吡喃并-吡唑-胺 【技术领域】
本发明涉及对西格玛(σ)受体具有药物活性的化合物，更具体而言涉及一些吡喃并-吡唑-胺，制备这样的化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，以及它们用于治疗和预防中的用途，特别是用于治疗精神病方面的用途。
背景技术
近年来，通过对与目标疾病有关的蛋白和其它生物分子结构的更好地理解，大大地辅助了新型治疗剂的研究。这些蛋白质的一种重要类型是西格玛(σ)受体，其是一种可能与阿片类物质引起的烦躁不安、致幻作用的和强心效应有关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。根据对西格玛受体的生物学和功能的研究，人们已经提出证据来证明σ受体配体可以用于治疗精神病和运动障碍，如肌张力失常和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病(Huntington’schorea)或抽动-秽语综合征(Tourette’s syndrome)有关的运动障碍，以及帕金森症(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已经有报道称已知的σ受体配体林卡唑在临床上表现出治疗精神病的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry1989，1，7)。σ结合位点对于某些阿片类苯并吗啡烷(opiatebenzomorphan)的右旋异构体如(+)SKF 10047、(+)环唑辛，和(+)喷他佐辛具有优先的亲合力，同时对用于一些发作性睡眠病的诸如氟哌啶醇具有优先的亲合力。
σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药学相互作用药物的立体选择性异构体进行识别。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲合力，而对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔亲合力。氟哌啶醇对于两种亚型具有类似的亲合力。尽管人们认为黄体酮是其中之一，但是内源性σ配体仍不为人所知。可能的σ位点介导药物效应包括调节谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究已经间接表明，σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件(plasmalemmal element)。已经报道的选择性σ配体的药物被评价为抗精神病药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。在CNS、免疫系统和内分泌系统中存在σ受体已经间接表明其作为这三个系统之间的联系的可能性。
仍需要发现对于σ受体具有药理学活性，既具有有效性和选择性，又具有良好的“可入药(drugability)”特性，即与给药、分布、代谢和排泄有关的良好药物特性的化合物。
最近的已知技术包括WO2003035065的用于抑制激酶的苯并咪唑。在WO2007001939和FR2875230中披露了表现大麻素调节活性的四氢吡喃并吡唑化合物。但它们都没有提到螺-吡喃并-吡唑变体或类似物。
已知螺哌啶作为σ受体的可能配体(Maier et al，J Med Chem，2002，45，438-448和Maier et al，J Med Chem，2002，45，4923-4930)。然而，这种螺哌啶具有苯并呋喃和苯并吡喃环。
【发明内容】
我们已经发现了一族具有不同结构的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物，它们是σ受体的特定选择性抑制剂。
本发明涉及通式(I)的化合物，
(I)
其中
n选自0、1、2或3；
p选自0或1；
虚线......是双键或单键；
如果p是1，则虚线......是双键或单键；
如果p是0，则虚线......是单键；
R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烃基-芳基；
R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；O-R，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；
R3和R4彼此独立地选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-18-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烃基；可选地至少单取代的烃基-芳基；可选地至少单取代的烃基-杂环基；或可选地至少单取代的烃基-环烃基；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的杂环基；
可选地为立体异构体中的一种，优选对映体或非对映体、消旋体的形式，或为以任意混合比率的多种立体异构体，优选对映体和/或非对映体中的至少两种的混合物的形式，或其对应的盐或其对应的溶剂化物。
在本发明的上下文中，脂基或脂族基团包括烷基、烯基和炔基。
在本发明上下文中，烷基基团应该理解成意指饱和的直链或支链烃，其可以是未取代的或单取代或多取代地。另一方面，烯基和炔基基团包括类似于例如-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3的基团，而饱和烷基则包括例如-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，C1-2-烃基表示C1-或C2-烃基，C1-3-烃基表示C1-、C2-或C3-烃基，C1-4-烃基表示C1-、C2-、C3-或C4-烃基，C1-5-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烃基，C1-6-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烃基，C1-7-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烃基，C1-8-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烃基，C1-10-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烃基和C1-18-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烃基。该烃基基团优选甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代的话还可以是CHF2，CF3或CH2OH等。
在本发明的上下文中，环烃基基团应该理解为意指饱和与不饱和(但不是芳香族的)环烃(环中没有杂原子)，其可以是未取代的或单取代或多取代的。而且，C3-4-环烃基表示C3-或C4-环烃基，C3-5-环烃基表示C3-、C4-或C5-环烃基，C3-6-环烃基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烃基，C3-7-环烃基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烃基，C3-8-环烃基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烃基，C4-5-环烃基表示C4-或C5-环烃基，C4-6-环烃基表示C4-、C5-或C6-环烃基，C4-7-环烃基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烃基，C5-6-环烃基表示C5-或C6-环烃基，且C5-7-环烃基表示C5-、C6-或C7-环烃基。然而，只要该环烃基不是芳香体系，则单不饱和或多不饱和的，优选单不饱和的环烃基也特别属于术语环烃基。烃基和环烃基基团优选甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及金刚烷基。
