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包含(R)-比卡鲁胺的药物制剂
    本发明涉及一种在固体分散体中包含pKa为3至6的肠聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物制剂，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。本发明还涉及由该类制剂所提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯的每日药物剂型。此外，本发明还涉及该类肠聚合物在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中用于增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的生物利用率；用于降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性；或用于治疗和/或降低患者前列腺癌风险的用途。

    背景技术

    比卡鲁胺——一种非甾体抗雄激素物质，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的外消旋体并且以AstraZeneca的商品名CASODEXTM是已知的。EP-100172公开了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺(在EP-100172地名称为4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-p-氟苯基磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺)，其是以在实施例6的表格中的第8个化合物的形式被公开的。相应结构如式I所示：

    可用比卡鲁胺来对抗前列腺癌。BJA Furr等人，Urology.1996，47(增刊1A)，13-25，和GJC Kolvenbag等人，Urology，1996，47(增刊1A)，70-79对作为抗雄激素的比卡鲁胺的性质和用处进行了综述。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺可以以不同的R-和S-对映异构形式存在。R-对映异构体是(-)异构体并且是体内药理学活性化合物。对于该对映异构体另外的细节而言，参见Tucker and Chesterton，J.Med.Chem.31，第885-887页(1988)。

    在US 4636505中对外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的化学合成进行了描述，该公开物在这里被引入作为参考。R-对映异构体可以通过用分级结晶或手性酸的非对映酯的色谱分离进行的该外消旋体的拆分或该对映异构体的前体进行拆分来获得。但是，其它方法对于使用制备该对映异构体的常规技术的本领域普通技术人员而言也是显而易见的。例如，可以通过简单的结晶和色谱拆分(见，例如，Wilen and Lochmuller，“Tables of Resolving Agents”，J.Chromatography，113，283-302(1975)和EL Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill(1962))来制备R-对映异构体。另一种方法涉及羧酸前体——3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸——的拆分，其是通过使用手性胺对非对映异构盐分级结晶来进行的。上面所引用的Tucker和Chesterton的参考文献公开了从外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺中进行R-和S-对映异构体的色谱分离。该方法包括该外消旋体的R-莰烷醇基(camphanoyl)酯的色谱分离以及其水解和氧化成R-和S-对映异构体。该公开物在这里被引入作为特定参考来说明获得用于本发明的对映异构体的方法。

    比卡鲁胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺外消旋体)被用于常规口服片剂(例如，以150mg的每日单治疗剂量来进行给药)来对抗男性前列腺癌。在一定程度上，药物在GI道中的溶解速率和溶解度决定了患者对比卡鲁胺的生物利用率，其溶解速率和溶解度影响了在GI道中的跨膜吸收。可以通过测定血浆比卡鲁胺浓度对时间所作的图的曲线下面积(AUC)来对各种制剂的比卡鲁胺相对生物利用率进行评估。由于药物溶解速率和溶解程度较差，所以观察到以常规片剂形式给药的比卡鲁胺的生物利用率在患者间变异性程度高。这使得治疗有效的患者比例较低。此外，在给药后可获得的最大全身接触有限，使得常规片剂超过150mg，这显著降低了比卡鲁胺的生物利用率。在常规片剂剂量高于300mg时，并不能进一步增加全身接触量。

    相对于常规比卡鲁胺而言，希望通过增加药物的生物利用率和/或通过降低患者间药物吸收的变异性从而降低比卡鲁胺血浆浓度的患者间变异性来扩大4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的治疗潜能。

    增加的生物利用率在确保降低获得与常规制剂所获得的生物利用率水平相同的生物利用率所需的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的日剂量方面是有用的。

    相对于常规比卡鲁胺而言，获得相对较高的生物利用率的可能益处还有可以将治疗扩大到比目前用常规制剂进行的前列腺癌治疗阶段更深的阶段。例如，这对于用例如4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺作为单一治疗剂(即，不与LHRH类似治疗或手术阉割合用)治疗患有转移性前列腺癌患者而言可能有用。

