技术领域】
本发明涉及超细药物的合成方法，具体涉及超细硫酸沙丁胺醇(1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐)的合成方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)又名舒喘灵，其结构式为：
它是一种强效选择性β2-受体激动剂，临床上已广泛用于治疗喘息性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。具有作用强、疗效快等特点，是临床上治疗哮喘的首选药物。近几年来在世界药品市场的销售额中硫酸沙丁胺醇均名列20位之前。
硫酸沙丁胺醇目前的剂型主要有：：口服的片剂、胶囊剂；注射用的注射剂和吸入式的气(粉)雾剂等。吸入治疗是目前治疗哮喘的最好方法，吸入的药物可以较高浓度迅速到达病变部位，因此作用直接，起效迅速，局部药物浓度高，而且所用药物剂量远较全身用药量少，避免或减少了全身给药可能产生的副作用。是目前许多国家争相研究和开发的新剂型。
对气(粉)雾剂而言，颗粒大小是决定药物能否到达作用部位的关键因素，因为药物颗粒越小就越容易进入支气管，快速发挥扩张支气管地效应，其生物利用度也就越高。因此，硫酸沙丁胺醇超微化是提高其生物利用度的关键所在。
硫酸沙丁胺醇由英国于1965年研究发现，见Manfrade Wolff Burger’sMedicinal Chemistry，Part 1，4th ed.，p.20，1980。1968年发表其药理实验结果，同年有临床应用的报道。硫酸沙丁胺醇的合成方法很多，在早期的合成过程中主要以对羟基苯乙酮为起始原料，经氯甲基化，酯化等九步制得产物，总收率在11-13％。但此法反应条件苛刻，三废污染严重且成本高。后开发的工艺以Esther等设计的以水杨醛为起始原料的路线最为简洁，其设计的工艺路线由于生产成本高，不适宜于工业化，相继又被改进。见Esther B，Nicholas IC，Robert ST，et al.A Short Synthesis of Albuterol[J].Synthesis，1988，960。如陈芬儿等以水杨醛与叔丁胺为起始原料和何伍等以水杨醛为原料的三步反应合成，这些合成反应生成的硫酸沙丁胺醇均为大颗粒。见陈芬儿，余红霞等，硫酸沙丁胺醇的合成研究I[J].中国药物化学杂志，1993，5(3)：215～217。
近年来，国内外很多人都在从事药物超细化的研究。当药物颗粒应用于气(粉)雾剂时，有必要对其进行微粉化处理，见M.Weda，P.Zanen，A.H.deBoer.Equivalence testing of salbutamol dry powder inhalers：in vitro impactionresults versus in vivo efficacy[J].International Journal of Pharmaceutis 249(2002)247-255和US 6131566(2000-10-17)。
目前采用的药物微粉化技术都是在利用常规方法进行制备大颗粒硫酸沙丁胺醇晶体的基础上，再对其进行微粉化的工艺处理(如超临界流体重结晶，反溶剂重结晶等)。如超临界反溶剂结晶，利用超临界的CO2作为反溶剂，意大利的E.Reverchon教授等人利用超临界流体的特点实现气相或液相重结晶，从而获取超细微粒。见E.Reverchon，G.Della Porta，P.Pallado.Supercritical antisolvent precipitation of salbutamol microparticles[J].PowderTechnology 114 2001 17-22。
这些方法虽然能较好的控制颗粒大小，但是其操作工艺较复杂而且成本高，不适合工业化生产。因此，迫切需要一种工艺简便、成本较低、能控制硫酸沙丁胺醇晶体颗粒大小和其分布的方法。