在本发明的上下文中，“烃基-环烃基”应理解为意指通过C1-6-烃基基团(参见上文)连接到另一原子的环烃基基团(参见上文)，然而C1-6-烃基基团总是饱和的和未未取代的、以及直链或支链的。
对于烃基或脂族基团，除非另外定义，本文中的术语“取代的”应该理解为意指至少一个氢基团被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，“多取代的”(多于一次的取代)基团应该理解为意指在不同原子和相同的原子上由相同或不同取代基发生数次取代，例如，在同一个C原子上进行3次取代，如CF3的情况，或者在不同位置进行3次取代，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。“可选地至少单取代的”意指“单取代的”，“多取代的”或-如果不能实施-则意指“未取代的”。
术语“(CH2)3-6”应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4应该理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
“芳基或芳基基团”应该理解为意指具有至少一个芳环但是环中没有杂原子，甚至即使仅有一个环，该环中也没有杂原子的环体系。实例是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或茚满基，尤其是9H-芴基或蒽基基团，其可以是未取代的或单取代的或多取代的。
在本发明上下文中，“烃基-芳基”应该理解为意指通过C1-6-烃基-基团(参见上文)连接到另一原子的芳基基团(参见上文)，而C1-6-烃基-基团总是饱和的和未取代的、直链或支链的。
“杂环基团”应该理解为意指杂环体系，环中含有一个或多个由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子并且也可以是单取代或多取代的饱和的或不饱和的环。杂芳基基团可以提及的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉。
在本发明的上下文中，“烃基-杂环基”应该理解为意指通过C1-6-烃基-基团(参见上文)连接到另一原子的杂环基团(参见上文)，而C1-6-烃基总是饱和的和未取代的、以及直链或支链的。
对于芳基或烃基-芳基，环烃基或烃基-环烃基，杂环基或烃基-杂环基，除非另外定义，“取代的”应该理解为意指芳基或烃基-芳基，环烃基或烃基-环烃基；杂环基或烃基-杂环基的环体系被OH、SH、＝O、卤素(F，Cl，Br，I)、CN、NO2、COOH；NRxRy，其中Rx和Ry独立地为H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的C1-6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的C1-6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-O-C1-6-烃基(烃氧基)；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-S-C1-6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-C1-6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-O-C1-6-烃基；取代的或未取代的芳基或烃基-芳基；取代的或未取代的环烃基或烃基-环烃基；取代的或未取代的杂环基或烃基-杂环基所取代。“可选地至少单取代的”是指“单取代的”、“多取代的”或者-如果不满的话-则为“未取代的”。
术语“盐”应该理解为意指根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其为离子形式或是带电荷的且与反荷离子(阳离子或阴离子)耦合或处于溶液中。由此，也可以理解为活性化合物与其它分子和离子的络合物，尤其是经由离子间相互作用络合的络合物。
术语“生理上可接受的盐”意指本发明上下文中的如果适当地用于治疗，尤其是用于或施用于人和/或哺乳动物时，是生理上耐受的任何盐(大多数情况下不是意指有毒性的-尤其为不是由反荷离子所引起的)。
这些生理上可接受的盐能够用阳离子或碱形成，在本发明上下文中应该理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物的盐-通常是一种(去质子化的)酸-作为阴离子与至少一种阳离子(优选无机阳离子)而形成，这种阳离子是生理上耐受的-尤其是用于人类和/或哺乳动物时。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，并且与NH4的盐也是优选的，尤其是(单)-或(二)钠盐、(单)-或(二)钾盐、镁盐或钙盐。
这些生理上可接受的盐也可以用阴离子或酸形成，在本发明上下文中应该理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物的盐-通常是去质子化的，例如对氮去质子化-作为阳离子与至少一种阴离子而形成，这种阴离子是生理上耐受的-尤其是用于人类和/或哺乳动物时。由此，在本发明上下文中，应该特别地理解为由生理上耐受的酸形成的盐，即对生理上可耐受的无机酸或有机酸具有特定活性的化合物的盐-尤其是用于人类和/或哺乳动物时。特定的酸的生理上耐受的盐的实例有：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸的盐。
本发明的化合物可以是晶体形式或游离化合物(freecompound)形式或作为溶剂化物，并且意在使这些形式都包含于本发明的范围内。溶剂化的方法是本技术领域公知的。合适的溶剂化物是药用的溶剂化物。本发明中的术语“溶剂化物”应该理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物经由连接另一分子的非共价键连接到另一分子(大多数情况是极性溶剂)，尤其包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。
作为式(I)的化合物的前药的任何化合物都包括在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛意义进行使用，涵盖在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。对于本领域技术人员来说，这样的衍生物是易于想到的，根据分子中存在的官能团包括但不限于，本发明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产给定的起作用化合物(acting compound)的前药的公知方法的实例对于本领域技术人员而言是已知的，能够在例如文献Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design andDiscovery”Taylor & Francis(2002年4月)中找到。
除非另外指出，本发明的化合物也意指包括仅在一种或多种富含同位素的原子上存在差异的化合物。例如，除了氢原子被氘或氚替代，或碳原子被富含13C-或14C-的碳或富含15N-的氮替代之外，具有该结构的化合物都包括在本发明的范围内。
