一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药复方制剂及制备方法 本发明涉及中药复方制剂及制备方法，具体涉及一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药复方制剂及制备方法。
慢性胃炎是一种常见病、多发病，尤其是慢性萎缩性胃炎或伴有肠腺化生、不典型增生者更是一种顽固难治的消化道疾病，与胃癌的发生率有一定的关系。1983年WHO称萎缩性胃炎为胃癌前状态，然以伴有的肠腺化生或不典型增生为胃癌前病变。目前国内外对该病的治疗尚缺乏较有效药物，西医仅停留于定期复查、密切观察阶段。
虽然祖国医学中无慢性萎缩性胃炎病名的记载，但根据其临床症状可归于“胃络痛”、“胃痞”、“胃胀”、“嘈杂“、嗳气”等范畴。如《素问至真要大论篇》曰：“木郁之发，民病胃皖当心而痛。”《伤寒论》曰：“满而不痛者，此为痞。”《景岳全书.嘈杂》中详细描述了嘈杂的发病情况，“嘈杂一证，或作或止，其为病也，则腹中空空，若无一物，似饥非饥，似辣非辣，似痛非痛，而胸膈懊农，莫可名状，或得食而暂止，或食已而复嘈，或兼恶心，或渐见胃皖作痛。”以上引文均确切地描述了慢性萎缩性胃炎的各种临床症状。
现代医家对本病亦各有研究，百家争鸣，有的以辨证分型论治，陈瑜将本病分为五型，许自成则分为六型进行辨症论治。1989年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定了慢性胃炎中西结合辨证分型诊断标准及疗效标准，将本病分为肝胃不和、脾胃虚弱、脾胃湿热、胃阴不足、胃络瘀血五型。有的在长期临床实践中摸索出有效的方药，形成了基础方(药)加减论治和固定方治疗趋势，如杨炳初以萎消异汤加减治疗；王文仲以软坚散结方，刘宣然以消胃炎散固定方治疗。近年来出现许多以治疗慢性浅表性胃炎为主的中成药，但针对萎缩性胃炎治疗的中成药甚少。
本发明的目的是要运用中医学理论，提供一种调气活血、清热和胃、可逆转胃粘膜腺体萎缩治疗慢性萎缩性胃炎疗效显著的中药复方制剂。
本发明公开的治疗慢性萎缩性胃炎地中药复方制剂是由20～70％活性成份浸膏和80～30％药用辅料制成的口服制剂；其中活性成份浸膏由太子参1.2～12％、赤芍1.2～12％、广西血竭0.3～2.5％、白术1.2～12％、丹参1.2～12％、柴胡0.8～8％、黄芩1.2～12％、白芍1.2～12％、甘草0.8～8％、水线草4.1～40.5％、蜀羊泉2.4～24％、菝葜4.1～40.5％、徐长卿2.0～20.5％、平地木2.0～20.5％、木蝴蝶1.2～12％组成的配方提取制得。
本发明所述的药用辅料为常用的药用辅料。
本发明所述的口服制剂为医学上可接受的颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液等。
本发明的另一目的是要公开上述治疗慢性萎缩性胃炎的中药复方制剂的制备方法。
本发明公开的制备治疗慢性萎缩性胃炎的中药复方制剂的方法包括下列步骤：
1、活性成份浸膏的制备
取处方量柴胡、徐长卿水蒸气蒸馏，收集生药1～10倍量的蒸馏液，另器保存，加入除广西血竭外其余药材，加总生药量3～30倍的水提取二次，合并提取液，滤过，真空浓缩至密度为1.03～1.30的浸膏，加柴胡等蒸馏液及浸膏量的5～40％的糊精，喷雾干燥得干粉，将广西血竭粉碎成100目以下粉末与干粉混匀即制得活性成份浸膏干粉。每克浸膏干粉相当于生药3～6g，含芍药甙≥0.4％。
2、口服制剂的制备