    作为另一个优点，其还希望由于降低比卡鲁胺吸收的患者间变异性来降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性。这可能会增加治疗的可预测性并增加患者人群治疗的均一性。

    还希望提供具有良好的储存稳定性的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺制剂。

    EP-0988863涉及增加一般可溶性差的药物的生物利用率的主题。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺并没有被特别提及。用所公开的方案来提供一种包含药物和水不溶性离子聚合物的水不溶性复合体的制剂。不需要特殊类型的聚合物，并且该聚合物可以是阳离子或阴离子聚合物，但是必须具有高于约80,000D的分子量和高于或等于约50℃的玻璃转化温度。

    EP-1027886也涉及增加一般可溶性差的药物的生物利用率的主题。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺也没有被特别提及。用所公开的解决方案来提供一种包含低溶解度药物和聚合物的固体分散体制剂。只要其在50％的相对湿度下进行测量时具有至少100℃的玻璃转化温度，则聚合物可以是许多可能聚合物中的一种。清楚地排除了一些肠聚合物(例如，HPMCP聚合物，包括的等级有HP-50TM、HP-55TM和HP-55STM)的应用，这是因为其解释所有这些聚合物在50％的相对湿度下平衡时都吸收足够的水，其各自的玻璃转化温度都降低到低于100℃的温度。当单独使用时还排除了另一种肠聚合物——醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。

    本发明的目的是通过如上所讨论的那样增加比卡鲁胺(外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)的治疗潜能来改进比卡鲁胺的常规制剂。

    本发明的目的是要提供一种具有增强的储存稳定性的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺制剂。

    发明概述

    本发明通过提供一种给药于患者的药物制剂而实现了这种目的，该制剂在包含具有pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。考虑使用该类肠聚合物中的一种或混合物。

    本发明还提供了可给药于患者用来治疗和/或预防患者的前列腺癌风险的5至1000mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的每日药物剂型，其中该剂型在具有pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式存在的。在一个实施方案中，该剂型为25至600mg。

    本发明的另一方面涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中的pKa为3至6的肠聚合物在制备可粘膜给药于患者的药物中的用途，其用于

    a)增加患者对4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的生物利用率；或

    b)治疗和/或降低患者的前列腺癌风险。如下所述的那样，降低前列腺癌的风险包括降低前列腺癌复发的风险。

    此外，本发明还涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中的pKa为3至6的肠聚合物在制备可粘膜给药于患者的药物中的用途，其用于降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性。

    此外，本发明还涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中的pKa为3至6的肠聚合物在制备一种药物制剂中的用途，其用于增强制剂中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的储存稳定性，其中所说的储存稳定性是相对于非固体分散体的比卡鲁胺制剂而言的。

    本发明另一方面涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中的pKa为3至6的肠聚合物在制备可粘膜给药于患者的药物制剂中的用途，其除增加患者对4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的生物利用率和/或降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性外，还可用于增强制剂中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的储存稳定性，其是相对于常规比卡鲁胺制剂或非固体分散体的比卡鲁胺制剂而言的。

    附图简述

    图1为比卡鲁胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)从各种包含肠聚合物的固体分散体制剂中的溶出(50mg比卡鲁胺在900ml介质中)。

    图解：-

    圆-常规比卡鲁胺片剂制剂

    虚线-HPMCPHP-55S

    菱形-EUDRAGITTM L100

    正方形-HPMCAS AQOATTM LG

    图2为比卡鲁胺从各种包含肠或非肠聚合物的固体分散体制剂中的溶出(50mg比卡鲁胺在900ml介质中)。

    图解：-

    菱形-HPMC PHARMACOATTM 606

    正方形-METOLOSETM 60SH 50cp

    三角形-PEG4000

    十字形-PLA∶PEG[2kDa∶2kDa]

    虚线-HPMCP HP-55S

    圆-常规比卡鲁胺片剂制剂

    图3为比卡鲁胺从包含各种重量比的比卡鲁胺和HP-55S的固体分散体制剂中的溶出(50mg比卡鲁胺在900ml介质中)

