包含4-氰基-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基 -2-甲基丙酰基]-间甲苯胺和PVP的固体药物组合物 本发明涉及一种药物制剂，该制剂含有在具有PVP的固体分散体中的比卡鲁胺(其化学名称：4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺)。在一个实施方案中，超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是R-构型的对映体形式。本发明还涉及由这样的制剂提供的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的日剂量药物制剂。另外，本发明涉及PVP在含有4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的固体分散体(一个实施方案是有超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是R-构型的对映体形式)中增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺生物利用度的用途；降低4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的血浆浓度患者间变异性的用途；增强4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺贮存稳定性地用途；或治疗和/或减少患者前列腺癌的患病可能的用途。
【发明背景】
比卡鲁胺，一种非甾类抗雄性激素药物，是4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的外消旋体。比卡鲁胺被AstraZeneca以商品名CASODEXTM为人所知。EP-100172在其实施例6中所列的表中的第8号化合物披露了4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺(在EP-100172中称为4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-对氟苯磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺)。相应的结构如式I所示：
比卡鲁胺可以用于治疗前列腺癌。比卡鲁胺作为抗雄激素药物的性质和用途在BJA Furr等的泌尿科学，1996，47(Suppl.1A)，13-25，和GJC Kolvenbag等的泌尿科学，1996，47(Suppl.1A)，70-79中已有综述性说明。4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺存在两种不同的R-和S-构型的对映体。R-对映体是(-)异构体，并在体内是有药学活性的物质。有关对映体的更为详细的内容参考Tucker和Chesterton的J.Med.Chem.31，pp885-887(1988)。
4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺外消旋体的化学合成在US4636505中有说明，该文献引入本文以作参考。R-对映体可以通过应用分步结晶或色谱分离手性酸的非对映异构的酯来从外消旋体拆分对映体或拆分对映体的前体得到。当然，对于本领域普通技术人员来说，显然可以用其它常规技术制备对映体。例如，R-对映体可以通过简单结晶和色谱分离拆分制备(例如，参见Wilen和Lochmuller的“Tables of ResolvingAgents”一文，J.Chromatography，113，283-302(1975)和EL Eliel，Stereochemistryof Carbon Compounds，McGraw Hill(1962))。另一种方法包括通过应用分步结晶分离用手性胺得到的非对映异构的盐拆分羧酸前体，3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。以上引用的Tucker和Chesterton的参考文献披露了从4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的外消旋体色谱分离其R-和S-构型的对映体的方法。该方法包括对外消旋体的R-莰农酸酯的色谱分离和该酯的水解及氧化得到R-和S-的对映体。该文献引入本文以作参考，特别说明在本发明中应用的制备对映体的方法。
比卡鲁胺(4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺)以常规口服片剂的形式(例如，日单治疗剂量150mg)用于治疗男性前列腺癌。比卡鲁胺在患者中的生物利用度由于其在胃肠道的影响其穿过粘膜的吸收的溶出度和溶解度而有一定的限定。一系列比卡鲁胺制剂的相对生物利用度的评估可以通过计算比卡鲁胺血浆药物浓度对给药后的时间的图的曲线下面积(AUC)得到。由于不在药物的最佳的溶出速率和溶解度，故观察到常规片剂给药的比卡鲁胺有较大程度的患者间变异性。这样造成对相当比例的患者没有获得最佳的治疗效果。另外，常规片剂给药后可达到的最大全身暴露值是有限的，这样如果常规片剂给药剂量超过150mg，就会有明显的生物利用度的下降。当常规片剂给药剂量超过300mg，就不再有显著的全身暴露值的增加了。
需要通过增加药物的生物利用度和/或减少药物血浆浓度的患者间变异性以降低药物吸收的患者间变异性来提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺潜在的治疗作用。
这样增加的生物利用度可以减少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的日剂量以达到常规制剂相同水平的生物利用度。
获得相对较高的生物利用度的可能的有益效果能够较之常规的制剂提高治疗更为晚期的前列腺癌。这可以用于，例如，应用4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺作为单一治疗来治疗转移的前列腺癌(即不与LHRH类似治疗或手术切除联合)。