取20～70％活性成份浸膏干粉和80～30％药用辅料，按常规方法制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂和口服液。
本发明再一目的是公开上述配方在治疗慢性萎缩性胃炎中的应用。
本发明治疗慢性萎缩性胃炎配方的治疗剂量为每日服用相当于浸膏干粉20～50g，3～6个月为一个疗程。
盖脾为生化之源，胃为水谷之海，二者同居中焦，共主消化吸收，常被尊为“后天之本”。脾气宜升，胃气宜降，升降调和则中焦平衡，故有“中焦如衡，非平不安”之说；然脾胃生理活动尚赖于肝胆的疏泄，慢性胃炎初期常因肝胆疏泻失常，郁热犯胃，故有胃脘痛作胀，嗳气、口苦等症。少阳之胜，热客于胃，故口苦、苔薄黄腻，日久必致脉络损伤，戕伤中气，气血俱累，煦濡不周，渐致脾胃气虚兼有瘀热，故具嘈杂、便溏、舌胖有齿痕、舌质暗红、舌下静脉瘀紫、增粗等症。故治疗慢性萎缩性胃炎，当以调气活血，清热和胃，调气者概括益气与理气也，且宜平衡脾胃升降之气机，兼顾寒热虚实错杂之特征。
方中太子参、赤芍二味为君。《本草从新》谓太子参“其力不下人参”，乃补气药中轻补之品，健脾运而不燥热，养胃阴而不滋腻；赤芍凉血活血。二药为君，共奏益气活血之功。
方中白术、丹参、广西血竭、柴胡、黄芩为臣。白术辅助太子参健脾助运，丹参配合赤芍凉血祛瘀；广西血竭有活血生肌之效；柴胡疏肝理气、升发少阳清气；黄芩苦降行散，清除脾胃湿热。一升一降，平调中焦气机。
方中白芍、甘草酸甘化阴，缓急止痛，并因瘀热交阻，故加水线草、菝葜、蜀羊泉清瘀热，消痈肿。但虑一派寒凉有碍胃气辛温解毒止痛的徐长卿为佐，以上共为佐药。再以平地木、木蝴蝶舒肝和胃消胀为使。
总之，本方的配伍着重于益胃之气虚，行胃络之瘀滞，兼顾胃热、调升降、疏肝胆、脾胃、适润燥。
据文献报导，徐长卿挥发性成分中主含丹皮酚，丹皮酚药效学证明对小鼠的实验性疼痛有止痛作用、对实验性大鼠后肢足跖浮肿有抗炎及抗菌作用。柴胡挥发性成分对巴豆油引起的小鼠耳部炎症有抗炎作用。因徐长卿、柴胡挥发性成分的药效作用与本发明复方制剂作用相关，故应保留徐长卿、柴胡中的挥发性有效成分，为此本发明在制备活性成份浸膏时将这二味药采用水蒸气蒸馏，提取出其中的挥发性成份。而白术挥发油的作用是升高胃液PH值，降低胃液酸度，此与本发明复方制剂的作用相反，故在提取活性成份浸膏时未提取挥发油。平地木虽含挥发油，但经测定了上海、江苏、江西、浙江等的样品，其量极少，大生产难以收集，也同样未予收集。
本发明的活性成份浸膏(愈胃灵浸膏)因毒性低无法测出LD50故进行最大耐受量试验，小鼠经口灌胃LD50＞30g浸膏/kg/24小时，给药后动物活动正常，未见明显毒性反应及死亡。1、试验目的：
观察动物24小时内经口灌胃给予愈胃灵浸膏后产生的毒性反应和死亡情况。2、材料与方法：2.1供试品：2.1.1名称：愈胃灵浸膏2.1.2提供单位：上海中药制药一厂2.1.3含量：每克浸膏含5.37克生药2.1.4配制方法：用蒸馏水将样品配制成浓度为40％的悬浮液。2.1.5溶剂：蒸馏水2.2动物2.2.1来源、品系：昆明种小鼠，由上海医药工业研究院动物室提供，合格证号为沪动合证字107号。2.2.2体重：18-22g2.2.3性别：雌雄各半2.2.4动物数：20只2.3剂量：30g浸膏/kg2.4每只动物接受容量：0.5ml/20g体重2.5给药途径：经口灌胃2.6试验方法：
取健康小鼠20只(雌雄各半)，给药前动物饥饿6小时，每次经口灌胃0.5ml/20g体重，24小时内共灌胃3次，给药后观察7天，记录给药后动物一般毒性症状和死亡数，死亡动物解剖巨检。观察期终止时，处死全部存活动物，解剖巨检。2.7观察指标：2.7.1死亡情况2.7.2毒性反应3、试验结果：3.1给药后一般症状观察
