新型取代苯骈吡喃类抗真菌化合物 技术领域：本发明涉及医药化合物技术领域，特别是新型取代苯骈吡喃类抗真菌化合物。
背景技术：近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药和免疫抑制剂的大量应用及艾滋病的流行，放射治疗、器官移植和导管插管的普遍开展，人体的抵抗力下降，真菌病特别是深部真菌病的发病率大幅度上升，已成为许多重大疾病(如癌症、艾滋病等)的主要死亡原因之一。目前临床分离的深部真菌主要有白念菌、新生隐球菌、烟曲霉菌和卡氏肺囊虫。其中白念菌超过大肠杆菌成为医院第4大病原微生物。与此对应的是，临床上理想的抗真菌药物十分缺乏，目前主要的药物是氮唑类，如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和活力康唑等。这类药物的作用机制是化合物的氮唑环上氮原子与真菌靶酶——羊毛甾醇14α-去甲基化酶(细胞色素P450蛋白家族成员)的血红素辅基铁原子形成配位键结合，阻断底物羊毛甾醇的14α-去甲基化反应，结果使真菌体内羊毛甾醇大量蓄积，麦角甾醇合成缺乏，导致真菌细胞膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而杀抑真菌。但是由于人体内普遍存在细胞色素P450酶系。该类药物也可与人体内的P450蛋白血红素辅基铁原子配位结合，因此普遍存在一定的肝肾毒性。另外，该类药物还易产生耐药性，对烟曲霉菌等机会感染菌无效等缺陷，不能适应临床需要。
发明内容：本发明人根据白念菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶的三维结构，设计得到一类全新结构的化合物——取代苯骈吡喃类。这类化合物与氮唑类药物结构完全不同，并革除了氮唑类药物导致毒性的活性基团——氮唑环。该类化合物能专一作用于真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，生物活性测试实验表明，这类化合物具有很强的抗真菌活性，高效、低毒。
本发明取代苯骈吡喃类化合物化学结构式的通式如下：
其中，R1为3～9个碳的各种类型的烷基；R2为羟基或氢；R3为羟基、羧基、取代氧甲酰基、取代氨甲酰基、氰基、取代氨基；R4为羟基、取代烷氧基、卤素、取代酰氧基。
本发明人已制备得到取代苯骈吡喃类化合物186个，列于表1。
表1制备得到的取代苯骈吡喃类化合物序号 手性碳 R1 R2 R3 R4 Formulaa1 CH2(CH2)7CH3 H OH 7-OH C19H30O32 CH2(CH2)5CH3 H OH 7-OH C17H26O33 CH2CH2CH＝C(CH3)2 H OH 7-OH C16H22O34 CH2(CH2)3CH3 H OH 7-OH C15H22O35 CH2CH(CH3)2 H OH 7-OH C14H20O36b CH2(CH2)7CH3 H CN 7-OH C20H27NO27b CH2(CH2)5CH3 H CN 7-OH C18H23NO28b CH2CH2CH＝C(CH3)2 H CN 7-OH C17H19NO29b CH2(CH2)3CH3 H CN 7-OH C16H19NO210b CH2CH(CH3)2 H CN 7-OH C15H17NO211b CH2(CH2)7CH3 H COOH 7-OH C20H28O412b CH2(CH2)5CH3 H COOH 7-OH C18H24O413b CH2CH2CH＝C(CH3)2 H COOH 7-OH C17H20O414b CH2(CH2)3CH3 H COOH 7-OH C16H20O415b CH2CH(CH3)2 H COOH 7-OH C15H18O416b CH2(CH2)5CH3 H COOCH2CH2OH 7-OH C20H28O517b CH2(CH2)5CH3 H CONHCH2CH3 7-OH C20H29NO318 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO419 2R，3s，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH(OH)CH3 7-OCH3，6-Br C23H38BrNO420 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH3 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO321 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH2CH(OH)CH3)2 7-OCH3，6-Br C26H44BrNO522 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C23H38BrNO423 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH(CH2OH)C2H5 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO424 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO425 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NH2 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO326 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH3 7-OCH3，6-Br C21H34BrNO327 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHC(CH3)3 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO328 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH＝CH2 7-OCH3，6-Br C23H36BrNO329 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH(CH3)2 7-OCH3，6-Br C23H38BrNO330 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHC(CH2OH)2CH3 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO531 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH3)2 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO332 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH2CH3)2 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO333 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH2CH2OH)2 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO534 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C24H38BrNO435 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH2CH2)2CH2 7-OCH3，6-Br C25H40BrNO336 2R，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH2CH2)2 7-OCH3，6-Br C24H38BrNO337 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO438 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH2CH(OH)CH3 7-OCH3，6-Br C21H34BrNO439 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH2CH3 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO340 