另一个好处是，希望能够减少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的血浆药物浓度的患者间变异性，以减少药物吸收的患者间变异性。这可以增加在病人群体中对治疗的预测性和治疗的一致性。
同样还希望得到具有良好贮存稳定性的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的药物制剂。
EP-0988863详细说明了提高溶解性差的药物的生物利用度的一般方法。对解决4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的方法没有作具体说明。此公开的方法是提供包含药物的水不溶性的复合物和水不溶性的离子型聚合物。并不需要特定的聚合物，聚合物可以是阳离子或阴离子型的，但其分子量需大于80000D，并且玻璃转化温度应大于或等于约50℃。
EP-1027886也详细说明了一般的提高溶解性差的药物的生物利用度的方法。同样，对解决4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的方法也没有具体说明。该公开的方法是提供包含低溶解度药物和聚合物的固体分散体的制剂。后者可以是多种可能的聚合物，其只要在相对湿度50％的条件下具有至少100℃的玻璃转化温度即可。
本发明的目的是改进比卡鲁胺(4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺外消旋体)的常规制剂以增加以上所述的4’-氰基-α，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺在治疗方面的潜能。
本发明的目的是提供具有增强的贮存稳定性的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的药物制剂。
发明简述
本发明实现了至少一种所述的发明目的，提供了一种粘膜给药于患者的药物制剂，该制剂包含有4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺和PVP的固体分散体。在一个具体实施方案中，有超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。
本发明还提供了一种可粘膜给药于患者以治疗前列腺癌和/或降低患者中前列腺癌危险性的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺日剂量药物制剂，其中该日剂量药物制剂含有存在于具有PVP的固体分散体中的10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺。在一个具体实施方案中，有超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。在进一步具体的实施方案中，此日剂量药物制剂含有25-600mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺。
本发明的另一方面，涉及PVP与4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的固体分散体(在一个具体的实施方案中，超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式)在制备粘膜给药于患者的药剂中的应用，为了
(a)提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的生物利用度；或
(b)治疗和/或减少患者前列腺癌的患病可能。如以下描述，减少患者前列腺癌的患病可能包括减少前列腺癌的复发可能。
另外，本发明还涉及PVP与4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的固体分散体在制备粘膜给药于患者的药剂中的应用，为了减少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺血浆药物浓度的患者间变异性。在一个具体的实施方案中，有超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。
而且，本发明还涉及PVP与4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的固体分散体在制备药物制剂中的应用，为增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺药物制剂的贮存稳定性。在一个具体的实施方案中，有超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。
本发明的另一方面涉及PVP与4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的固体分散体(在一个具体的实施方案中，超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式)在制备粘膜给药于患者的药剂中的应用，为除提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺制剂的生物利用度和/或减少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺血浆药物浓度的患者间变异性之外，还有增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺药物制剂的贮存稳定性。
如以下进一步的说明，本发明另一个优点是同类似的含有较高比例的S-构型的药物的固体分散体比较，本发明的具有相对较高载药量的固体分散体在药物溶出方面的改进。
【附图说明】
附图1比卡鲁胺(即，4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的外消旋体)从不同的固体分散体的制剂的溶出度(50mg比卡鲁胺在900ml介质中)。
要点：
菱形 —常规比卡鲁胺片剂剂型
三角形 —PEG4000