动物经口灌胃后活动正常，未见明显毒性反应及死亡。观察期终止时，处死全部存活动物，解剖巨检，主要脏器未见明显病变。4、结论
小鼠经口灌胃LD50＞30g浸膏/kg/24/小时(相当于临床剂量105倍)。
用本发明的复方颗粒剂(愈胃灵颗粒剂)进行药效学试验：一、“愈胃灵颗粒”对二甲苯所致小鼠耳廓炎症的影响1、试验目的
观察“愈胃灵颗粒剂”的抗炎作用，了解其抗炎特点及量效关系。2、受试药品2.1名称：愈胃灵颗粒剂2.2提供单位：上海中药制药一厂2.3含量、效价、制剂标示量、溶剂、配制方法
愈胃灵颗粒剂：每克制剂相当于3.85克生药；
西药阳性对照：阿司匹林，SIGMA Co。
中药阳性对照：养胃冲剂，正大青春宝药业有限公司提供，批号：970903；
阴性对照：生理盐水3、动物3.1来源：昆明种小白鼠，由第二军医大学实验动物中心提供。3.2体重：18.0～25.03.3性别：雌雄各半3.4各组动物数：20只4、试验方法选择
在常规的抗炎试验中，根据《中药新药研究指南》的有关规定，选择了考察药物(“愈胃灵颗粒剂”)对致炎剂(二甲苯)所致肿胀起抑制作用的方法来观察该药的急性抗炎作用。5、试验主要步骤5.1动物分组
本试验动物按单剂量给药和每日两次剂量给药的方法，各分组如下：单剂量给药组包括大剂量组(3.11/kg)、中剂量组(1.55g/kg)和小剂量组(0.78g/kg)，西药阳性对照“阿斯匹林”(0.1g/kg)组，中药对照“养胃冲剂”组(6.0g/kg)及空白生理盐水对照组；两次剂量给药组包括大剂量组(3.11g/kg×2)、中剂量组(1，55g/kg×2)和小剂量组(0.78g/kg×2)。5.2给药结束后45min，于右耳廓正、反两面均匀涂抹二甲苯0.1ml，使该侧耳廓肿胀。6、动物给药后反应
涂抹二甲苯后15min处死动物，沿各耳廓基线剪下两耳，于同一部位用打孔器冲下耳片(直径9mm)，分别称重，以右左两耳片重量之差除以左侧耳重量之百分比为肿胀度，与空白对照组进行比较，并进行统计学处理。7、剂量设置
通过预试验，“愈胃灵颗粒剂”大、中、小剂量组分别选择了临床推荐剂量的19.4、9.8和4.9倍，即3.11/kg、1.55g/kg和0.78g/kg；“养胃冲剂”组为6.0g/kg(相当于临床推荐剂量的20倍)。8、给药方法与疗程
给药组和对照组均为口服给药，与临床拟用途径一致，采用单次和两次给药法。9、统计方法
全部试验数据均以均数±标准差表示。
对试验结果，分别统计计算了各自的肿胀度，并用t-检验(软件Statistica)与阴性对照组及阳性对照组进行比较。10、试验结果10.1试验数据试验结果见表1和表2：
表1 “愈胃灵颗粒剂”单剂量给药对二甲苯致炎的抗炎作用
(X±S，n＝20) 组别 肿胀度(％) P值 生理盐水 152.87±29.52 阿斯匹林 98.29±32.39*** 0.00009 养胃冲剂 133.81±39.53 0.07163 小剂量 146.09±37.13 0.4328 中剂量 135.48±33.98 0.0575 大剂量 129.19±34.41* 0.0172
与生理盐水比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***＜0.0001表2 “愈胃灵颗粒剂”多剂量给药对二甲苯致炎的抗炎作用
(X±S，n＝20) 组别 肿胀度(％) P值 生理盐水 152.97±29.52 阿斯匹林 98.29±29.39*** 0.00009 养胃冲剂 133.81±39.53 0.07163 小剂量 121.93±23.52*** 0.000 中剂量 120.43±43.07*** 0.0051 大剂量 109.68±32.41*** 0.0006