因此，本发明的一个目的就是提供一种制备超细硫酸沙丁胺醇粉体的方法。本发明的另一目的就是提供由上述方法得到的具有特定粒径及其分布的硫酸沙丁胺醇。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种新的合成方法，达到在反应合成的过程中通过对工艺操作参数的控制，直接制备得到超细硫酸沙丁胺醇的目的。简化操作工艺流程，降低生产成本。
本发明提供一种制备硫酸沙丁胺醇的方法，包括如下步骤：
(1)将沙丁胺醇溶于惰性有机溶剂；
(2)将所述沙丁胺醇溶液加入硫酸溶液生成硫酸沙丁胺醇结晶；
(3)将步骤(2)中得到的硫酸沙丁胺醇晶体，经过过滤、洗涤、干燥后得到成品；
其中所述的惰性有机溶剂是对沙丁胺醇有一定的溶解能力但对硫酸沙丁胺醇是难溶解的有机溶剂。
本发明还提供根据本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体，其平均粒径在约50nm至约5μm的范围内，优选约50nm至约2μm。，所述颗粒的平均粒径指颗粒的短轴直径的平均值。
【附图说明】
关于本发明的合成方法以及根据本发明所述方法的具体实施方案制得的超细硫酸沙丁胺醇晶体的形貌，请阅读附图：
图1按照常规方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的电镜照片。
图2按照常规方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的电镜照片。
图3按照本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的电镜照片。
图4按照本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的电镜照片。
图5按照本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的电镜照片。
图6按照本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的电镜照片。
图7按照本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的电镜照片。
图8按照本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体的光学显微镜照片。
【具体实施方式】
本发明提供一种制备硫酸沙丁胺醇的方法，包括如下步骤：
(1)将沙丁胺醇溶于惰性有机溶剂；
(2)将所述沙丁胺醇溶液加入硫酸溶液反应生成硫酸沙丁胺醇结晶；
(3)将步骤(2)中得到的硫酸沙丁胺醇晶体，经过过滤、洗涤、干燥后得到成品；
其中所述的惰性有机溶剂是对沙丁胺醇有一定的溶解能力但对硫酸沙丁胺醇是难溶解的有机溶剂。
本发明中所用的沙丁胺醇可以从市场上购得。以商品名salbutamol base021112(工业级)从重庆垫江英特化工有限公司购买原料药，其粒度通过扫描电镜照片测得，短轴是10微米或更大的棒状或片状颗粒，而且粒度分布也不均匀。其纯度优选大于70％，更优选大于80％，最优选大于98％。
在本发明的第一步中，将沙丁胺醇溶于惰性有机溶剂；优选形成近饱和的溶液。此时温度并不需要特别的要求，但应当在低于溶剂的沸点下进行，如小于或等于70℃，优选小于60℃，更优选在50-60℃。本发明方法的第一步可在恒温水浴下进行。
在本发明第一步中形成的沙丁胺醇溶液可以是合成沙丁胺醇的最终原料液，条件是沙丁胺醇具有合适的浓度，并且其中的杂质对后续的结晶过程没有影响(例如不会改变溶液的酸碱性、不与硫酸发生反应、生成的硫酸沙丁胺醇也不能溶于其中等)。
在上述的方法中，所用到的惰性有机溶剂指对沙丁胺醇有一定的溶解能力但对硫酸沙丁胺醇是难溶解的有机溶剂；此溶剂在整个合成过程中都不参与反应或参与反应的可能性极小。
所述的惰性有机溶剂包括，但不限于，乙醇、异丙醇或乙醇-异丙醇的混合物。所述的惰性有机溶剂任选地含有丙酮。加入丙酮可以提高晶体的析出速度。具体地说，所述的惰性有机溶剂为，但不限于，乙醇、异丙醇、乙醇-异丙醇的混合物、乙醇与丙酮的混合物、异丙醇与丙酮的混合物、乙醇/异丙醇/丙酮的混合物。更优选，惰性溶剂为乙醇或异丙醇，其中优选异丙醇。