矩形 —PVP
十字叉 —PLA∶PEG[2kDa∶2kDa]
附图2在有或没有SDS的情况下比卡鲁胺从固体分散体制剂的溶出度(50mg比卡鲁胺在900ml介质中)。
要点：
圆形 —有5％的SDS
方形 —没有SDS
附图3比卡鲁胺和光学纯度的R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺从固体分散体的制剂的溶出度(50mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺在900ml介质中，药物和PVP的比率为1∶3)。
要点：
菱形 —比卡鲁胺
方形 —R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺
三角形 —常规比卡鲁胺片剂剂型
附图4比卡鲁胺和纯的R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺从固体分散体的制剂的溶出度(50mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺在900ml介质中，药物和PVP的比率为1∶1)。
要点：
菱形 —比卡鲁胺
方形 —R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺
三角形 —常规比卡鲁胺片剂剂型
发明详述
本发明人选择研究固体分散体剂型作为可行的完成至少一种以上所描述的发明目的方式。按照增加4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的治疗上的潜力的目的，本发明人研究了完成这一目的的提高4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺生物利用度和减少4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的血浆药物浓度患者间变异性的两种方法中的一种或两种。
现有技术教导了通常为提高药物生物利用度而使用的非常宽范围的可能的固体分散体的聚合物。本发明人惊奇地发现，R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺治疗作用的提高可通过具体用PVP将R-4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺配制成固体分散体来实现。在—个具体的实施方案中，有超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。如以下非限定的实施例所证实，其4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的治疗作用的提高并非是通过加入其它聚合物实现的。
PVP已知还有多个其它名称，如聚乙烯吡咯烷酮，聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]，聚维酮和1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物。PVP可以以不同的等级应用，如下表所示。
K-值 大约分子量 12 2500 15 8000 17 10000 25 30000 30 50000 60 400000 90 1000000 120 3000000
在一个具体的实施方案中，本发明使用具有K-值≤90的PVP。例如，PVP的K-值的范围是≤60，或≤30，但≥15，≥17，或≥2。在一个实施例中，K-值选择为25，17，15和12。
在一个具体的实施方案中，固体分散体中的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺与至少一种PVP聚合物混和。因此，可以使用两种或多种K-值不同的PVP聚合物的混和物。
优选的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺和PVP的重量比为1∶0.25-1∶10。更优选的该范围的下限是1∶1，1∶2，1∶3或1∶＞3。优选的该范围的上限是1∶≤3，1∶5或1∶7。特别优选的比率是1∶5，1∶4，1∶3。在一个具体的实施方案中，比例范围是1＞3-1∶10。在另一具体实施方案中，比例范围是1∶0.25-1∶≤3，并且固体分散体中包含润湿剂。以下会进—步讨论润湿剂。
本发明的一个方面提供了粘膜给药于患者的用于治疗和/或减少患者前列腺癌的患病可能的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的日剂量药物制剂，其中所述日剂量药物制剂包含10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺，其与PVP形成固体分散体。在一个具体实施方案中，该日剂量药物制剂包含25-600mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺。
本发明的另一个方面提供了粘膜给药于患者的用于治疗和/或减少患者前列腺癌的患病可能的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的日剂量药物制剂，其中所述日剂量药物制剂含有10-1500mg的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺，其与PVP形成固体分散体，并且有超过50％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。在一个具体实施方案中，该日剂量药物制剂含有25-600mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N--[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺。