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH N(CH2CH(OH)CH3)2 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO541 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C21H34BrNO442 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH(CH2OH)C2H5 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO443 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO444 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NH2 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO345 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH3 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO346 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHC(CH3)3 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO347 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH2CH＝CH2 7-OCH3，6-Br C21H32BrNO348 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH(CH3)2 7-OCH3，6-Br C21H34BrNO349 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHC(CH2OH)2CH3 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO550 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH N(CH3)2 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO351 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH N(CH2CH3)2 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO352 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH N(CH2CH2OH)2 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO553 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C22H34BrNO454 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH N (CH2CH2)2CH2 7-OCH3，6-Br C23H36BrNO355 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH N(CH2CH2)2 7-OCH3，6-Br C22H34BrNO356 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO457 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH(OH)CH3 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO458 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH3 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO359 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH(OH)CH3)2 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO560 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO461 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH(CH2OH)C2H5 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO462 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO463 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NH2 7-OCH3，6-Br C16H24BrNO364 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH3 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO365 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHC(CH3)3 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO366 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH＝CH2 7-OCH3，6-Br C19H28BrNO367 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH(CH3)2 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO368 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHC(CH2OH)2CH3 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO569 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH3)2 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO370 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH3)2 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO371 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2OH)2 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO572 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C20H30BrNO473 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2)2CH2 7-OCH3，6-Br C21H32BrNO374 2R，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2)2 7-OCH3，6-Br C20H30BrNO375 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO476 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH(OH)CH3 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO477 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH3 