    图解：-

    下面的比例涉及比卡鲁胺和HP-55S的重量比

    菱形-1∶5

    正方形-1∶4

    三角形-1∶3

    十字形-1∶2

    圆-1∶1

    虚线-常规比卡鲁胺片剂制剂。

    图4为在将比卡鲁胺给药于狗后(n＝6，450mg比卡鲁胺剂量)比卡鲁胺的血浆曲线。垂直的棒表示变异性。

    图解：-

    实线-比卡鲁胺∶HP-55S的重量比为1∶3的固体分散体

    虚线-常规比卡鲁胺片剂制剂。

    图5为比卡鲁胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)和光学纯R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)从固体分散体制剂中的溶出(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺在900ml介质中，药物∶聚合物比例为1∶3)

    图解：-

    三角形-常规比卡鲁胺片剂制剂

    菱形-比卡鲁胺固体分散体

    正方形-R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺固体分散体

    图6为比卡鲁胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)和光学纯R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)从固体分散体制剂(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺在900ml介质中，药物∶聚合物比例为1∶1)。

    图解：-

    三角形-常规比卡鲁胺片剂制剂

    菱形-比卡鲁胺固体分散体

    正方形-R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺固体分散体

    本发明的详细描述

    发明人选择对作为可能是上述目标中至少一个的解决手段的固体分散体制剂进行研究。就增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的治疗潜能的目的而言，发明人寻求通过相对于常规比卡鲁胺而言增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的生物利用率或降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性或既增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的生物利用率又降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性来增加治疗潜能。

    现有技术教导通常为了增加药物的生物利用率，固体分散体可使用许多可能的聚合物。发明人现在令人吃惊地发现可以通过将在固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺特定地与pKa为3至6的肠聚合物进行配制来增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的治疗潜能，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。正如下面非限制性实施例部分所证明的那样，用其它聚合物不能获得这种4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺治疗潜能的增加。

    因此，本发明的一个方面提供了一种在包含pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-a′，oc′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物制剂，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。

    通常可以用各种材料来对药片、胶囊和被压成片剂或用来对胶囊进行填充的颗粒进行包衣。可参考Schroeter，LC，Coating ofTablets，Capsules and Pills，Remington′s PharmaceuticalSciences，第13版，1965，第604页，其对多于60种的肠包衣材料进行了综述。这些材料包括依赖于肠道中的侵蚀的包衣材料(例如，巴西棕榈蜡、硬脂酸和石蜡)、以及被设计成可抵抗胃液的破坏作用并且在肠道中分解的肠聚合物。因此，肠聚合物被定义为是pH-敏感的并且具有可电离的酸性基团。该酸性基团是非离子化的，从而在水中的溶解性差。因此，发生于肠道中的离子化增加了溶解度，所以使得该聚合物在胃液的低pH(pH1至3.5)环境中基本不溶，但是在肠道的pH下迅速溶解，所以，在该剂型被排空到十二指肠中时，pH发生了显著改变，从而使得该酸性基团离子化和溶解度增加。用于本发明的特定的肠聚合物是这些pKa为3至6的肠聚合物。在一个实例中，该范围的低端值为3.5、4或4.5。在一个实例中，该范围的高端值为5或5.5。

    正如本领域技术人员所公知的那样，可以用Henderson-Hasselbach方程来根据下面的方程测定pKa：-

    pKa＝pH-log(未离子化聚合物的浓度÷离子化聚合物的浓度)

    在低于该pKa两个单位的pH处，该酸性基团仅有约1％将被离子化，所以该聚合物在胃液中的溶解性将很差。随着pH的增加，该酸性基团的离子化百分比也增加，当pH高于pKa两个单位时，离子化基团的百分比约为100％，该聚合物将溶于肠中。

    在一个实施方案中，该肠聚合物选自醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、醋酸偏苯三酸甲基纤维素、醋酸偏苯三酸乙基纤维素、醋酸偏苯三酸羟丙基纤维素、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、醋酸偏苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸偏苯三酸纤维素、丁酸偏苯三酸纤维素、醋酸对苯二甲酸纤维素和醋酸间苯二甲酸纤维素。