与生理盐水比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***＜0.000110.2结果处理
统计结果见表1和表2
单剂量给药组结果表示：“愈胃灵颗粒剂”大剂量组(3.11g/kg)抗炎作用显著(P＜0.05)，各剂量组间呈量效关系；等剂量“养胃冲剂”组(相当于“愈胃灵颗粒剂”大剂量)未显示有显著性差异。
多剂量组给药组结果显示：“愈胃灵颗粒剂”大剂量组(3.11g/kg×2)、中剂量组(1.55g/kg×2)及小剂量组(0.78g/kg×2)抗炎作用均有非常显著的差异(P＜0.01)，各剂量组间呈量效关系。
结果表明：与生理盐水组组比较，“愈胃灵颗粒剂”在3.11/kg(制剂)单剂量给药(相当于临床推荐剂量的19.4倍)时有显著的抗炎效果(P＜0.05)，在累计剂量达3.11g/kg～6.22g/kg(相当于临床推荐剂量的19.4倍和39倍)每日两次给药时，具有非常显著的抗炎效果(P＜0.01)，且呈量效关系。与“养胃冲剂”(相当于临床推荐单次用量的20倍)比较，中药“愈胃灵颗粒剂”的抗炎作用较强。二、“愈胃灵颗粒剂”的止痛作用1、试验目的
观察“愈胃灵颗粒剂”的止痛作用，了解其止痛特点及量效关系。2、受试药品2.1名称：愈胃灵颗粒剂(Yuweiling Keliji)2.2提供单位：上海中药制药一厂2.3含量、效价、制剂标示量、溶剂、配制方法
愈胃灵颗粒剂：每克制剂相当于3.85克生药；
西药阳性对照：阿司匹林，SIGMA Co。
中药阳性对照：养胃冲剂，正大青春宝药业有限公司提供，批号：970903；
阴性对照：生理盐水3、动物3.1来源：昆明种小白鼠，由第二军医大学实验动物中心提供。32体重：18.0～25.03.3性别：雌雄各半3.4各组动物数：20只4、试验方法选择
本试验采用了经典的小鼠扭体法观察“愈胃灵颗粒剂”的止痛作用。5、试验主要步骤5.1动物分组
本试验动物共分六组：“愈胃灵颗粒剂”大剂量组(3.11g/kg)、中剂量组(1.55g/kg)和小剂量组(0.78g/kg)，中药阳性对照“养胃冲剂”组(6.0g/kg)西药阳性对照“阿斯匹林”(0.1g/kg)组及空白生理盐水对照组。每组20只小鼠，雌雄各半。5.2试验步骤
小鼠称重，按剂量给药。1h后，腹腔注射醋酸(0.7％，0.2ml/只)致痛。观察10min内小鼠的扭体次数。6、动物给药后反应
给药后的小鼠，再腹腔注射醋酸，将其扭体次数与空白对照组进行比较，并进行统计学处理。7、剂量设置
通过预试验，“愈胃灵颗粒剂”大、中、小剂量组分别选择了临床推荐剂量的19.4、9.7和4.9倍，即3.11g/kg、1.55/kg和0.78/kg；“养胃冲剂”组为6.0g/kg(相当于临床推荐剂量的20倍)。8、给药方法与疗程
给药组和对照组均为口服给药，与临床拟用途径一致。9、统计方法
全部试验数据均以均数±标准差表示。
对试验结果，分别统计计算了各自的扭体次数，并用t-检验(软件Statistica)与阴性对照组及阳性对照组进行比较。10、试验结果10.1试验数据试验结果见表3：
表3 “愈胃灵颗粒剂”对醋酸致痛的止痛作用
(X±S，n＝20) 组别 扭体次数 P值 生理盐水 19.6±9.84 ------- 阿斯匹林 5.70±4.62*** 0.000005 养胃冲剂 13.25±9.32 0.0667 小剂量 19.50±6.27 0.962 中剂量 12.10±7.36** 0.00722 大剂量 129.19±34.41* 0.00256