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO378 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH(OH)CH3)2 7-OCH3，6-Br C21H34BrNO579 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO480 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH(CH2OH)C2H5 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO481 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO482 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NH2 7-OCH3，6-Br C15H22BrNO383 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH3 7-OCH3，6-Br C16H24BrNO384 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHC(CH3)3 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO385 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH＝CH2 7-OCH3，6-Br C18H26BrNO386 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH(CH3)2 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO387 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHC(CH2OH)2CH3 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO588 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH3)2 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO389 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH3)2 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO390 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2OH)2 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO591 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C19H28BrNO492 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2)2CH2 7-OCH3，6-Br C20H30BrNO393 2R，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2)2 7-OCH3，6-Br C19H28BrNO394 2R，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO495 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO496 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH(OH)CH3 7-OCH3，6-Br C23H38BrNO497 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH3 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO398 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH N(CH2CH(OH)CH3)2 7-OCH3，6-Br C26H44BrNO599 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C23H38BrNO4100 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHCH(CH2OH)C2H5 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO4101 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C24H40BrNO4102 2S，3S，4R CH2(CH2)7CH3 OH NH2 7-OCH3，6-Br 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CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH(OH)CH3 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4135 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH3 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO3136 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH(OH)CH3)2 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO5137 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4138 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH(CH2OH)C2H5 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO4139 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO4140 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NH2 7-OCH3，6-Br C16H24BrNO3141 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH3 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO3142 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHC(CH3)3 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO3143 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH2CH＝CH2 7-OCH3，6-Br C19H28BrNO3144 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHCH(CH3)2 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO3145 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH NHC(CH2OH)2CH3 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO5146 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH3)2 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO3147 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH3)2 