    所用的术语“邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物”或HPMCP对于本领域对具有相同基本结构特征的聚合物基团进行分类的技术人员而言是公知的，并且包括聚合物如：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；邻苯二甲酸甲基羟丙基纤维素；纤维素、氢1，2-苯二羧酸酯，2-羟丙基甲基；以及可通过商业途径获得的聚合物HP-55TM、HP-55STM和HP-50TM(可得自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，日本或指定的经销商)，

    优选地，该邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物具有20kDa至200kDa的分子量(Mw)，例如80kDa至130kDa。在一个实施方案中，该Mw小于150kDa，或小于100kDa。HP-50、HP-55和HP-55S是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物的实例。HP-55具有84kDa的Mw。HP-55S具有132kDa的Mw。HP-50具有78kDa的Mw。HP-50在pH≥5下可溶解，而HP-55和HP-55S在pH≥5.5下可溶解。在一个实施方案中，比卡鲁胺在具有至少一种选自HP-50、HP-55和HP-55S的聚合物的固体分散体中。因此，考虑可使用两种或多种这些HPMCP聚合物的混合物。

    HPMCAS(商标：AQOAT，得自Shin-Etsu Chemical IndustryCo.，Ltd.，日本或其指定的经销商)可以以下面的等级获得：AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG和AS-HG。AS-L级在pH≥5.5下可溶解，AS-M级在pH≥6.0下可溶解和AS-H级在pH≥6.5下可溶解。在一个实施方案中，比卡鲁胺在具有至少一种选自HPMCASA的AS-L、AS-M、AS-H级的聚合物的固体分散体中。因此，考虑可使用两种或多种这些HPMCAS的混合物。

    甲基丙烯酸共聚物是完全聚合的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。可采用A级(商标：EUDRAGITTM L 100，得自Rohma Pharma或指定的经销商)和B级(商标EUDRAGITTM S 100)。该等级在游离羧基与酯基比例方面不同，因此，其溶解度曲线不同。A型具有约1∶1的比例并且在≥6的pH下可溶解。B型具有约1∶2的比例并且在≥7的pH下可溶解。另一种等级(EUDRAGITTM L 30D-55)在≥5.5的pH下可溶解。在一个实施方案中，比卡鲁胺在具有至少一种甲基丙烯酸共聚物的固体分散体中。因此，考虑可使用两种或多种这些聚合物(例如，A级和B级)的混合物。

    PVAP在≥5的pH下可溶解并且可得自Colorcon Inc或指定的经销商。

    CAP(部分粉状产物的形式，得自FMC Corporation，AQUATERICTM)，在≥6.5的pH下可溶。

    CAT可得自Eastman Fine chemicals，Zurich，瑞士。

    在一个特定的实施方案中，提供了一种在具有HP-55S肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物制剂，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是R-对映异构体的形式。

    术语“固体分散体”在现有技术中是众所周知的，其涉及一种或多种活性成分在固态惰性载体或基质中的分散体，其一般，但并不是排他性地是通过常规的熔化(熔融)、溶剂、或熔化-溶剂法来进行制备的。用于描述这类方法的术语还有固体溶液、共蒸发和共沉淀(W.L.Chiou and S.Riegelman，“Applications of Solid DispersionSystems”，J.Pharm.Sci.60：1281-1302，1971)。在一个实施方案中，该分散体是通过熔体挤出进行制造的。

    优选的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺∶肠聚合物的重量比为1∶0.25至1∶10。更优选地，该范围的下限为1∶0.5、1∶0.75或1∶1。优选地，该范围的上限为1∶＜3、1∶3或1∶5。该比例范围的实例为1∶1至1∶3或1∶0.25至1∶＜3。

    本发明一方面提供了一种4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物剂型，其在具有pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含25至600mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。另一方面提供了一种可给药于患者用于治疗和/或降低患者前列腺癌风险的25至600mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的每日(一天一次)药物剂型，其中该剂型在包含pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，并且＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。优选地，该剂型具有1000、500、450、400、300、200、150、125、100、75或50mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺上限。其它范围的实例包括：5至1000mg、25至600mg和25至450mg。在一个实例中，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的剂量是450mg。