优选的是，所述日剂量药物制剂包含1500、1250、1000、800、700、600、500、450、400、300、200、150、125、100、75、50mg，25、15或10mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺。在一个实施例中，所述日剂量药物制剂包含150或450mg 4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺。
在许多国家，常规的CasodexTM每日一次的剂量在用于和LHRHa联合使用治疗转移型前列腺癌时为50mg(Casodex50)，或在单方治疗晚期的前列腺癌时为150mg(Casodex150)。由于其半衰期大约7天，通常会在一二个月患者才会达到最佳稳定的血药浓度，平均大约是最初给药剂量的十倍多。可以确信Casodex的主要活性在于4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的R-对映体。因此，要达到常规剂型的Casodex 50mg药动学的生物等效的剂量，只需要25mg的R-对映体，而且，由于包含PVP的新剂型提高了生物利用率，可以使药物剂量降至10mg。如上所述，常规的日服50mg或150mg的Casodex的治疗需用一个月或更多时间才能达到血药浓度的最佳稳定态。而使用本发明的新制剂，给予患者Casodex一剂或多剂药物，显著减少了到达稳定的血药浓度所需时间。由于给予单剂量后在达到稳定态的平均血药浓度有大约10倍的量，故对于联合治疗载药量要达到500mg(10×50mg)，或单方治疗在达到1500mg(10×150mg)。减少达到稳定血药浓度的时间对临床非常有益。
例如，要达到等价于Casodex150的稳定血药浓度的药物装载量取决于在剂量＞150mg时的新制剂与生物等效(BE)于Casodex150的剂量的相对生物利用度。假设剂量在较宽的范围内呈线性规律，在多个BE剂量下的载药剂量的数目估算如下：
装载3倍BE的剂量：在大约服5剂药后达到稳定态。
装载4倍BE的剂量：在大约服3剂药后达到稳定态。
装载6倍BE的剂量：在大约服2剂药后达到稳定态。
装载10倍BE的剂量：在大约服1剂药后达到稳定态。
根据本发明的另一方面的内容，提供了一种治疗前列腺癌患者的方法，包括给患者施用一剂或多剂载药剂量的与PVP形成固体分散体的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺，然后施用日维持剂量的任选与PVP形成固体分散体的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺。
维持剂量，指的是大约(+/-25％左右)生物等效于常规Casodex(即Casodex 50或Casodex 150，或之间的剂量)。载药剂量指的是至少两倍的维持剂量。在具体的实施例中，载药剂量可以是维持剂量的3倍、4倍、5倍、6倍、8倍或10倍。在转换为维持剂量之前所需要的日载药剂量数目取决于由载药剂量达到的浓度。该数目可以很容易地由本领域普通技术人员简单得到。
作为常规药物Casodex 50，患者可以给予根据本发明的新型制剂的单一载药剂量，假定药物剂量是线性变化的，其生物等效于常规Casodex 500或600mg的量，接着每日连续给予常规Casodex50，或包含4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺与PVP的固体分散体新制剂的BE剂量。在另一个实施例中，可以给患者施用2个连续日载药剂量的本发明新药物制剂，也就是与300mg常规Casodex剂量生物等效的新药物制剂，然后施用连续日剂量的常规Casodex50，或包含4’-氰基-2’，2’，2’-二氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]间甲苯胺与PVP的固体分散体新制剂。
附加的赋形剂可以包括在制剂或日剂量药物制剂中。例如，制剂或日剂量药物制剂可以含有一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂、和/或润滑剂。
合适的填充剂包括，例如，乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐、纤维素、衍生物(如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇。
合适的粘合剂包括，例如，乳糖、淀粉、改性淀粉、蔗糖、阿拉伯胶、黄芪胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚乙烯烷酮、明胶和藻酸钠。
合适的崩解剂包括，例如，交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。
合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂酰延胡索酸钠。
其它的可加常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、可流动二氧化硅、抗粘附剂或助流剂。
其它可用的合适的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它赋形剂在《药物赋形剂手册》，第三版(Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Edition)；《工业制药理论与实践》，第三版1986(Theory and Practice of Industrial Pharmacy，3rdEdition 1986)；《药物剂型》1998(Pharmaceutical Dosage Forms 1998)；《现代药学》，第三版1995(Modern Pharmaceutics，3rd Edition 1995)；《Remington′s药物科学》，第20版2000(Remington′s Pharmaceutical Sciences 20th Edition 2000)等文献上有详述。
优选的是，4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺在固体分散体中的重量含量为1-80％，优选是在1-50％(更优选是在2-20％或2-15％)。