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO3148 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2OH)2 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO5149 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C20H30BrNO4150 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2)2CH2 7-OCH3，6-Br C21H32BrNO3151 2S，3S，4R CH2(CH2)3CH3 OH N(CH2CH2)2 7-OCH3，6-Br C20H30BrNO3152 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO4153 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH(OH)CH3 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO4154 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH3 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO3155 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH(OH)CH3)2 7-OCH3，6-Br C21H34BrNO5156 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO4157 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH(CH2OH)C2H5 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4158 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4159 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NH2 7-OCH3，6-Br C15H22BrNO3160 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH3 7-OCH3，6-Br C16H24BrNO3161 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHC(CH3)3 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO3162 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH2CH＝CH2 7-OCH3，6-Br C18H26BrNO3163 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHCH(CH3)2 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO3164 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH NHC(CH2OH)2CH3 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO5165 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH3)2 7-OCH3，6-Br C17H26BrNO3166 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH3)2 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO3167 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2OH)2 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO5168 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C19H28BrNO4169 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2)2CH2 7-OCH3，6-Br C20H30BrNO3170 2S，3S，4R CH2CH(CH3)2 OH N(CH2CH2)2 7-OCH3，6-Br C19H28BrNO3171 2S，3S，4R CH2(CH2)5CH3 OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4172 CH2(CH2)7CH3 H ＝NOH 7-OH C19H29NO3173 CH2(CH2)5CH3 H ＝NOH 7-OH C17H25NO3174 CH2CH2CH＝C(CH3)2 H ＝NOH 7-OH C16H21NO3175 CH2(CH2)3CH3 H ＝NOH 7-OH C15H21NO3176 CH2CH(CH3)2 H ＝NOH 7-OH C14H19NO3177 CH2(CH2)7CH3 H ＝NCH2CH2OH 7-OH C21H33NO3178 CH2(CH2)5CH3 H ＝NCH2CH2OH 7-OH C19H29NO3179 CH2CH2CH＝C(CH3)2 H ＝NCH2CH2OH 7-OH C18H25NO3180 CH2(CH2)3CH3 H ＝NCH2CH2OH 7-OH C17H25NO3181 CH2CH(CH3)2 H ＝NCH2CH2OH 7-OH C16H23NO3182 CH2(CH2)7CH3 H ＝NHC(S)NH2 7-OH C20H31N3O2S183 CH2(CH2)5CH3 H ＝NHC(S)NH2 7-OH C18H27N3O2S184 CH2CH2CH＝C(CH3)2 H ＝NHC(S)NH2 7-OH C17H23N3O2S185 CH2(CH2)3CH3 H ＝NHC(S)NH2 7-OH C16H23N3O2S186 CH2CH(CH3)2 H ＝NHC(S)NH2 7-OH C15H21N3O2Sa.所有化合物都经过元素分析、1HNMR、IR光谱进行确证b.C2位和C3位之间形成双键
以上抗真菌化合物基本结构，其R1基团均为3～9个碳地各类烷基，根据R2、R3、R4基团的不同，可分为以下4种化学结构类型。1、A类化合物：2-甲基-2-取代-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-4，7-二醇类，其R2为H，R3为OH，R4为7-OH特别举例的化合物：(1)2-甲基-2-庚基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-4，7-二醇(R1＝庚基)(2)2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-4，7-二醇(R1＝4-甲基-3-戊烯基)(3)2-甲基-2-戊基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-4，7-二醇(R1＝戊基)2、B类化合物：2-甲基-2-取代-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(酯、酰胺)类，其R2为H，R4为7-OH，R3为COXR5，其中R5为取代烷基，X为O或N特别举例的化合物：(1)2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(R1＝庚基，R5＝H，X＝O)(2)2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯基)-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(R1＝4-甲基-3-戊烯基，R5＝H，X＝O)(3)2-甲基-2-戊基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(R1＝戊基，R5＝H，X＝O)(4)2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸乙酯(R1＝庚基，R5＝CH2CH3，X＝O)(5)2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸-2-羟基乙酯(R1＝庚基，R5＝CH2CH2OH，X＝O)(6)2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸乙酰胺(R1＝庚基，R5＝CH2CH3，X＝NH)(7)2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸-2-甲氧基乙酰胺(R1＝庚基，R5＝CH2CH2OCH3，X＝NH)3、C类化合物：2-甲基-2，6，7-三取代-4-取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇类，其R2为OH，R4为6-Br和7-R8，R3为，R6为氢、取代烷基，R7为氢、取代烷基，R6，R7亦可为环状结构特别举例的化合物：(1)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羟乙基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(2)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羟乙基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(3)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(1-吗啉基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6，R7＝CH2CH2OCH2CH2，R8＝OCH3)(4)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(1-吗啉基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6，R7＝CH2CH2OCH2CH2，R8＝OCH3)(5)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-戊基-4-[N，N-二(2-羟基丙基)氨基]-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝戊基，R6＝CH2CH(OH)CH3，R7＝CH2CH(OH)CH3，R8＝OCH3)(6)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-戊基-4-[N，N-二(2-羟基丙基)氨基]-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝戊基，R6＝CH2CH(OH)CH3，R7＝CH2CH(OH)CH3，R8＝OCH3)(7)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-(2-甲基丙基)-4-(3-羟基丙胺基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝2-甲基丙基，R6＝H，R7＝CH2CH2CH2OH，R8＝OCH3)(8)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-(2-甲基丙基)-4-(3-羟基丙胺基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝2-甲基丙基，R6＝H，R7＝CH2CH2CH2OH，R8＝OCH3)(9)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(N，N-二羟乙基氨基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝CH2CH2OH，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(10)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(N，N-二羟乙基氨基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝CH2CH2OH，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(11)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羟乙基-6-溴-7-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇氢溴酸盐(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OH)(12)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羟乙基-6-溴-7-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇氢溴酸盐(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OH)4、D类化合物：2-取代-4-取代亚氨基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-7-醇类，其R2为H，R4为7-OH，R4为＝N-R9，R9为羟基、取代烷氧基，取代氨基特别举例的化合物如下：(1)2-甲基-2-庚基-4-羟亚胺基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-7-醇(R1＝庚基，R9＝OH)(2)2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯基)-4-羟亚胺基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-7-醇(R1＝4-甲基-3-戊烯基，R9＝OH)(3)2-甲基-2-戊基-4-羟亚胺基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-7-醇(R1＝戊基，R9＝OH)(4)2-甲基-2-庚基-4-羟乙基亚胺基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-7-醇(R1＝庚基，R9＝CH2CH2OH)(5)2-甲基-2-庚基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-4-酮-缩氨基硫脲(R1＝庚基，R9＝NHC(S)NH2)本发明各类化合物的制备方法如下：1、关键中间体2-甲基-2-取代-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-4-酮类化合物(I)的制备
2，4-二羟基苯乙酮、2-取代酮和四氢吡咯以摩尔比1∶1∶3的比例溶于无水乙醇中，加入分子筛驱除生成的水份，在23～60℃搅拌48～96小时，得关键中间体(I)2、A类化合物2-甲基-2-取代-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-4，7-二醇(II)的制备
将第一步制备得到的关键中间体(I)，用氢化铝锂(LiAlH4)在干燥乙醚溶液中还原，反应温度控制在-7～10℃，搅拌约12小时，制备得到A类化合物(II)。3、B类化合物2-甲基-2-取代-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸[酯(VI)、酰胺(VII)]的制备(1)制备2-甲基-2-取代4-氰基-2H-1-苯骈吡喃-7-醇(III)
将第一步制备得到的关键中间体(I)与PBr3以摩尔比1∶2.05的比例回流40分钟，制备得到2-甲基-2-壬基-4-溴-2H-1-苯骈吡喃-7-醇。随后，将制备得到的溴化物直接与CuCN及干燥的DMF加热回流4小时左右，得到(III)；(2)制备2-甲基-2-取代-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(IV)；
将上一步制备得到的2-甲基-2-取代-4-氰基-2H-1-苯骈吡喃-7-醇(III)，在CH3OH中，用5M的NaOH加热回流24小时左右，制备得到(IV)；(3)制备2-甲基-2-取代-7-乙酰氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(V)