式(I)的化合物或其它们的或溶剂化物优选是药用的或基本上纯净的形式。药用形式的意思是，特别是指除去正常的药物添加剂如稀释剂和赋形剂之外具有药学可接受水平的纯度，不包括在标准剂量水平被认为具有毒性的物质。药物的纯度优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施方式中，高于式(I)化合物的95％或，或高于其盐、溶剂化物或前药的95％。
在根据本发明化合物的一种优选实施方式中，根据通式I，R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R1选自直链或支链的C1-4-烃基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。
在根据本发明化合物的另一种优选实施方式中，根据通式I，R2选自H，或OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；尤其是R2选自H、或OR，其中R为H或直链或支链C1-4-烃基基团，更优选R2选自H，OH或OCH3，最优选R2选自H。
在根据本发明化合物的另一种优选实施方式中，根据通式I，
R3选自H；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的烃基-芳基；可选地至少单取代的烃基-杂环基；或可选地至少单取代的烃基-环烃基；
而R4选自H；或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的杂环基团。
在根据本发明化合物的另一种优选实施方式中，根据通式I，n选自1或2。
在根据本发明化合物的另一种优选实施方式中，该化合物是根据通式Ia的化合物
其中
p选自0或1；
n选自1或2；
R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的烃基-芳基；
R2选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；或OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；可选地至少单取代的杂环基；可选地至少单取代的环烃基；可选地至少单取代的烃基-芳基；可选地至少单取代的烃基-杂环基；或可选地至少单取代的烃基-环烃基；
而R4选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的杂环基团。
在根据本发明的化合物的一种优选实施方式中，根据通式Ia，R1选自氢；至少单取代的直链或支链C1-6-脂族基团；可选地至少单取代的芳基；尤其是R1选自直链或支链的C1-4-烃基；或可选地至少单取代的芳基；更优选R1选自CH3或苯基。
在根据本发明的化合物的另一种优选实施方式中，根据通式Ia，R2选自H；OR，其中R为H或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；尤其是R2选自H；OH或直链或支链的OC1-4-烃基基团；更优选R2选自H、OH或OCH3。
在根据本发明的化合物的另一种优选实施方式中，根据通式Ia，
R3选自H；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基；
而R4选自氢；或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元饱和杂环基团。
根据本发明的化合物的另一种优选实施方式是根据通式Ia的化合物，
其中
p为1；
n为1或2；
R1选自直链或支链的C1-4-烃基；或可选地至少单取代的芳基；
R2选自H；OH或直链或支链的OC1-4-烃基基团；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基；
而R4选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元饱和杂环基团。
根据本发明的化合物的另一种优选实施方式是根据通式Ia的化合物
其中
p为1；
n为1或2；
R1选自直链或支链的C1-4-烃基；或可选地至少单取代的芳基；
R2选自H；OH或直链或支链的OC1-4-烃基基团；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基；
而R4选自氢；或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元饱和杂环基团，选自：
其中R5选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；或可选地至少单取代的芳基基团。
根据本发明化的合物的另一种优选实施方式是根据通式Ia的化合物
其中
p为1；
n为1或2；
R1为苯基；
R2为H；
R3选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基；
而R4选自氢；或可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成可选地至少单取代的5元或6元饱和杂环基团，选自：
其中R5选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；或可选地至少单取代的芳基基团。
参照并重复以上给出的定义，文中的术语“取代的”烃基基团应该理解为意指至少一个氢基团被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH替代。“可选地至少单取代的”是指或“单取代的”、“多取代的”或-如果不满足的话-则为“未取代的”，而“多取代的”(多于一次取代的)应该理解为意指在不同原子和相同原子上用相同或不同取代基发生数次取代，例如，在相同的C原子上发生3次取代，如CF3的情况，或者在不同位置发生3次取代，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。
参照并重复以上给出的定义，文中的术语“取代的”芳基或杂环基应该理解为意指芳基或杂环基的环体系被OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy，其中Rx和Ry独立地为H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的C1-6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的C1-6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-O-C1-6-烃基(烃氧基)；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-S-C1-6-烃基；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-C1-6-烃基基团；饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的-C(O)-O-C1-6-烃基基团；取代的或未取代的芳基或烃基-芳基；取代的或未取代的环烃基或烃基-环烃基；取代的或未取代的杂环基或烃基-杂环基所取代。“可选地至少单取代的”是指“单取代的”、“多取代的”或者-如果不满足的话-则为“未取代的”。
根据本发明的化合物的另一种优选实施方式是根据通式Ia的化合物
其中
p为1；
n为1或2；
R1为苯基；
R2为H；
R3和R4彼此独立地选自直链或支链C1-6-烃基；
或
R3和R4连同连接的氮一起形成5元或6元饱和杂环基团，选自：
其中R5选自氢；可选地至少单取代的直链或支链C1-6-烃基基团；或可选地至少单取代的芳基基团。
在根据本发明的通式I的化合物的另一种优选实施方式中，该化合物选自：
●1-苯基-4-(哌啶-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑
●1-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑
●4-(吗啉-4-基甲基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●4-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑
●1-苯基-4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑；
●4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-苯基-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●N，N-二甲基-1-(1-苯基-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-4-基)甲胺；或
●二甲基-[2-(1-苯基-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑-4-基)-乙基]-胺；
优选
●1-苯基-4-(哌啶-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑；
●4-(吗啉-4-基甲基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑；
●4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑；
●1-苯基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑；或
●N，N-二甲基-1-(1-苯基-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-4-基)甲胺；
可选地为立体异构体，优选对映体或非对映体，消旋体中的一种的形式，或为以任何混合比率的立体异构体，优选对映体和/或非对映体中的至少两种的混合物的形式，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。
术语“药理学工具”是指本发明化合物的性质，通过这些性质它们成为σ受体的特定选择性配体，这暗示了本发明中描述的结构式(I)的化合物能够用作测试作为σ配体的其他化合物的模型，例如被取代的放射活性配体，并且也能够用于模拟与σ受体有关的生理行为。
由上文描述的结构式(I)表示的本发明化合物可以根据手性中心的存在包括对映体或根据多重键(例如，Z，E)的存在包括异构体。单个异构体、对映体或非对映异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。
在以下实验部分将大体上描述本方法。起始原料可商购获得或能够通过常规方法制备。
本发明一个优选的方面还包括生产根据本发明根据式Ib的化合物的方法，
其中R1、R2、n和p都如上文所限定，而X是离去基团，优选卤素，
其中，使式III的化合物
其中R1、R2和p都如上文所限定，与通式IV的化合物反应
其中n如上文所限定，而X是离去基团，优选为卤素，更优选是Br或Cl；
以形成根据式Ib的化合物。
本发明另一个优选方面是生产根据本发明化合物的方法，其中使式Ib的化合物，
其中R1、R2、n和p如上文所限定，而X是离去基团，优选为卤素，更优选是Br或Cl；与R3R4NH反应，其中R3和R4如上文所限定。
如果需要的话，所获得的反应产物可以通过常规方法如结晶和色谱法进行纯化。在以上描述的用于制备本发明化合物的方法所产生的都是立体异构体混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱进行分离。如果化合物存在手性中心，则该化合物可以以外消旋体的形式制备，或者单个对映体可以通过对映选择性合成(enantiospecific synthesis)或通过拆分进行制备。
一种优选的药用可接受形式是晶体形式，包括药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，其它的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可以存在不同的多形态形式，本发明意在涵盖所有的这种形式。
本发明另一方面涉及含有根据本发明的化合物或其药用盐、前药、异构体或溶剂化物，以及药用载体、佐剂或赋形剂的药物组合物。因此，本发明提供了用于对患者给药的含有本发明的化合物，或其药用盐、衍生物、前药或立体异构体连同药用载体、佐剂或赋形剂的药物组合物。
药物组合物的实例包括用于口服、局部施用或非肠道给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳液)组合物。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物为固体或液体的口服形式。口服给药的合适剂量形式可以是片剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，例如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或糖胶；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药用润湿剂，如月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过掺混、填充或压片的常规方法来制备。可以反复实施掺混操作以使活性药剂分布于采用大量填料的全部组合物中。这样的操作在本技术领域内是很常规的方法。片剂可以例如通过湿法或干法造粒来制备，并且可选地根据标准药物实践中公知的方法实施涂覆，尤其是采用肠溶衣。
药物组合物也可以适用于非肠道给药，例如以合适的单位剂量形式的无菌溶液、混悬液或冻干产物。可使用合适的赋形剂，如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。
采用标准的方法如在西班牙和美国药典和类似参考文献中描述或参考的那些方法制备所提及的制剂。
可以采用任何合适的方法给予本发明的化合物或组合物，如静脉注射、口服制剂以及腹膜内和静脉给药。口服给药是优选的，因为这对于患者和所治疗疾病的慢性特征是很方便的。
一般而言，本发明的化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对效能、所治疗疾病的严重程度和患者的体重。然而，活性化合物将典型地一天给药1次或多次，例如1、2、3或4次/天，典型的日总剂量为0.1～1000mg/kg/天。
本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用以提供组合治疗。其它药物可以构成该组合物的部分，或者作为同时给药或不同时间给药的独立组合物提供。
本发明另一方面涉及根据本发明的化合物在药物制造中的应用。
本发明另一方面涉及根据本发明的化合物在制造用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症的药物中的应用。本发明相关的另一方面涉及根据本发明的化合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症的用途。这种用途的一种优选的实施方式在于，所述疾病是腹泻、脂蛋白紊乱、代谢综合症、甘油三酯水平升高的治疗、乳糜微粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合性高脂血症；高胆固醇血症，血β脂蛋白异常症，高甘油三酯血症，包括偶发性的或家族性的(遗传性高甘油三酯血症)、偏头痛，肥胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁之类的药物和化学物质的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症，紧张，精神病，精神分裂症；炎症，自身免疫性疾病或癌症。