与生理盐水比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***＜0.000110.2结果处理
统计结果见表3。
结果显示：与阴性对照组相比，“愈胃灵颗粒剂”大剂量组(3.11g/kg)和中剂量组(1.55g/kg)的作用有非常显著(P＜0.01)的差异；西药阳性对照“阿斯匹林”的作用也有非常显著(P＜0.01)的差异；而中药阳性对照“养胃冲剂”组结果未显示有显著性差异。11、试验结论
结果表明：与生理盐水相比较，“愈胃灵颗粒剂”在1.55g/kg～3.11g/kg(相当于临床推荐剂量的9.7倍和19.4倍)时，具有非常显著的止痛效果(P＜0.01)，且呈一定的量效关系；与西药“阿司匹林”相比，中药的副作用较小、调量幅度的安全性较大；与中药阳性对照“养胃冲剂”(6.0g/kg，相当于临床推荐剂量的20倍)相比，其止痛作用较强。三、“愈胃灵颗粒剂”对小鼠胃排空的影响1、试验目的
观察“愈胃灵颗粒剂”对小鼠胃排空的影响，了解其作用特点及量效关系。2、受试药品2.1名称：愈胃灵颗粒剂(Yuweiling Keliji)2.2提供单位：上海中药制药一厂2.3含量、效价、制剂标示量、溶剂、配制方法
愈胃灵颗粒剂：每克制剂相当于3.85克生药；
阳性对照药：养胃冲剂，正大青春宝药业有限公司提供，批号：970903；
阴性对照：糊精3、动物3.1来源：昆明种小白鼠，由第二军医大学实验动物中心提供。3.2体重：18.0～25.03.3性别：雌雄各半3.4各组动物数：10只4、试验方法选择
本试验采用了小鼠钡餐灌胃的方法，观察“愈胃灵颗粒剂”对胃排空的影响。5、试验主要步骤5.1动物分组
本试验动物共分五组：“愈胃灵颗粒剂”大剂量组(3.11g/kg)、中剂量组(1.55g/kg)和小剂量组(0.78g/kg)，“养胃冲剂”组(3.0g/kg)及空白糊精(3.1g/kg)对照组。每组10只小鼠，雌雄各半。5.2试验步骤
试验小鼠不禁食，自由饮水。将“愈胃灵颗粒剂”用硫酸钡胶配成2.6％、5.2％及10.4％的钡餐；阳性对照药“养胃冲剂”也用硫酸钡胶配成10.0％的钡餐；用糊精和硫酸钡胶配成阴性对照。以上各组灌胃药物中硫酸钡均由上海长海医院提供。各组均按0.3ml/kg体重灌胃。给药1h后处死动物，用TOSHIBA KXO-30R型-光机拍片(拍片指数AEC为-2)，观察胃排空情况。6、剂量设置
“愈胃灵颗粒剂”大、中、小剂量组分别选择了临床推荐剂量的19.4、9.7和4.9倍，即3.11g/kg、1.55g/kg和0.78/kg；“养胃冲剂”组为3.0g/kg(相当于临床推荐剂量的10倍)。7、给药方法与疗程
给药组和对照组均为口服给药，与临床拟用途径一致。8、统计方法
因试验的最终结果为图象资料(钼靶X-光片)，故对结果采用了双盲目测比较的方法，与阴性对照及阳性对照进行了半定量比较。9、试验结果：
试验结果见各组动物的X-光片(“愈胃灵颗粒剂”大、中、小剂量组、“养胃冲剂”组及糊精对照组)。
胃排空的程度可从X-光片中胃的大小推得，即胃面积越小，胃内硫酸钡残留越少，胃排空越完全；胃面积越大，胃内硫酸钡残留越多，胃排空越不完全。
结果表明：与阴性对照组相比，“愈胃灵颗粒剂”大、小剂量组均未见有明显的胃排空作用，中剂量组的胃排空作用较明显(胃面积大小差异明显)；阳性对照“养胃冲剂”组也未见有明显的胃排空的作用。