将上一步制备得到的2-甲基-2-取代-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(IV)用醋酐乙酰化，在50～60℃条件下，搅拌30分钟，制备得到(V)；(4)制备2-甲基-2-取代-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸-2-羟基乙基酯(VI)
将上一步制备得到的2-甲基-2-取代-7-乙酰氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(V)溶于SOCl2中，加热回流2小时，制备得到酰氯类似物。将制备得到的酰氯类似物与取代醇以摩尔比1∶3的比例反应成酯，得到(VI)。(5)制备2-甲基-2-取代-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸取代酰胺(VII)
将上一步制得的酰氯类似物与单取代胺或二取代胺以摩尔比1∶3的比例反应，制备得到相应的酰胺类化合物2-甲基-2-取代-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸乙酰胺(VII)。4、C类化合物2-甲基-2，6，7-三取代-4-取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇类(XII、XIII)的制备(1)制备2-甲基-2-取代-2，3-二氢-7-甲氧基-4H-1-苯骈吡喃-4-酮(VIII)
采用第一步制备得到的关键中间体(I)、新煅烧过的K2CO3和CH3I，以摩尔比1∶1.2∶1.4的比例混合，油浴加热回流24小时，制备得到(VIII)；(2)制备2-甲基-2-取代-3，4-二氢-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-醇(IX)
在冰浴条件下，将上一步制备得到的2-甲基-2-取代-2，3-二氢-7-甲氧基-4H-1-苯骈吡喃-4-酮(VIII)用NaBH4还原，得到(IX)；(3)制备2-甲基-2-取代-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃(X)
将上一步制备得到的2-甲基-2-取代-3，4-二氢-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-醇(IX)，溶于四氢呋喃中，加入4M的盐酸，使(IX)脱水生成化合物(X)；(4)制备2-甲基-2-取代-3，4-二氢-3，6-二溴-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-醇(XI)
在冰浴条件下，将上一步制备得到的2-甲基-2-取代-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃(X)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，二甲亚砜(DMSO)和水混合，制备得到化合物(XI)粗产物备用；(5)制备2-甲基-2-取代-4-取代胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(XII)
在冰浴条件下，将上一步制备得到的(XI)粗产物和KOH片，溶于干燥乙醚中，室温搅拌1～2天，制备得到环氧化物粗品；
以上制备得到的环氧化物粗品和取代胺在乙醇中回流24小时，制备得到化合物(XII)。(6)制备(2S，3S，4R)-2-甲基-2-取代-4-取代胺基-6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3，7-二醇氢溴酸盐(XIII)
将上一步制备得到的2-甲基-2-取代-4-取代胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(XII)和48％HBr加热回流5小时，制备得到化合物(XIII)。5、D类化合物2-甲基-2-取代-4-取代亚氨基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-7-醇类(XIV)的制备
将第一步制备得到的关键中间体(I)和取代胺以摩尔比1∶2的比例，在无水乙醇中，加热回流24小时，制备得到化合物(XIV)。具体实施方式：实施例：关键中间体(I)2-甲基-2-庚基-2，3-二氢-7-羟基-4H-1-苯骈吡喃-4-酮的制备
2，4-二羟基苯乙酮4.56g(0.03mol)，2-壬酮5.20g(0.03mol)和四氢吡咯6.40g(0.09mol)溶于30ml的无水乙醇中，加入3的分子筛5g，化合物在40℃搅拌72小时。反应混合物抽滤，除去分子筛，用2×30ml的乙醇洗涤，用1M HCl调节pH值到4～6，用乙醚提取，合并有机层，用饱和氯化钠水洗，干燥，真空浓缩成油状物，过层析柱，得关键中间体(I)。展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7.0∶3.0。1HNMR(CDCl3，TMS)δ：8.92(brs，1H，7-OH)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H，5-H)，6.56(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H，6-H)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H，8-H)，2.77(d，J＝16.7Hz，1H，3-Hα)，2.62(d，J＝16.7Hz，1H，3-Hβ)，1.77～1.61(m，2H，1′-H)，1.39(s，3H，8′-H)，1.42～1.18(m，10H，2′-H～6′-H)，0.87(m，3H，7′-H).13CNMR(CDCl3，TMS)δ：CH3：14.0(C-7′)，23.9(C-8′)，CH2：22.6(C-6′)，23.5(C-5′)，29.1(C-4′)，29.7(C-3′)，31.7(C-2′)，39.4(C-1′)，46.7(C-3)，CH：103.6(C-8)，110.2(C-6)，128.8(C-5)，C：81.5(C-2)，113.5(C-10)，162.5(C-9)，164.7(C-7)，193.2(C-4).IR(film，ν-1)，cm-1：3100，3020，2920，2840，1650，1540，1240.MS-EI：276(M+)，261，191，177，137，108，69，56.High-resolution mass spectrum(HRMS)：Calcd for C17H24O3：276.172533，Found：276.172904.实施例1：A类化合物2-甲基-2-庚基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-4，7-二醇(表1中化合物2)的制备。
将0.38g(0.01mol)的LiAlH4悬浮于25ml的干燥乙醚中，慢慢滴加第一步制备得到的关键中间体(I)1.30g(0.005mol)，溶于100ml的干燥乙醚溶液，反应液温度控制在-7℃～-10℃，搅拌约12小时，TLC监测反应至完全，缓慢滴加冰水，使反应中止，并消耗剩余的LiAlH4，抽滤，滤液用乙醚萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水洗，干燥，真空浓缩成油状物，过层析柱，得A类化合物2-甲基-2-庚基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-4，7-二醇(II)。展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝6.5∶3.5。1HNMR(CDCl3，TMS)δ：9.17(s，1H，7-OH)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H，5-H)，6.28(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H，6-H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，5.07(d，J＝6.4Hz，1H，4-OH)，4.56(m，1H，4-H)，2.04～1.56(m，4H，3-H，1′-H)，1.35(s，3H，8′-H)，1.47～1.15(m，10H，2′-H～6′-H)，0.85(m，3H，7′-H).IR(KBr，ν-1)，cm-1，3406，3126，2952，2922，2849，1618，1507，1455，1154，1130，989，836实施例2：B类化合物2-甲基-2-庚基4-氰基-2H-1-苯骈吡喃-7-醇的制备(表1中化合物7)的制备