    一天一次的日剂量优选地是以单个单位形式例如片剂或胶囊的形式被提供的。但是，也可以包含多剂量单位(即，1、2、3等等)。

    在该制剂或剂型中可以包含另外的赋形剂。例如，该制剂或剂型可以包含一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。

    适宜的填充剂包括例如乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐、纤维素衍生物(例如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇。

    适宜的粘合剂包括例如聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖类、阿拉伯胶、黄著胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮(copolyvidone)、明胶和藻酸钠。

    适宜的崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。

    适宜的润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂酰基延胡索酸钠。

    可加入的另外的赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧剂、硅石流动调节剂、抗粘剂或助流剂。

    在Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版；TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986；Pharmaceutical Dosage Forms 1998；Modern Pharmaceutics，第3版，1995；Remington′s Pharmaceutical Sciences第20版，2000中描述了可以使用的其它适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和另外的赋形剂。

    优选地，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的存在量为该固体分散体的1至80％重量，并且优选地为1至50％(更优选地为2至25％或2至15％)重量。

    优选地，一种或多种填充剂的存在量为该制剂或剂型的1至70％重量。

    优选地，一种或多种粘合剂的存在量为该制剂或剂型的2至40％重量。

    优选地，一种或多种崩解剂的存在量为该制剂或剂型的0.5％至25％，并且尤其是4至10％重量。

    应当意识到的是特定的赋形剂可以既作为粘合剂又作为填充剂、或作为粘合剂、粘合剂和崩解剂。一般而言，填充剂、粘合剂和崩解剂的联合数量占例如该制剂或剂型的1至90％重量。

    优选地，一种或多种润滑剂的存在量为该制剂或剂型的0.25至5％重量，并且尤其是1至2％重量。

    优选地，一种或多种润湿剂在该固体分散体中的存在量为该固体分散体的0.1至5％(更优选地为1至2％)重量。存在的润湿剂进一步增强了本发明所获得的治疗潜能的增加。适宜润湿剂的实例包括十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；琥珀辛酯钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM；和泊洛沙姆。

    制备固体分散体的方法在现有技术中是公知的，一般包括将药物和聚合物溶解于常用溶剂中和将溶剂蒸发的步骤。通常可以根据所用的聚合物和制备方法来对溶剂进行选择。溶剂的实例有：丙酮、丙酮/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、丙酮/水、丙酮/乙醇、二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。例如，对于HP-50而言，可以使用最后四种溶剂。例如，对于HPMCAS而言，可以使用丙酮、甲醇、乙醇/水和二氯甲烷/乙醇。对于甲基丙烯酸共聚物而言，可以使用异丙醇。例如，对于聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯而言，可以使用甲醇、乙醇、丙酮/甲醇、丙酮/乙醇和甲醇/二氯甲烷。例如，对于CAP而言，可以使用醚/醇类、酮类(例如，丙酮)、酯类和环状醚类。用于蒸发溶剂的方法包括旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和薄膜蒸发。可以使用其它技术如控制溶剂的沉淀、控制pH的沉淀、喷雾冷凝和超临界流体技术。

    当提及固体分散体时，我们并不排除一部分4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺可溶解于所用聚合物中，如果有的话，其确切比例将取决于所选择的特定肠聚合物(肠聚合物类物质)。

    在该制剂或剂型的一个实施方案中，≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。在一个优选的实施方案中，100％或基本100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。“基本100％”指的是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以纯R-对映异构体的形式被提供的，或者存在痕量的(＜1％)的S-对映异构体。正如下面实验部分所示的那样，在本发明中占优势的R-对映异构体提供了具有良好的储存稳定性和增强的治疗潜能的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺制剂。