本发明的这种用途的一种优选的实施方式在于，该疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛，发炎性疼痛或其它疼痛症，异常性疼痛和/或痛觉过敏，尤其是机械性异常性疼痛。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物作为药理学工具或作为抗焦虑药物或免疫抑制剂的用途。
术语“药理学工具”是指本发明化合物的性质，通过这些性质该化合物成为σ受体的特定选择性配体，这暗示了在本发明中描述的式(I)的化合物能够用作测试其它作为σ受体配体的模型，例如被取代的放射活性配体，并且也能够用于模拟与σ受体有关的生理行为。
本发明的另一方面涉及治疗或预防σ受体介导疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所限定的化合物或它们的药物组合物。所能够治疗的σ受体介导疾病为腹泻、脂蛋白紊乱、代谢综合症、甘油三酸酯水平升高的治疗、乳糜微粒血症、高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合性高脂血症；高胆固醇血症，血β脂蛋白异常症，高甘油三酯血症，包括偶发性的或家族性的(遗传性高甘油三酯血症)，偏头痛，肥胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁之类的药物和化学物质的成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，抑郁症，紧张，疼痛，尤其是神经性疼痛、发炎性疼痛或其它疼痛病症，异常性疼痛和/或痛觉过敏，尤其是机械性异常性疼痛，精神病，精神分裂症；炎症，自身免疫性疾病或癌症；食物消化紊乱，调节食欲，用于降低、增加或维持体重，用于预防和/或治疗肥胖症，贪食症，厌食症，恶病质或II型糖尿病，优选由肥胖症导致的II型糖尿病。本发明的化合物也能够用作药理学工具或抗焦虑药物或免疫抑制剂。
本发明的化合物可以按照以下所列出的反应历程A进行合成：
反应历程A：
以下将借助于实施例来举例说明本发明。这些举例说明仅仅以实施例的方式给出而非限制本发明的总体精神。
【具体实施方式】
实施例：
一般实验部分(合成与分析的方法和设备)
用于合成的所有溶剂都是p.a.(分析纯)质量级的。
采用薄层色谱法对物质的混合物实施分离是在铺设有硅胶的玻璃板上实施的。在用碘气处理或在UV光下与爪艮道夫试剂(Dragendorff’s reagent，碘化铋钾试剂)一起温育后对板进行分析。
采用快速色谱法对常规合成的产物进行纯化。
采用毛细管法测定熔点。由于有时产物是非对映异构体的混合物，因此不得不将熔点表示成一个范围。
IR光谱利用采用ATR的FT-IR-480Plus傅立叶变换光谱仪(Fa.Jasco)测定。所有物质作为固体直接进行测定或在油中测定。
NMR-谱采用Mercury-400BB(Fa.Varian)在21℃的温度下进行测定。δ，以ppm测定，是基于相对于溶剂(CDCl3)的残余信号(CHCl3)测定的信号TMS的：
1H-NMR-光谱：
δ(TMS)＝δ(CHCl3)-7.26
13C-NMR-光谱：
δ(TMS)＝δ(CHCl3)-77.0
质谱(MS)采用含Xcalibur 1.1版的GCQ Finnigan MAT(Fa.Finnigan)测定。离子化方法如括号中所示：EI＝电子离子化(70eV)；CI＝化学离子化(异丁烷或NH3，170eV)。
元素分析采用VarioEL(Fa.Elementar)进行。
在采用HPLC之前，利用采用50Bio Cary分光光度计(Fa.Varian)测定的UV/Vis-光谱来测量物质的最大吸收。
为了确定纯度并分离非对映异构体，使用具有UV-检测器的HPLC Hitachi L6200A智能泵(Merck)。
在合成微波Discover(单膜微波合成系统)(Fa.CEM)中进行合成。
一些反应采用保护气体进行。
在-78℃下的反应在杜瓦瓶(Dewar)中的丙酮浴中进行。
实施例A：2-(1-苯基吡唑-5-基)-乙醇
实验步骤：
在N2气氛下将苯基-吡唑(1.0g，6.94mmol)溶解于无水(或绝对或纯的)THF(70mL)中并冷却到-78℃。接着逐滴滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，4.3mL，6.94mmol)，此后将混合物在-78℃下搅拌2h。接着缓慢加入溶解于无水THF(10mL)的硫酸亚乙酯(1.03g，8.32mmol)。在-78℃下再搅拌1h后，将反应混合物加热至室温并再搅拌71h。加入水(30mL)和H2SO4，浓(5mL)后，加热回流40h并强力搅拌，之后用NaOH(5N，60mL)中和并用CH2Cl2萃取3次。合并的有机相用K2CO3干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物(1.31g)用快速色谱法纯化(，h＝15cm，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，40mL，Rf＝0.13)。
淡黄色油，收率：981mg(75％)
C11H12N2O(188.3)
C H N 计算值 70.2 6.43 14.9 测定值 70.2 6.55 14.9
MS(EI)：m/z(相对强度)＝189[MH+，42]，188[M+，52]，158[MH-CH2OH，41]，157[M-CH2OH，100]，77[苯基，18]。
IR(净值)：(cm-1)＝3328(O-H)，3067(C-H芳族)，2930，2876(C-H脂族)，1598，1534，1501(C＝C)，764，695(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.11(s，宽(breit)，1H，CH2CH2OH)，2.91(t，J＝6.5Hz，2H，CH2CH2OH)，3.79(t，J＝6.7Hz，2H，CH2CH2OH)，6.29(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-4-CH)，7.38-7.48(m，5H，苯基-CH)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝29.7(1C，ArCH2CH2OH)，61.4(1C，ArCH2CH2OH)，106.1(1C，吡唑-4-CH)，125.9(2C，苯基-CH，邻位)，128.4(1C，苯基-CH，对位)，129.4(2C，苯基-CH，间位)，139.7(1C，苯基-C，四价的())，140.2(1C，吡唑-3-CH)，140.5(1C，吡唑-5-C)。
实施例B：4-(溴甲基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢吡喃并-[4，3-c]吡唑
实验步骤：
向实施例A的乙腈溶液(35mL)(1.0g，5.31mmol)中连续加入溴代乙醛二甲基缩醛(2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷)(941.9μL，7.97mmol)和甲苯磺酸吡啶鎓(6.7g，26.6mmol)。反应混合物在回流下搅拌74h。在真空中除去溶剂后，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用HCl(0.5N)酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用K2CO3干燥，过滤并在真空下除去溶剂。粗产物(945mg)采用快速色谱法纯化(，h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯8∶2，40mL，Rf＝0.29)。