在上述含有丙酮的混合物中，丙酮占混合物的量为小于50％(体积比)，优选小于40％(体积比)，例如10-30％(体积比)。
在本发明中，第二步沙丁胺醇溶液与硫酸溶液的反应温度为0-60℃，优选5-50℃，更优选10-20℃，反应时间为5-25分钟；优选10-15分钟。第二步反应可能在带搅拌的反应器中进行。搅拌速度并不特别限定，只要其能达到反应剂均匀混合。对于特定的反应器，搅拌速度越高越有利于反应。通常，搅拌速度为100-2000RPM，优选500-1500RPM，更优选700-900RPM。
上述第二步反应中所用硫酸的浓度为0.1-6mol/L，优选0.4-2.5mol/L。所述沙丁胺醇溶液与硫酸溶液的体积比率为1∶5-1∶40；优选1∶8-1∶20。
具体地说，本发明提供的方法包括下列步骤：
(1)将沙丁胺醇溶解于一惰性溶剂中，恒温水浴使沙丁胺醇在惰性溶剂中达到近饱和，溶液优选澄清透明。
(2)将含有沙丁胺醇惰性溶剂溶液和H2SO4在带搅拌的反应容器中按一定比例混合，控制体系的pH值和反应过程的工艺条件使得硫酸沙丁胺醇晶体析出。
(3)利用真空泵进行抽滤分离，同时用同一惰性有机溶剂进行洗涤并进行真空干燥后，即可得到超细硫酸沙丁胺醇晶体。
本发明的方法中所用到的惰性有机溶剂指得是对沙丁胺醇有一定的溶解能力但对硫酸沙丁胺醇是难溶解的有机溶剂；此溶剂在整个合成过程中都不参与反应或参与反应的可能性极小。惰性溶剂为乙醇或异丙醇等，其中优选乙醇和异丙醇。
本发明还提供根据本发明的方法得到的硫酸沙丁胺醇晶体，其平均粒径在约50nm至约5μm的范围内，优选约50nm至约2μm。根据本发明的方法，可以得到特定的粒度的硫酸沙丁胺醇粉体，以适于不同的需要，例如得到的硫酸沙丁胺醇粉体的粒度可以为约50nm至约400nm的范围内，优选50nm，100nm，300nm。也可以为600nm至5μm的范围内，优选800nm，1μm，3μm。上述的硫酸沙丁胺醇粉体，其中至少约80％的颗粒的平均粒径在同一数量级的平均粒径范围内。同一数量级是指颗粒粒径大小在平均粒径的±20％范围内。例如对于颗粒平均粒径短轴为100nm的粒子，至少有80％颗粒的粒径在80nm至120nm之间。
本发明的方法具有下列特点：
(1)反应过程中，结晶和分离一步完成，简化了工艺过程。
(2)反应操作条件易于控制，反应的重现性好。
(3)合成的超细硫酸沙丁胺醇晶体产率高，纯度高而且容易分离
(4)超细硫酸沙丁胺醇晶体的平均粒径可控，粒度分布窄。
(5)反应时间短，容易分离，有利于工业化生产。
本发明的方法不同于现有制备超细硫酸沙丁胺醇晶体的技术，通过控制硫酸的浓度、反应温度、搅拌转速、反应时间等条件，能够得到不同平均粒径，颗粒大小均匀的硫酸沙丁胺醇粉体。特别是平均粒径可控的，粒度分布窄的超细硫酸沙丁胺醇粉体。具体地，根据本发明的方法可以得到超细硫酸沙丁胺醇颗粒的粒径短轴在约5μm至50nm之间。其中优选3μm、1μm、600nm、300nm、100nm、50nm。
根据本发明方法合成的超细硫酸沙丁胺醇粉体经红外、紫外、XRD、光学显微镜和TEM透射电镜观察，其晶体晶型良好，晶体表面光洁度高，纯度可达98％以上，收率可达95％以上。符合中华人民共和国药典(2000年版二部)，英国药典(British Pharmacopoeia 1993)和美国药典(U.S.Pharmacopoeia National Formulary 1995 II)的要求。
实施例1：