    在本发明的制剂中，至少一些4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺可以以无定形形式存在于该具有肠聚合物的固体分散体中。以无定形形式提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺具有另外的优点，这是因为其进一步增加了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的溶解度和溶出速率，从而增强了本发明所获得的治疗潜能。可以用常规的热分析或X-射线衍射来测定药物是否以无定形的形式存在。在一个实施方案中，在制剂中至少25％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以无定形的形式存在的。更优选地，该量为至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％。最优选的实施方案是其中制剂中100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺以无定形形式存在。无定形形式适用于整个比卡鲁胺药物，因此，无定形药物部分可以是S-对映异构体或R-对映异构体或S-对映异构体和R-对映异构体。

    本发明另一方面提供了一种pKa为3至6的肠聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。

    该制剂和剂型可粘膜给药，即给药于粘膜来透膜吸收。为此，适宜的给药途径包括通过吸入来进行给药以及口服、鼻内和直肠给药。特别优选口服给药。本领域普通技术人员可以根据给药途径来选择片剂或其它形式的制剂。

    因为其可阻断患者的雄激素活性，所以4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺可提供抗雄激素作用。抗雄激素作用可用来治疗癌症，例如前列腺癌。特定的实例有晚期前列腺癌和早期前列腺癌。该抗雄激素作用可用于预防，以降低患者发生前列腺癌或前列腺癌复发(例如在为了治愈患者而进行的前列腺切除术或放疗后)的危险。其尤其是可用于遗传学上容易患前列腺癌的人。可以根据其患前列腺癌的风险用常规方法对患者进行分类，例如可以通过对家族史进行评估并一直测量特定的血液蛋白如前列腺特定特原(PSA)来进行。该抗雄激素作用的其它用途有治疗前列腺的非恶性疾病(例如，良性前列腺增生或肥大)、睾丸中毒症(testotoxicosis)、多毛症和痤疮。这些情况和前列腺癌一起在这里将被称为前列腺病症。

    患者可以是人类，例如成人，但是也可以用于其它哺乳动物的治疗。

    因此，本发明另一方面提供了一种治疗前列腺癌和/或降低患者前列腺癌风险的方法，其包括给需要的患者使用一种在包含pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物制剂，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是R-对映异构体的形式。

    本发明另一方面提供了一种治疗前列腺癌和/或降低患者前列腺癌风险的方法，其包括给需要的患者使用一种5至1000mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物剂型，其中所说的剂型在包含pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。

    这些前列腺癌治疗方法中的各种方法通常也可用于前列腺病症。

    本发明的另外一些方面包括：

    一种增加患者4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺生物利用率的方法，其包括给患者使用有效量的在包含pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是R-对映异构体的形式。在本发明这一方面的一个实施方案中，至少50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以无定形形式存在于该固体分散体中的。

    -种增强在包含pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的储存稳定性的方法，其中至少50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是无定形形式，包括使用其中50％以上为R-对映异构体形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺。

    一种制备包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物制剂的方法，所述制剂降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性和/或增加患者的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺生物利用率，其包括制备一种pKa为3至6的肠聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。

    这些增加生物利用率、增强储存稳定性和降低患者间变异性的方面中的各方面都相对于常规比卡鲁胺的相同生物等价剂型。

    在具有pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺在制备治疗前列腺癌和/或降低患者前列腺癌风险的药物中的用途，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。

    在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中的pKa为3至6的肠聚合物在制备具有降低的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度患者间变异性的药物中的用途，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的，其中所说的药物用于需要用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺进行治疗的患者，其中所说的变异性降低是相对于常规比卡鲁胺制剂而言的。

    50％以上的R-对映异构体形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂在具有pKa为3至6的肠聚合物的固体分散体中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺。

    在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中的pKa为3至6的肠聚合物在制备可粘膜给药于患者的药物制剂中的用途，所述药物制剂用于除增加患者对4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的生物利用率和/或降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性外还用于增强4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的储存稳定性，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。