淡黄色固体，熔点110℃，收率：529mg(34％)。
C13H13BrN2O(293.2)
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝293[79Br-M+，45]，295[81Br-M+，37]，316[79Br-M+Na+，53]，318[81Br-M+Na+，47]，609[2×79Br-M+Na+，100]。
IR(净值)：(cm-1)＝3049(C-H芳族)，2977，2935(C-H脂族)，2855(C-H)，1596，1503(C＝C)，1089，1069(C-O)，763，964(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.68-2.77(m，1H，OCH2CH2Ar)，2.99-3.09(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.57(dd，J＝11.0/7.4Hz，1H，CHCH2Br)，3.70(dd，J＝10.8/4.1Hz，1H，CHCH2Br)，3.76(ddd，J＝11.5/9.6/3.7Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.23(ddd，J＝11.4/5.4/3.0Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.98(dd，J＝7.2/4.1Hz，1H，CHCH2Br)，7.37(t，J＝7.0Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.42-7.53(m，4H，苯基-CH)，7.60(s，1H，吡唑-3-CH)。
实施例1：1-苯基-4-(哌啶-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑
实验步骤：
向实施例B的乙腈溶液(5mL)(80mg，0.27mmol)中连续加入K2CO3(301.7mg，2.18mmol)和哌啶(80.9μL，0.81mmol)。该反应混合物在回流下搅拌42h，随后滤出K2CO3并在真空下除去溶剂。粗产物(88.5mg)采用快速色谱法纯化(，h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯5∶5+1％N，N-二甲基乙基胺，20mL，Rf＝0.11)之后，分离出产物。
无色固体，熔点：91℃，收率：47mg(58％)。
C18H23N3O(297.4)
C H N 计算值 72.7 7.80 14.1 测定值 72.5 7.80 13.8
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝298[MH+，100]，617[2×M+Na+，15]。
IR(净值)：(cm-1)＝3059(C-H芳族)，2930(C-H脂族)，2850(C-H)，1599，1504(C＝C)，1091(C-O)，758，693(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.38-1.45(m，2H，哌啶-4-CH2)，1.52-1.63(m，4H，哌啶-3，5-CH2)，2.40-2.69(m，7H，哌啶-2，6-CH2(4H)，OCH2CH2Ar(1H)，CHCH2哌啶(2H))，2.93-3.03(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.61(ddd，J＝11.3/10.2/3.9Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.97(ddd，J＝11.5/5.7/2.2Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.78-4.84(m，1H，CHCH2哌啶)，7.25(t，J＝7.0Hz，1H，苯基-CH)，7.35-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.51(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝24.5(1C，哌啶-4’-CH2)，25.1(1C，OCH2CH2Ar)，26.1(2C，哌啶-3’，5’-CH2)，55.5(2C，哌啶-2’，6’-CH2)，63.6(1C，OCH2CH2Ar)，64.5(1C，CHCH2哌啶)，71.2(1C，CHCH2哌啶)，77.4(1C，吡唑-4-C)，122.8(2C，苯基-CH，邻位)，127.2(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，136.0(1C，苯基-C，四价的)，136.5(1C，吡唑-3-CH)，139.8(1C，吡唑-5-C)。
实施例2：1-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑
实验步骤：
向实施例B的乙腈溶液(5mL)(80mg，0.27mmol)中连续加入K2CO3(301.7mg，2.18mmol)和4-苯基哌啶(132.0mg，0.82mmol)。该反应混合物回流下搅拌25h，随后滤出K2CO3并在真空下除去溶剂。粗产物(190mg)采用快速色谱法纯化(，h＝20cm，正己烷∶乙酸乙酯5∶5+1％N，N-二甲基乙基胺，20mL，Rf＝0.25)之后，分离出产物。
无色树脂，收率41mg(41％)。
C24H27N3O(373.5)
C H N 计算值 77.2 7.29 11.3 测定值 77.0 7.34 11.1
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝374[MH+，100]，769[2×M+Na+，47]。
IR(净值)：(cm-1)＝3058，3026(C-H芳族)，2932(C-H脂族)，2847(C-H)，1598，1504(C＝C)，1091(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.82-1.98(m，4H，苯基哌啶-3’，5’-CH2)，2.19-2.30(m，2H，苯基哌啶-2’，6’-CH2)，2.50-2.59(m，1H，苯基哌啶-4’-CH)，2.65-2.73(m，2H，OCH2CH2Ar(1H)，CHCH2苯基哌啶(1H))，2.81(dd，J＝13.3/8.2Hz，1H，CHCH2-苯基哌啶)，3.02-3.11(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.22(t宽，J＝10.0Hz，2H，苯基哌啶-2’，6’-CH2)，3.70(ddd，J＝11.3/10.2/3.9Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.27(ddd，J＝11.5/5.7/2.2Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.91-4.97(m，1H，CHCH2苯基哌啶)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.25-7.38(m，5H，苯基-CH)，7.43-7.56(m，4H，苯基-CH)，7.60(s，1H，吡唑-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝25.1(1C，OCH2CH2Ar)，33.7(2C，苯基哌啶-3’，5’-CH2)，42.9(1C，苯基哌啶-4’-CH)，55.1，55.6(je 1C，苯基哌啶-2’，6’-CH2)，63.6(1C，OCH2CH2Ar)，64.3(1C，CHCH2苯基哌啶)，71.3(1C，CHCH2苯基哌啶)，77.5(1C，吡唑-4-C)，119.4(1C，苯基哌啶-C，四价的)，112.9(2C，苯基-CH，邻位)，126.4(1C，苯基哌啶-CH，对位)，127.1(2C，苯基哌啶-CH，邻位)，127.2(1C，苯基-CH，对位)，128.7(2C，苯基哌啶-CH，间位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，136.1(1C，苯基-C，四价的)，136.4(1C，吡唑-3-CH)，139.8(1C，吡唑-5-C)。