优选的是，一种或多种填充剂占制剂或日剂量药物制剂重量的1-70％。
优选的是，一种或多种粘合剂占制剂或日剂量药物制剂重量的2-40％。
优选的是，一种或多种崩解剂占制剂或日剂量药物制剂重量的1-10％，特别优选在4-6％。
应当可理解一种特定的赋形剂可以同时用作粘合剂和填充剂，或作为粘合剂、填充剂和崩解剂。一般填充剂、粘合剂和崩解剂的重量占制剂或日剂量药物制剂重量的，例如，1-90％。
优选的是，一种或多种润滑剂占制剂或日剂量药物制剂重量的0.5-3％，特别是1-2％。
优选的是，一种或多种湿润剂占固体分散体重量的0.1-5％(例如1-2％)。润湿剂的存在可进一步促进本发明提高药物治疗作用提高的目的。合适的润湿剂的例子包括十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；琥珀辛酯钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如吐温20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM；和泊洛沙姆。
制备固体分散体的方法为现有技术公知的，典型的包括将药物和聚合物溶解在普通溶剂中，而后蒸干溶剂的步骤。溶剂可依据所用的聚合物按常规选择。溶剂的例子有：丙酮、丙酮/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、丙酮/水、丙酮/乙醇、二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。蒸干溶剂的方法包括旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和薄膜蒸发。其它技术也可以使用，例如，熔融挤出、溶剂控制沉淀、pH值控制沉淀和超临界流体技术。
当提到固体分散体时，并不排除部分4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺可以溶解在PVP中的情形，适当的比例取决于所选择的特定的PVP聚合物。
在本发明的制剂中，至少有部分4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺与PVP在固体分散体中是是无定形形式存在的。这些4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的无定形形式能够带来特别的好处，由于其进一步增加了4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的溶解度和溶出速率，因此可以促进本发明所述的提高药物用途的目的。药物是否以无定形形式存在可以通过常规的热力学分析或X-射线衍射确定。在一个具体的实施方案中，至少有25％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是以无定形形式存在的。更为优选的是，该含量至少为20％、30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％。最为优选的实施方式是在制剂中100％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺均以无定形形式存在。
本发明的制剂是通过粘膜给药的，也就是药物的吸收是通过穿过粘膜吸收。因此，合适的给药途径包括吸入给药，也可以口服、鼻内及直肠内给药。口服给药是特别优选的。可以采用片剂或其它本领域普通技术人员可选择的制剂形式按所述给药方式给药。
4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺具有抗雄性激素作用，该化合物在患者体内可阻断雄激素的活性。此抗雄激素作用可用于治疗癌症，例如前列腺癌。特别实例是晚期前列腺癌和早期前列腺癌。该抗雄激素作用还可以用于预防，可降低患者发生或复发前列腺癌的可能(例如，在前列腺手术或患者术后放射治疗之后)。该化合物还可以有效用于患有前列腺癌倾向的男性的预防。常规的方法可以根据患者患前列腺的可能性将其分类，例如评估其家族历史，在一定时期内检测其血液中蛋白质例如前列腺特定抗原(PSA)的情况。抗雄激素作用的其它用途还有治疗前列腺的非恶性疾病(例如良性前列腺增生或肥大)和痤疮。
患者可以是男性，如成年男子，但是也应包括其它哺乳动物。
在一个具体的实施方案的制剂或日剂量药物制剂中，有大约≥50％、≥60％、≥65％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。在优选的实施方案中，100％或大体上100％的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其R-构型的对映体形式。“大体上100％”是指4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺是其纯的R-构型的对映体形式，或有痕迹量(＜1％)的S-对映体形式存在。在以下实验部分显示，以4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺R-构型的对映体形式为主导的制剂具有良好的贮存稳定性，并能够提高其治疗作用。
实验
A：对比实施例
以下实施例并非根据本发明而来，而是根据本发明提供的合适的解释技术背景的实施例(见B部分)
在体外评估各种固体分散体制剂
本发明人制备了比卡鲁胺(外消旋的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺)与有代表性的PVP聚合物(如PVP K-25)的固体分散体制剂，并将其与使用不同的其它聚合物和比卡鲁胺的固体分散体进行比较。一种常规的比卡鲁胺片剂也用作比较。所述制剂在体外作溶出度实验评估其潜在的治疗作用的提高。
每一种制剂的比卡鲁胺与聚合物的重量比均为1∶5。以下聚合物用于制备固体分散体：一聚乙二醇(PEG)4000，PLA∶PEG[2kDa，2kDa](一种聚交酯和聚乙二醇的二-嵌段共聚物)和PVP K-25。
固体分散体制剂的制备
比卡鲁胺与聚合物的重量比为1∶5的固体分散体的制备如下。
