一种吡啶丙炔酸酯的合成方法 技术领域：
本发明涉及一种新的吡啶丙炔酸酯的合成方法。
背景技术：
3-吡啶丙炔酸酯的是较为有用的药物中间体，文献中曾报道了三种合成方法，一种方法是以3-吡啶甲酰氯为原料，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应，再经过高温重排得到3-吡啶丙炔酸酯(J.of Heterocyclic Chemisrty.1981，519-523)，该路线需要250℃的高温，反应很容易炭化，导致产率不高。另一种方法是从3-乙酰吡啶出发，先合成3-乙酰吡啶丙酮酸乙酯，再烯醇化成三氟甲磺酸酯后，与三苯基氧膦反应消去得到目标产物(US20020169200A1)。第三种方法是以3-碘吡啶为原料，与不同取代基的丙炔酸乙酯在不同钯催化下的偶联反应制得3-吡啶丙炔酸酯(Synthesis，1992，746-748；SynthesisCommunications，2007，1301-1311)。
文献合成路线1：
文献合成路线2：
文献合成路线3：
发明内容：
本发明的目的提供了一种全新吡啶丙炔酸酯合成方法，主要解决现有吡啶丙炔酸酯合成工艺中需要高温的技术问题。本发明缩短现有合成工艺的路线，提高总体收率，降低成本。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得地吡啶甲醛为原料，经维提希(Wittig)反应生成二溴烯烃，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到吡啶丙炔酸酯。
本发明的具体合成工艺如下：
在制备二溴烯烃的Wittig反应过程中，我们选用常用、易得四溴化碳和三苯基膦形成叶立德，三苯基膦∶四溴化碳∶吡啶甲醛的最佳摩尔比为3∶1.5∶1，用二氯甲烷作溶剂，反应温度为0℃到常温，优选的反应温度为0℃。反应无需进一步纯化即可用于下一步反应。
在形成丙炔酸酯的加成消去反应中，我们选用n-BuLi做碱，n-BuLi与反应底物最佳摩尔比为2∶1，THF为溶剂，氯甲酸酯为亲核试剂，氯甲酸酯与反应底物最佳摩尔比为1.5∶1，在-78℃到常温进行反应。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，其采用了易得、能规模化生产的原料吡啶甲醛进行Wittig反应后，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到相应的吡啶丙炔酸酯。其总体收率达到50～60％，且其中间体无需纯化。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
在0℃将溶有三苯基膦(661.0g，2.52mol)的二氯甲烷溶液(500mL)滴加到含有四溴化碳(413g，1.26mol)的二氯甲烷溶液(1000mL)中，将该混合溶液在0℃继续搅拌1小时。向该反应液中滴加2-吡啶甲醛(90g，0.84mol)，并在0℃继续反应1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。将水(500ml)滴加进去。分离出有机相，并用食盐水。无水Na2SO4干燥，浓缩得到棕褐色油状2-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(157g，68.16％)。
在-78℃，向2-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(157g，0.6mol)的缓慢滴加n-BuLi(2.5mol/L，1.255mol)的THF溶液(500mL)。将该反应液在-78℃继续搅拌1小时。缓慢滴加氯甲酸乙酯(94.74g，0.837mol)，滴加完毕继续搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。向反应体系里滴加饱和的NaHCO3水溶液到PH＝8。用乙酸乙酯(1000mL)提取三次，有机相用食盐水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩粗品经柱层析得到(57g，50.65％)的黄色固体2-吡啶丙炔酸酯。
实施例2
在0℃将溶有三苯基磷(733.71g，2.80mol)的二氯甲烷溶液(600mL)滴加到含有四溴化碳(458.43g，1.40mol)的二氯甲烷溶液(1000mL)中，将该混合溶液在0℃继续搅拌1小时。向该反应液中滴加3-吡啶甲醛(100g，0.93mol)，并为此0℃继续反应1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。将水(800ml)滴加进去。分离出有机相，并用食盐水。无水Na2SO4干燥，浓缩得到棕褐色油状3-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(207.61g，81.2％)。
在-78℃，向3-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(207g，0.79mol)的缓慢滴加n-BuLi(2.5mol/L，1.659mol)的THF溶液(664mL)。将该反应液在-78℃继续搅拌1小时后，缓慢滴加氯甲酸乙酯(120.02g，1.106mol)，滴加完毕继续搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。向反应体系里滴加饱和的NaHCO3水溶液到PH＝8。用乙酸乙酯(1000mL)提取三次，有机相用食盐水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩粗品经柱层析得到的黄色固体3-吡啶丙炔酸酯(102.8g，68.80％)。
实施例3
在0℃将溶有三苯基膦(733.71g，2.80mol)的二氯甲烷溶液(600mL)滴加到含有四溴化碳(458.43g，1.40mol)的二氯甲烷溶液(1000mL)中，将该混合溶液在0℃继续搅拌1小时。向该反应液中滴加4-吡啶甲醛(100g，0.93mol)，并为此0℃继续反应1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。将水(800ml)滴加进去。分离出有机相，并用食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得到黑色油状4-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(115.05g，44.5％)。
在-78℃，向4-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(115g，0.44mol)的缓慢滴加n-BuLi(2.5mol/L，0.924mol)的THF溶液(370mL)。将该反应液在-78℃继续搅拌1小时，缓慢滴加氯甲酸乙酯(66.84g，0.616mol)，滴加完毕继续搅拌1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝10∶1)检测表明反应已经完成。向反应体系里滴加饱和的NaHCO3水溶液到PH＝8，用乙酸乙酯(1000mL)提取三次，有机相用食盐水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩粗品经柱层析得到的黄色固体2-吡啶丙炔酸酯(32.87g，42.65％)。