将第一步制备得到的关键中间体(I)5.53g(0.02mol)溶于PBr38.4g(0.043mol)中，加热到175℃，回流40分钟，反应液冷却到室温，小心加入碎冰60g，用乙酸乙酯3×30ml提取，合并有机层，用水洗，Na2SO4干燥，得溴化合物。
将溴化物直接与CuCN2.3g(0.025mol)溶于20ml干燥的DMF溶液中，加热到153℃，回流4小时，反应液冷却到100℃，加入37ml的含有0.015mol/l FeCl3.6H2O的10％盐酸溶液，继续搅拌30分钟，再加入30ml水，加入甲苯30ml，搅拌均匀，等反应液分层后，用甲苯3×30ml萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸干，过层析柱，得目标化合物2-甲基-2-庚基-4-氰基-2H-1-苯骈吡喃-7-醇。展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝9.0∶1.0。1HNMR(CDCl3，TMS)δ：7.16(d，J＝8.3Hz，1H，5-H)，6.45(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H，6-H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，6.18(s，1H，3-H)，1.77～1.61(m，2H，2′-H)，1.40(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，7′-H).IR(KBr，ν-1)，cm-1，3400，2924，2854，2250，1613，1508，1458，1307，1154，1127，985，849，806实施例3：B类化合物2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(表1中化合物12)的制备
将上一步制备得到的2-甲基-2-庚基-4-氰基-2H-1-苯骈吡喃-7-醇(表1中化合物7)1.0g，溶于10ml的CH3OH中，加入5M的NaOH 5ml，回流24小时，反应化合物冷却至室温，在搅拌条件下加入5M盐酸中和碱，调节pH值至酸性，用乙酸乙酯3×30ml提取，合并有机层，用饱和氯化钠水洗，干燥，真空浓缩成油状物，过层析柱，得目标化合物2-甲基-2-壬基-7羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸。展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1.0∶1.0。1HNMR(CDCl3，TMS)δ：7.85(d，J＝8.5Hz，1H，5-H)，6.66(s，1H，3-H)，6.31(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H，6-H)，6.20(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，1.74～1.70(m，2H，2′-H)，1.40(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，7′-H).实施例4：B类化合物2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸-2-羟基乙基酯(表1中化合物16)的制备
将上一步制备得到的2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸(表1中化合物12)4.57g(0.015mol)置于100ml的圆底瓶中，加入3.1g(0.03mol)的醋酐，再滴加浓硫酸2滴，在50℃～60℃条件下，搅拌30分钟至反应完全(TCL监测)，反应结束后，加入30ml乙醚，用3×15ml蒸馏水洗，再用2×15ml乙醚提取，合并有机层，干燥，得化合物2-甲基-2-庚基-7乙酰氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸。
取3.46g(0.01mol)2-甲基-2-庚基-7乙酰氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸溶于10ml的SOCl2中，滴加1滴DMF，加入回流2小时，减压室温蒸干，得到酰氯。取1.82g(0.005mol)酰氯加10ml的CH2Cl2配制成溶液。
同时将0.93g(0.015mol)的1，2-乙二醇溶于20ml的干燥CH2Cl2中，然后在冰浴条件下，慢慢滴加配制的酰氯CH2Cl2溶液，再升温到室温继续反应2小时，加入5ml 10％的NaOH溶液，在50℃～60℃继续反应1小时，用TLC监测反应，加入30ml水，分离，用2×20ml的CH2Cl2提取，合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸干，过层析柱，得目标化合物2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸-2-羟基乙基酯。1HNMR(CDCl3，TMS)δ：7.62(d，J＝8.5Hz，1H，5-H)，6.60(s，1H，3-H)，6.32(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H，6-H)，6.19(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，4.87(brs，1H，OCH2CH2OH)，4.06(q，2H，OCH2CH2OH)，3.72(q，2H，OCH2CH2OH)，1.74～1.70(m，2H，2′-H)，1.39(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，7′-H).实施例5：B类化合物2-甲基-2-庚基-7-羟基-2H-1-苯骈吡喃-4-羧酸乙酰胺(表1中化合物17)的制备
将0.7g(0.015mol)2-甲氧乙胺溶于20ml的干燥CH2Cl2中，在冰浴条件下，同上法，慢慢滴加上一步配制得的酰氯CH2Cl2溶液10ml，然后升温到室温继续反应2小时，再加入5ml10％的NaOH溶液，在50℃～60℃继续反应1小时，用TLC监测反应，加入30ml水，分离，用2×20mlCH2Cl2提取，合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸干，过层析柱。1HNMR(CDCl3，TMS)δ：7.63(d，J＝8.3Hz，1H，5-H)，7.26(m，1H，CONH)，6.59(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H，6-H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H，8-H)，6.40(s，1H，3-H)，3.37(s，1H，NHCH2CH3)，1.70～1.67(m，2H，2′-H)，1.39(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，17H，2′-H～8′-H，NHCH2CH3)，0.87(m，3H，7′-H).实施例6：C类化合物2-甲基-2-庚基-4-(2-羟基)-乙胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇的制备(表1中化合物37、114)的制备
50ml的圆底烧瓶中，加入第一步制备得到的关键中间体(I)2.76g(0.01mol)、20ml干燥的丙酮和新煅烧过的1.66g(0.012mol)的K2CO3，加入1.99g(0.014mol)的CH3I。油浴加热回流24小时，TLC监控直至反应完成。过滤除去K2CO3，用2×20ml的丙酮洗涤，真空浓缩成油状物，过层析柱，得2-甲基-2-庚基-2，3-二氢-7-甲氧基-4H-1-苯骈吡喃-4-酮。同样方法共制备2次。
取2-甲基-2-庚基-2，3-二氢-7-甲氧基-4H-1-苯骈吡喃-4-酮2.90g(0.01mol)溶于30ml甲醇中。在冰浴的条件和搅拌状态下，将NaBH4 0.03mol分2批加入。此后室温将反应混合物搅拌数小时，用TLC监控反应过程。待反应完全后，将其倾倒到冰水混合物中，用3×25ml乙醚提取，合并有机层，用氯化钠盐水洗，干燥，真空浓缩，过层析柱，得2-甲基-2-庚基-3，4-二氢-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-醇。