实施例3：4-(吗啉-4-基甲基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑
实验步骤：
向实施例B的乙腈溶液(5mL)(100mg，0.34mmol)中连续加入K2CO3(377mg，2.73mmol)和吗啉(59.7μL，0.68mmol)。该反应混合物回流下搅拌47h，随后滤出K2CO3并在真空下除去溶剂。粗产物(105mg)采用快速色谱法纯化(，h＝20cm，正己烷∶乙酸乙酯2∶8，20mL，Rf＝0.06)。
无色固体，熔点115℃，收率59mg(58％)。
C17H21N3O2(299.4)
C H N 计算值 68.2 7.07 14.0 测定值 68.3 7.06 13.9
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝300[MH+，100]，621[2×M+Na+，43]。
IR(净值)：(cm-1)＝3061(C-H芳族)，2967，2918(C-H脂族)，2850(C-H)，1599，1505(C＝C)，1114，1087(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.48-2.73(m，7H，吗啉-2’，6’-CH2(4H)，OCH2CH2Ar(1H)，CHCH2吗啉(2H))，2.94-3.05(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.61(ddd，J＝11.3/10.2/3.5Hz，1H，OCH2CH2Ar)，3.68-3.77(m，4H，吗啉-3’，5’-CH2)，4.18(ddd，J＝11.5/5.5/2.0Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.81-4.89(m，1H，CHCH2吗啉)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.35-7.49(m，4H，苯基-CH)，7.51(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝25.4(1C，OCH2CH2Ar)，54.9(2C，吗啉-2’，6’-CH2)，64.0(1C，OCH2CH2Ar)，64.5(1C，CHCH2吗啉)，67.5(2C，吗啉-3’，5’-CH2)，71.2(1C，CHCH2吗啉)，77.8(1C，吡唑-4-C)，123.2(2C，苯基-CH，邻位)，127.6(1C，苯基-CH，对位)，129.8(2C，苯基-CH，间位)，136.4(1C，苯基-C，四价的)，136.6(1C，吡唑-3-CH)，140.0(1C，吡唑-5-C)。
实施例4：1-苯基-4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑
实验步骤：
向实施例B的乙腈溶液(5m)(80mg，0.27mmol)中连续加入K2CO3(302mg，2.18mmol)和苯基哌嗪(125μL，0.82mmol)。该反应混合物回流下搅拌41h，随后滤出K2CO3并在真空下除去溶剂。粗产物(135mg)采用快速色谱法纯化(，h＝20cm，正己烷∶乙酸乙酯5∶5+1％N，N-二甲基乙胺，20mL，Rf＝0.18)而获得产物。
无色固体，熔点151℃，收率68mg(66％)。
C23H26N4O(374.5)
C H N 计算值 73.8 7.00 15.0 测定值 73.6 7.08 14.6
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝375[MH+，100]，771[2×M+Na+，43]。
IR(净值)：(cm-1)＝3062(C-H芳族)，2944(C-H脂族)，2852(C-H)，1596，1500(C＝C)，1098(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.63-2.84(m，7H，OCH2CH2Ar(1H)，CHCH2苯基-哌嗪(2H)，苯基哌嗪-3’，5’-CH2(4H))，3.01-3.12(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.25-3.33(m，4H，苯基哌嗪-2’，6’-CH2)，3.70(ddd，J＝11.2/10.2/3.6Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.28(ddd，J＝11.4/5.5/2.0Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.90-5.00(m，1H，CH-CH2-苯基哌嗪)，6.84(t，J＝7.2Hz，1H，苯基哌嗪-CH，对位)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H，苯基哌嗪-CH，邻位)，7.22-7.30(m，2H，苯基哌嗪-CH，间位)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.41-7.55(m，4H，苯基-CH），7.59(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝25.1(1C，OCH2CH2Ar)，49.3(2C，苯基哌嗪-2’，6’-CH2)，54.2(2C，苯基哌嗪-3’，5’-CH2)，63.7(1C，OCH2CH2Ar)，63.8(1C，CHCH2苯基哌嗪)，71.2(1C，CHCH2苯基哌嗪)，77.4(1C，吡唑-4-C)，116.3(2C，苯基哌嗪-CH，邻位)，119.2(1C，苯基哌嗪-C，四价的)，119.9(1C，苯基哌嗪-CH，对位)，122.9(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.4(2C，苯基哌嗪-CH，间位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，136.1(1C，苯基-C，四价的)，136.4(1C，吡唑-3-CH)，139.7(1C，吡唑-5-C)。
实施例5：4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1-苯基-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑
实验步骤：
向实施例B的乙腈溶液(5mL)(100mg，0.34mmol)中连续加入K2CO3(377mg，2.73mmol)和1-甲基哌嗪(113.5μL，1.02mmol)。该反应混合物回流下搅拌42h，随后滤出K2CO3并在真空下除去溶剂。粗产物(109mg)采用快速色谱法纯化(，h＝18cm，乙酸乙酯+5％N，N-二甲基乙基胺，Rf＝0.14)而获得产物。
无色固体，熔点66℃，收率42mg(40％)。
C18H24N4O(312.5)