    将参考下面非限制性的实施例对本发明进行进一步的描述：

    实验

    A：比较实施例

    下面的实施例不是本发明的实施例，包括这些实施例是为了给对本发明的实施例(见B部分)进行的解释提供适宜的背景。

    各种固体分散体制剂的体外评估

    发明人制备了一种比卡鲁胺(外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)和pKa为3至6的范围内的代表性肠聚合物(在这种情况中为HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCAS AQOAT LG)的固体分散制剂并将这些制剂与常规比卡鲁胺片剂制剂进行比较，并且还(用HPMCP HP-55S作为代表性肠聚合物)与用不同的非肠聚合物(聚乙二醇(PEG)4000，PLA∶PEG[2kDa∶2kDa](聚乙交酯∶甲氧聚乙二醇[2kDa∶2kDa])、羟丙基甲基纤维素(HPMC)PHARMACOATTM 606和METOLOSE 60SH 50cp)和比卡鲁胺制备的固体分散体进行了比较。各制剂的比卡鲁胺∶聚合物的重量比为1∶5。用体外溶出试验对这些制剂在治疗潜能方面的改善进行了评估。

    还对具有各种比卡鲁胺∶HP-55S重量比的固体分散体的性能进行了评估。

    固体分散体制剂的制备

    如下制备具有1∶5的比卡鲁胺∶聚合物重量比的固体分散体制剂。

    将0.5g比卡鲁胺和2.5g聚合物直接称重到一个250ml的圆底烧瓶中并将其溶解于80ml丙酮∶二氯甲烷(3∶1)中。用旋转蒸发器或通过喷雾干燥除去溶剂。将该制剂放置在真空烘箱中并将其在40℃下在高真空干燥24小时。

    将该制剂从烧瓶中取出来，用Fritsch磨干研磨。然后将该制剂在40℃下在高真空再干燥24小时。

    为了制备具有除1∶5的比例之外的制剂，对该方法中的重量和容积进行调整从而使其按上面所述的这些比例进行分配。

    体外溶出试验

    (a)具有肠聚合物的固体分散体与具有非肠聚合物的固体分散体

    将该制剂称重到硬明胶胶囊中(相当于50mg药物)并将其在900ml介质[0.25％十二烷基硫酸钠溶液或pH6.5的缓冲剂]中在37℃下溶解一小时(桨速75rpm)。然后在5、10、20、30、45和60分钟时用塑料注射器取出5ml样品。将各样品在环境温度下离心(14,000rpm)15分钟，然后使用下面条件的HPLC对其进行分析：-

    洗脱剂：            58％ACN/42％水/0.2％甲酸

    柱：                     15cm Luna 5μm，3mm直径柱(有预柱)

    检测波长：               270nm

    流速：                   1ml/分钟

    温度：                   环境温度

    注射液：                 10μl

    保留时间：               约2分钟

    图1和2表示用各种固体分散体进行的体外溶出试验的结果。如图1所示，用HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCAS AQOAT LG固体分散体可以在溶液中获得100％的比卡鲁胺并且在60分钟的试验时间中保持过饱和(即，没有观察到药物沉淀)，其显著优于常规片剂。将其与PLA∶PEG固体分散体的结果(图2)进行比较，其与常规片剂相比没有表现出任何改善。PEG4000固体分散体也比使用肠聚合物的制剂更差(图2)，前者在溶液中刚刚获得40％以上的比卡鲁胺。此外，参考图2，表明具有METOLOSE 60SH 50cp和HPMC PHARMACOAT 606的固体分散体在溶液中仅获得58％和70％的比卡鲁胺。

    (b)具有各种比卡鲁胺∶HP-55S比例的固体分散体

    以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4和1∶5的比卡鲁胺∶HP-55S重量比制备固体分散体。进行体外溶出试验，结果如图3所示。包括用于进行比较的常规比卡鲁胺片剂制剂。