将从市场购得的沙丁胺醇(由重庆垫江英特化工有限公司生产，以商品名salbutamol base 021112销售)18g溶解于500ml乙醇溶剂中，置于恒温水浴中，加热至50℃使沙丁胺醇在乙醇中达到近饱和；将所得沙丁胺醇的乙醇溶液和2.5mol/l的H2SO4溶液按流量比1∶30的比例通过蠕动泵分别加入带电动搅拌的1000ml反应容器中，控制反应温度为50℃，搅拌转速为500rpm，反应时间为10min，pH值为5.5～6，即得到硫酸沙丁胺醇的晶浆。然后进行抽滤分离，滤饼用乙醇进行洗涤3次并在50℃下进行真空干燥12小时，即可得到超细硫酸沙丁胺醇粉体。产品粒度分布均匀，平均粒径在3μm左右，形貌为棒状颗粒，其中至少80％的粒子粒径在2.5μm-3.5μm之间。
实施例2：
控制其它工艺参数不变，改变沙丁胺醇与硫酸的反应温度为5℃，得到硫酸沙丁胺醇粉体的形貌与实施例1的相似，由此制备出的产品粒子平均粒径在1μm左右，其中至少有80％的粒子的粒径在0.8μm-1.2μm之间。
实施例3：
控制其它工艺参数与不变实施例2相同，而改变搅拌转速为900rpm，得到硫酸沙丁胺醇粉体的形貌与实施例2的相似，由此制备出的产品粒子平均粒径在600nm左右，其中至少有80％的粒子的粒径在500nm-700nmm之间。
实施例4
将从市场购买的沙丁胺醇(由重庆垫江英特化工有限公司生产，以商品名salbutamol base 021112销售)9g溶解于500ml异丙醇溶剂中，置于恒温水浴中，加热至60℃使沙丁胺醇在异丙醇中达到近饱和；将所得的溶液和0.4mol/l的H2SO4溶液按流量比1∶10的比例通过蠕动泵分别加入到带电动搅拌的1000ml反应容器中，控制反应温度为15℃，搅拌转速为500rpm，反应时间为10min，体系的pH值为5.5-6.0，即得到硫酸沙丁胺醇的晶浆。然后进行抽滤分离，同时用异丙醇进行洗涤3次并在50℃下进行真空干燥12小时，即可得到超细硫酸沙丁胺醇粉体。产品粒子的粒度分布均匀，平均粒径在300nm左右，其中至少有80％的粒子的粒径在250nm--350nm之间。
实施例5：
控制其它工艺参数与实施例4相同，改变硫酸浓度为1.0mol/l，搅拌转速为700rpm得到硫酸沙丁胺醇粉体的形貌与实施例4的相似，由此制备出的产品粒子平均粒径在100nm左右，其中至少有80％的粒子的粒径在80nm-120nm之间。
实施例6：
控制其它工艺参数与实施例5相同，改变反应温度为5℃，搅拌转速为900rpm得到硫酸沙丁胺醇粉体的形貌与实施例5的相似，由此制备出的产品粒子平均粒径在50nm左右，其中至少有80％的粒子的粒径在40nm-60nm之间。
通过以上实施例的描述和结合具体的实验数据以及附图，我们可以得出如下结论：应用本发明所述的方法可以制备出超细硫酸沙丁胺醇的粉体。所得到的超细硫酸沙丁胺醇粉体的粒径明显小于用常规方法得到的硫酸沙丁胺醇粉体，而且粉体的粒度均匀、分布较窄。根据不同的要求通过控制硫酸的浓度、反应温度、搅拌转速、反应时间等条件，能够得到不同粒径大小，均匀的棒状硫酸沙丁胺醇粉体。根据本发明的方法，能够得到平均粒径可控，粒度分布范围窄的超细硫酸沙丁胺醇粉体。特别需要提出的是，目前采用的硫酸沙丁胺醇粉体药物微粉化技术都是在利用常规方法得到大颗粒的基础上，再对其进行微粉化处理(如超临界流体重结晶，反溶剂重结晶等)。根据本发明提出的方法，实现了硫酸沙丁胺醇的合成与微粉化同时进行，不需再加工。这样简化了合成超细硫酸沙丁胺醇粉体的工艺过程，节约生产费用，而且由于整个过程中只涉及一种惰性有机溶剂，减少副反应发生的可能性从而保证了最终产品的高纯度和质量。
根据本发明提供的方法制备出的硫酸沙丁胺醇粉体，按照中华人民共和国国药典(2000年版二部)，英国药典(British Pharmacopoeia 1993)和美国药典(U.S.Pharmacopoeia National Formulary 1995 II)的标准检验，各项指标均符合药典规定的要求。粒子大小为纳米级的药物微粉与微米级的微粉的溶解性能相比有明显提高。，吸入治疗是目前治疗哮喘疾病的最好方法。文献表明：硫酸沙丁胺醇气(粉)雾剂要求其粉体的适宜粒径在0.5μm--5μm的范围内。晶体颗粒的粒径越小，药物到达肺部的沉积量越多，就越容易进入支气管，快速发挥扩张支气管的效应，从而使药物的生物利用度也越高。本发明方法制备的硫酸沙丁胺醇微粉药物满足上述要求。