称取0.5g比卡鲁胺和2.5g聚合物直接置于250ml圆底烧瓶中，加入80ml丙酮∶二氯甲烷(3∶1)的混和溶剂溶解。通过旋转蒸发仪或喷雾干燥除去溶剂。所得制剂置于真空烘箱中干燥24小时，条件为高真空度，温度40℃。
制剂从烧瓶中取出，用Fritsch研磨器在干燥条件下研磨。制剂在高真空度，温度为40℃下再干燥24小时。
为获得非1∶5比例的制剂，可调整制备过程中物料的重量和体积，以得到以上所述的比例的制剂。
体外溶出度实验
(a)PVP固体分散体对比具有其它聚合物的固体分散体
称量制剂置于硬质明胶胶囊中(相当于50mg药物)并在900ml介质[0.25％的十二烷基硫酸钠溶液]中在37℃(浆速75rpm)条件下溶出1小时。用塑料注射器分别在5、10、20、30、45和60分钟时各取5ml样品。每个样品均在室温下离心15分钟(14000rpm)，而后在以下条件下作HPLC分析：
洗脱剂：58％的ACN/42％的水/0.2％的甲酸溶液
色谱柱：15cm Luna 5um，3mm内径柱(带防护罩)
检测波长：270nm
流速：1ml/分钟
温度：室温
加样量：10μl
保留时间：大约2分钟
附图1显示各种固体分散体的体外溶出度实验结果。如图1所示，PVP的固体分散体100％的比卡鲁胺都进入溶液中，过饱和态维持超过60分钟(即没有观察到药物的沉淀)。对比PLA∶PEG固体分散体的没有显示对常规片剂剂型的任何改善的结果。而PEG4000的固体分散体显示较之PVP制剂差得多的结果，其对于1∶5比例的制剂只有50％的比卡鲁胺进入溶液。
应用润湿剂提高治疗潜能
用喷雾干燥法除去溶剂制备固体分散体，含或不含5％的十二烷基硫酸钠(SDS)作润湿剂。固体分散体的比卡鲁胺和聚合物的重量比为1∶3。
固体分散体的制备
(a)不含有SDS
3.0g药物(比卡鲁胺)和9.0gPVP K-25聚合物置于400ml丙酮/二氯甲烷混和溶剂(3∶1)中，搅拌使之完全溶解。溶液置于喷雾干燥器中喷雾干燥去除溶剂。得到可自由流动的白色粉末。
(b)含有5％的SDS
0.6g的SDS置于400ml丙酮/二氯甲烷混和溶剂(3∶1)中，搅拌并加热使之完全溶解。溶液冷却，加入3.0g药物(比卡鲁胺)和9.0PVP K-25聚合物搅拌使之完全溶解。溶液置于喷雾干燥器中喷雾干燥去除溶剂。得到可自由流动的白色粉末。
体外溶出度实验
测试按照以上所述程序进行。附图2显示两种制剂比卡鲁胺释放累积百分数比对时间的对比结果。如附图1所示，对于比卡鲁胺与聚合物重量比为1∶3的固体分散体来说，包含SDS的制剂比不含有SDS的制剂提高了比卡鲁胺的释放。
B：根据本发明的实施例
R-对映体提高药物的治疗性能
(i)1∶3比例的制剂
按4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺(100％的R-对映体)与PVP K-25聚合物的重量比1∶3制成固体分散体。用喷雾干燥法除去溶剂，产品含有5％的十二烷基硫酸钠(SDS)作润湿剂。另一固体分散体也用喷雾干燥法除去溶剂，也含有5％的十二烷基硫酸钠(SDS)，但该固体分散体是比卡鲁胺(4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的外消旋体)与PVP K-25聚合物的重量比1∶3的固体分散体。
体外溶出度实验
测试按照以上所述程序进行。附图3显示两种制剂和常规的50mg比卡鲁胺片剂的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的释放累积百分数比对时间的对比结果。如附图3所示，根据本发明的含100％的R-对映体的固体分散体，较常规制剂显示出增强药物释放的性能。该增强的性能类似于比卡鲁胺的固体分散体。
(ii)1∶1比例的制剂
按照(i)所述的程序进行，除了药物和PVP的重量比均改成1∶1。
体外溶出度实验
该测试程序如上所述。附图4显示两种1∶1比例的制剂的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺的释放累积百分数比对时间的对比结果。同样，两种本发明的固体分散体制剂较常规制剂显示出增强药物释放的性能。应注意，根据本发明的1∶1比例的制剂显示出比比卡鲁胺的固体分散体增强的释放性能。确实，本发明的制剂可达到100％的溶解并维持过饱和状态达60分钟(即，未观察到药物沉淀)。
因此，根据本发明的4’-氰基-α’，α’，α’-三氟-N-[3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基]-间甲苯胺以R-对映体形式，尤其是100％的药物以R-对映体形式提供可获得意外的溶出度方面的优点。R-对映体形式通常比另一种相同的但含有较高比例的S-对映体的固体分散体(但总的药物与PVP的重量比相同)具有更高的药物溶出百分数(例如，用在以上所描述的体外溶出度实验中的60分钟后溶出的药物％计)。最明显的优点是增加了药物与PVP在制剂中所占的比例(例如，比例为1∶0.25-1∶＜3)。因此，对于药物：PVP为1∶1的制剂来说，对在体外溶出度实验的60分钟后药物溶出的百分数，包含100％的R-对映体形式的固体分散体比包含外消旋体的固体分散体要高。该优点同样可以在本发明其它的药物的R-对映体形式超过50％的制剂中体现。
R-对映体提高贮存稳定性
固体分散体制剂的制备如上述B(i)部分(即药物∶PVP为1∶3)
制剂的贮存稳定性是通过以下的X-射线衍射法(XRD)评估的。制剂置于密封的琥珀色玻璃瓶中，分别在以下条件下放置三个月：4℃，25℃/60％RH，50℃和40℃/75％RH(RH为相对湿度)。三个月后，取出样品，用XRD(X-射线衍射法)检测有无结晶出现。结果如下表所示。
药物∶聚合物 贮存 三个月 比率 条件 XRD 1∶3 初始 X (R/S-药物) 4℃ √ 25℃/60％RH √ 50℃ √ 40℃/75％RH √ 1∶3 初始 X (R-药物) 4℃ X 25℃/60％RH X 50℃ X 40℃/75％RH X
X＝没有结晶
√＝出现结晶
结果显示，三个月后本发明的制剂在任何贮存条件下均没有结晶出现，显示出良好的贮存稳定性。然而对于比卡鲁胺(R/S)制剂，其在所有实验条件下均有结晶出现，显示较差的稳定性。在所有条件下贮存三个月后，R/S样品中结晶的出现会导致制剂溶出度的下降。