取2-甲基-2-庚基-3，4-二氢-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-醇2.92g(0.01mol)，溶于20ml的四氢呋喃中，在25℃条件下，加入4M的盐酸20ml，反应4小时，反应物真空浓缩至干，用3×20ml的二氯甲烷提取。合并有机层。用2M的稀NaOH 2×20ml洗涤，用饱和氯化钠盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空除去溶剂，过层析柱，得2-甲基-2-庚基-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃。
取2-甲基-2-庚基-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃2.74g(0.01mol)溶于28ml二甲亚砜(DMSO)和0.4g水的混合液中，在冰浴条件下，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)3.56g(0.02mol)，然后升温到室温，继续搅拌10小时，倒入水40ml，加入乙酸乙酯30ml，提取，继续用乙酸乙酯2×20ml提取，合并有机层，用水洗2×20ml，无水MgSO4干燥过夜，减压蒸干溶剂，得2-甲基-2-庚基-3，4-二氢-3，6-二溴-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-醇粗产物。
在冰浴条件下，将制备得到的2-甲基-2-庚基-3，4-二氢-3，6-二溴-7-甲氧基-2H-1-苯骈吡喃-4-醇的粗产物和3.37g(0.06mol)的KOH片，溶于干燥乙醚200ml中，然后室温搅拌1～2天，过滤，蒸干溶剂，得环氧化物粗品。
将得到的环氧化物粗品和0.73g(0.012mol)2-氨基乙醇在50ml乙醇中回流24小时，溶液冷却，加压蒸干，加水20ml，用乙酸乙酯3×20ml提取，合并有机层，用饱和氯化钠盐水洗，干燥，减压蒸干溶剂，过色谱柱，得2个异构体(表1中化合物37、114)。展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4。(2R，3S，4R-)：1HNMR(CDCl3，TMS)δ：7.46(s，1H，5-H)，6.37(s，1H，8-H)，3.83(s，3H，CH3O-)，3.76～3.65(m，4H，3H，4H，-NHCH2CH2OH)，2.86～2.75(m，2H，-NHCH2CH2OH)，1.78～1.74(m，2H，1′-H)，1.50～1.23(m，14H，2′-H～8′-H)，1.16(s，3H，10′-H)，0.89(m，3H，9′-H).(2S，3S，4R-)：1HNMR(CDCl3，TMS)δ：7.47(s，1H，5-H)，6.37(s，1H，8-H)，3.86(s，3H，CH3O-)，3.83～3.64(m，4H，3-H，4-H，-NHCH2CH2OH)，2.89～2.73(m，2H，-NHCH2CH2OH)，1.66～1.58(m，2H，1′-H)，1.45(s，3H，10′-H)，1.41～1.16(m，14H，2′-H～8′-H)，0.86(m，3H，9′-H).实施例7：C类化合物(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(2-羟基-乙胺基)-6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3，7-二醇氢溴酸盐(表1中化合物171)的制备
将上一步制备得到的2-甲基-2-庚基-4-(2-羟基)-乙胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-3-醇(表1中化合物114)0.86g(0.002mol)和10ml的48％HBr加热回流5小时，然后冷却到室温，用乙醇重结晶的产物。1HNMR(CDCl3，TMS)δ：7.46(s，1H，5-H)，6.41(s，1H，8-H)，3.83～3.64(m，4H，3-H，4-H，-NHCH2CH2OH)，2.89～2.73(m，2H，-NHCH2CH2OH)，1.66～1.58(m，2H，1′-H)，1.43(s，3H，10′-H)，1.41～1.16(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，9′-H).实施例8：D类化合物2-甲基-2-庚基-4-羟基亚氨基-2，3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-7-醇(表1中化合物173)的制备
2.48g(0.01mol)的第一步制备得到的关键中间体(I)和1.39g(0.02mol)的盐酸羟胺溶于40ml的无水乙醇中，加热回流24小时，TLC监测反应是否完全，冷却，减压蒸干溶剂，加水20ml，用乙酸乙酯3×20ml提取，合并有机层，用饱和氯化钠盐水洗，干燥，减压蒸干溶剂，过色谱柱，得目标化合物。展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3。
以上合成的取代苯骈吡喃类化合物具有抗真菌作用，下面阐述其药理实验结果。(一)实验方法：采用体外抑菌实验方法1.材料与方法(1)试验菌株
本实验选用了以下7种常见的人体致病标准真菌株作为筛选对象，其中球菌3个，深部丝状真菌3个，浅部丝状真菌1个。白色念珠菌(Candida albicans)，近平滑念珠菌(Candidaparopsilosis)，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)，申克氏孢子丝菌(Sporothrixschenckii)，裴氏着色菌(Fonsecaea pedrosoi)，烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)。(2)试验方法菌悬液配制：1)球菌经YEPD液基35℃，16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液基 调整浓度至1×104～1×105cfu/ml。2)丝菌经SDA斜面35℃，一周，两次活化，加RPM1640液基并用吸管吹打，经四层纱布 过滤，使孢子游离于RPM1640液中，计数，调整浓度至1×104～1×105孢子/ml。药液配制：取32mg/ml的DMSO药物储存液，实验前用RPM1640稀释成3.2mg/ml。对照药物氟康唑(Flu)、酮康唑(Ket)配制成6.4mg/ml DMSO药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640ug/ml。接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-11号孔10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μg/ml。对照药物各孔浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml。12号孔不加药液，作阳性对照。培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低80％或80％以上的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC)。(二)实验结果各目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，μg/ml)，列于表2
表2各目标化合物的体外抑菌浓度值(MIC，μg/ml)No. Candida Candida Cryptococcus Sporothrix Fonsecaea Aspergillus Trichophyton
albicans paropsilosis neoformans Schenckii pedrosoi fumigatus rubrum2 160 10 80 20 40 80 203 40 20 40 40 80 80 204 80 80 160 80 160 160 80173 160 40 40 40 40 80 5174 80 80 40 40 40 160 2.5175 40 40 40 20 20 40 5Flu 2 8 32 0.25 64 16 0.25Ket ＜0.125 ＜0.125 ＜0.125 ＜0.125 0.5 8 ＜0.125