    如图3所示，对于包含HP-55S的所有制剂而言，在溶液中得到100％的比卡鲁胺并且在60分钟的试验时间内保持过饱和。这些结果优于用常规制剂获得的结果。

    体内评估

    将比卡鲁胺的口服剂量给药于禁食的狗(相当于450mg药物)(n＝6)。给药的制剂是常规CASODEXTM片剂和1∶3[比卡鲁胺∶HP55S]的固体分散体。如前所述的那样制备固体分散体，但是与旋转蒸发相反，用喷雾干燥来除去溶剂。在各口服剂量后给予20ml的水。在给药前取血样，并且在给药后在第1、2、3、4、6、8、12、18、24、30、36、48、72、96、120、144、168小时取血样。将这些样品在3000rpm下离心15分钟，将血浆取出放到干净的管子中并将其在-20℃下储存直至进行分析。用适宜的提取方法然后用LC-MS对样品进行分析。

    药动学参数的概述制剂    Cpmax(μg/ml)    Tmax(小时)AUC(μg/h/ml)*HP-55S固体分散体    13    301504±309常规制剂    5    30500±405

    *AUC从0至144小时

    这些数据，以及图4表明使用肠HP-55S聚合物的固体分散体的比卡鲁胺生物利用率更高。实际上，AUC测量表明HP-55S固体分散体的数据几乎是常规片剂制剂的3倍。此外，HP-55S固体分散体的Cmax是常规片剂制剂的大约3倍。而且HP-55S固体分散体制剂的比卡鲁胺血浆水平的个体间变异性比常规片剂制剂低(对于变异性/总AUC而言，将HP-55S固体分散体309/1504μg/h/ml的数据与常规片剂制剂405/500μg/h/ml的数据进行比较)。本发明的制剂同样表现出相似的优于常规片剂制剂的改善。

    B：本发明的实施例

    由R-对映异构体提供的治疗潜能的增强

    (i)1∶3的比例

    制备一种R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺(100％的R-对映异构体)∶HP55S肠聚合物的重量比为1∶3的固体分散体。通过喷雾干燥法来进行制备。还通过喷雾干燥法来制备第二种固体分散体，但是这种固体分散体具有1∶3的比卡鲁胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)∶HP55S重量比。

    体外溶出试验

    按照上述方案来进行试验。图5表示了随着时间的进行两种制剂和常规的50mg比卡鲁胺片剂的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺累积释放％的比较。如图5所示，与常规制剂相比，具有100％R-对映异构体的本发明固体分散体表现出增加的药物释放。该增强与用比卡鲁胺固体分散体所获的结果相似。

    (ii)1∶1的比例

    按照部分(i)的方案来进行，只是对于两种制剂而言药物∶HP55S的比例都变为1∶1。

    体外溶出试验

    按照上面的方案来进行试验。图6表示两种比例为1∶1的制剂随着时间的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺累积释放％的比较。与常规制剂相比，两种固体分散体制剂又都表现出了增加的药物释放。实际上，本发明的制剂得到了溶液中100％的药物并且在60分钟时间内保持过饱和(即，没有观察到药物沉淀)。

    由R-对映异构体提供的储存稳定性的增强

    如上面部分B(i)那样制备固体分散体制剂(即，具有1∶3的药物∶HP55S比)。

    如下所示的那样用X-射线衍射(XRD)对制剂的储存稳定性进行了评估。将制剂放置在密封的琥珀色玻璃小瓶中并将其在如下的条件：4℃、25℃/60％RH，50℃和40℃/75％RH(RH，相对湿度)下储存三个月。在三个月后将样品取出并用XRD(X-射线衍射)对其进行分析以测定存在或不存在结晶度。结果如下表所示。药物∶聚合物比例储存条件三个月XRD1∶3(R/S-药物)最初4℃25℃/60％RH50℃40℃/75％RHXXX√√1∶3(R-药物)最初4℃25℃/60％RH50℃40℃/75％RHXXXXX

    X＝没有结晶度

    √＝结晶度

    正如结果所示的那样，当本发明的制剂在任何条件下储存3个月后都没有检测到结晶度，这表示了该制剂极佳的稳定性。但是，对于比卡鲁胺(R/S-)制剂而言，正如由所存在的结晶度所表明的那样，该制剂较不稳定。在40℃/75％RH的条件下储存的R/S样品中存在结晶度与在储存3个月后该制剂的溶出性能降低相一致。