结果表明：“愈胃灵颗粒剂”在1.55g/kg(相当于临床推荐剂量的9.7倍)时，对小鼠胃排空有较显著的影响；阳性对照“养胃冲剂”3.0g/kg(相当于临床推荐剂量的10倍)，未见对胃排空有影响，说明“愈胃灵颗粒剂”对胃排空的影响比“养胃冲剂”稍强。
通过疗效机制研究：对30例患者治疗前、后进行了微量元素、血浆CAMP、CGMP水平、胃电图等测试，证实了“愈胃灵颗粒”治疗萎缩性胃炎、防止癌变、调节机体神经体液等多方面具有明显作用。实验证明：在“综合法”复制萎缩性胃炎模型后，经服用“愈胃灵颗粒”后，通过胃内容物重量、胃液酸度、粘膜PH值、跨胃电位差、光学显微镜下组织学检查等测试，给药组大鼠各项指标都有明显恢复，说明“愈胃灵颗粒”对萎缩性胃炎具有明显的治疗作用。经对照临床试验，病理疗效结果为：治疗组51例，总有效率为82.35％。对照组(养胃冲剂)30例，总效率为60％；症状疗效结果为，治疗组总有效率为92.16％。对照组为73.33％。试验结果证明：“愈胃灵颗粒”疗效明显优于“养胃冲剂”。
本发明治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药制剂可调节机体功能，改善胃内环境，提高胃动力，保护胃粘膜屏障，改善粘膜血流，从而为胃粘膜腺体萎缩的修复、再生，提供了良好的环境。且剂型简单，服用方便，给患者带来福音，能适应快节奏、高效率的社会生活，此药具有广阔前景，有重大的社会效益。
实施例1、配方：太子参1500g、赤芍1500g、广西血竭粉333g、白术1500g、丹参1500g、柴胡1000g、黄芩1500g、白芍1500g、甘草1000g、水线草5000g、蜀羊泉3000g、菝葜5000g、徐长卿2500g、平地木2500g、木蝴蝶1500g。
以上十五味，徐长卿、柴胡水蒸气蒸馏，收集蒸馏液17.5L，另器保存，加入除广西血竭外其余药材，加水320L，提取二次，合并提取液，滤过，真空浓缩至相对密度为1.14(60～65℃)的浸膏，加入徐长卿、柴胡等蒸馏液及糊精3.2kg喷雾干燥，干粉与广西血竭粉混匀，制成颗粒即得，芍药甙含量0.41％。
实施例2、
按实施例1处方，以上十五味，徐长卿、柴胡水蒸气蒸馏，收集蒸馏液16L，另器保存，加入除广西血竭外其余药材，加水300L，提取二次，合并提取液，滤过，真空浓缩至相对密度为1.14(60～65℃)的浸膏，加入徐长卿、柴胡等蒸馏液及糊精3.2kg喷雾干燥，干粉与广西血竭粉混匀，泛制成丸，即得。芍药甙含量0.41％。
实施例3、
按实施例1处方，以上十五味，徐长卿、柴胡水蒸气蒸馏，收集蒸馏液18L，另器保存，加入除广西血竭外其余药材，加水350L，提取二次，合并提取液，滤过，真空浓缩至相对密度为1.25(60～65℃)的浸膏，加35L乙醇，搅拌，滤过，回收乙醇，加入徐长卿、柴胡等蒸馏液及糊精1kg喷雾干燥，干粉与广西血竭粉混匀，制粒，压片，包衣，即得。芍药甙含量0.67％。
实施例4、
按实施例1处方，以上十五味，徐长卿、柴胡水蒸气蒸馏，收集蒸馏液20L，另器保存，加入除广西血竭外其余药材，加水330L，提取二次，合并提取液，滤过，真空浓缩至相对密度为1.25(60～65℃)的浸膏，加37L乙醇，搅拌，滤过，回收乙醇，加入徐长卿、柴胡等蒸馏液及糊精1kg喷雾干燥，干粉与广西血竭粉混匀，装入胶囊即得。芍药甙含量0.67％。
实施例5、
按实施例1处方，以上十五味，徐长卿、柴胡水蒸气蒸馏，收集蒸馏液15L，另器保存，加入其余药材，加水300L，提取二次，合并提取液，滤过，真空浓缩至相对密度为1.25(60～65℃)的浸膏，加35L乙醇，搅拌，滤过，回收乙醇，加入徐长卿、柴胡等蒸馏液再加水至体积20L，滤过，灌封，制成口服液，即得。芍药甙含量0.16％。