C H N 计算值 69.2 7.74 17.9 测定值 69.2 7.79 17.4
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝313[MH+，100]，647[2×M+Na+，13]。
IR(净值)：(cm-1)＝2923(C-H脂族)，2851(C-H)，1599，1505(C＝C)，1093(C-O)，759，694(C-H)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.28(s，3H，哌嗪-CH3)，2.43-2.75(m，11H，甲基哌嗪-2’，3’，5’，6’-CH2(8H)，CHCH2哌嗪-CH3(2H)，OCH2CH2Ar(1H))，2.92-3.06(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.61(dd，J＝11.2/10.1/3.7Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.17(ddd，J＝11.4/5.5/2.0Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.80-4.87(m，1H，CHCH2-哌嗪-CH3)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.35-7.48(m，4H，苯基-CH)，7.50(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝25.1(1C，OCH2CH2Ar)，46.1(1C，哌嗪-CH3)，53.7，55.1(je 2C，甲基哌嗪-2’，3’，5’，6’-CH2)，63.56(1C，OCH2CH2Ar)，63.59(1C，CHCH2哌嗪-CH3)，71.2(1C，CHCH2哌嗪-CH3)，77.5(1C，吡唑-4-C)，122.9(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，136.0(1C，苯基-C，四价的)，136.4(1C，吡唑-3-CH)，139.7(1C，吡唑-5-C)。
实施例6：1-苯基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑
实验步骤：
向实施例B的乙腈溶液(5mL)(100mg，0.34mmol)中连续加入K2CO3(377mg，2.73mmol)和吡咯烷(56.0μL，0.68mmol)。该反应混合物在回流下搅拌29h，滤出K2CO3并真空下除去溶剂。粗产物(94mg)采用快速色谱法纯化(，h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯5∶5+1％N，N-二甲基乙基胺，20mL，Rf＝0.06)而获得产物。
无色固体，熔点89℃，收率46mg(47％)。
C17H21N3O(283.4)
C H N 计算值 72.1 7.47 14.8 测定值 71.6 7.49 14.5
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝284[MH+，100]，589[2×M+Na+，13]。
IR(净值)：(cm-1)＝3061(C-H芳族)，2961，2929(C-H脂族)，2854(C-H)，1598，1504(C＝C)，1090(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.72-1.83(m，4H，吡咯烷-3，4-CH2)，2.55-2.64(m，5H，吡咯烷-2，5-CH2(4H)，OCH2CH2Ar(1H))，2.73(dd，J＝12.7/3.3Hz，1H，CHCH2吡咯烷)，2.82(dd，J＝12.9/9.0Hz，1H，CHCH2吡咯烷)，2.92-3.03(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.61(ddd，J＝11.2/10.3/3.7Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.09(ddd，J＝11.4/5.6/2.3Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.77-4.84(m，1H，CHCH2吡咯烷)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.35-7.44(m，4H，苯基-CH)，7.46(s，1H，吡唑-3-CH)。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝23.8(2C，吡咯烷-3’，4’-CH2)，25.1(1C，OCH2CH2Ar)，55.1(2C，吡咯烷-2’，5’-CH2)，61.6(1C，CHCH2吡咯烷)，63.5(1C，OCH2CH2Ar)，72.5(1C，CHCH2吡咯烷)，77.4(1C，吡唑-4-C)，122.9(2C，苯基-CH，邻位)，127.2(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，136.1(1C，苯基-C，四价的)，136.2(1C，吡唑-3-CH)，139.8(1C，吡唑-5-C)。
实施例7：N，N-二甲基-1-(1-苯基-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-4-基)甲胺
实验步骤：
向实施例B的乙腈溶液(5mL)(100mg，0.34mmol)中连续加入K2CO3(377mg，2.73mmol)并且(每24h)加入二甲基胺的THF溶液(2M，1.7mL，3.40mmo)。该反应混合物在回流下搅拌6天，滤出K2CO3并在真空下除去溶剂。粗产物(95mg)采用快速色谱法纯化(，h＝18cm，正己烷∶乙酸乙酯1∶1+2％N，N-二甲基乙基胺，20mL，Rf＝0,08)而分离出产物。
无色固体，熔点103℃，收率19mg(22％)。
C15H19N3O(257.4)
C H N 计算值 70.0 7.44 16.3 测定值 70.2 7.62 15.6
MS(ESI)：m/z(相对强度)＝258[MH+，100]，537[2×M+Na+，5]。
IR(净值)：(cm-1)＝3056(C-H芳族)，2972，2952(C-H脂族)，2858，2822(C-H)，1599，1505(C＝C)，1087(C-O)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.39(s，6H，N(CH3)2)，2.57(dd，J＝13.3/3.5Hz，1H，CHCH2N(CH3)2)，2.65-2.74(m，2H，CHCH2N(CH3)2(1H)，OCH2CH2Ar(1H))，3.02-3.13(m，1H，OCH2CH2Ar)，3.70(ddd，J＝11.3/10.2/3.9Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.25(ddd，J＝11.4/5.7/2.2Hz，1H，OCH2CH2Ar)，4.80-4.88(m，1H，CHCH2-N(CH3)2)，7.34(t，J＝7.0Hz，1H，苯基-CH，对位)，7.42-7.55(m，5H，苯基-CH(4H)，吡唑-3-CH(1H))。
13C-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝25.1(1C，OCH2CH2Ar)，46.4(2C，N(CH3)2)，63.6(1C，OCH2CH2Ar)，64.8(1C，CHCH2N(CH3)2)，71.5(1C，CHCH2N(CH3)2)，77.5(1C，吡唑-4-C)，122.9(2C，苯基-CH，邻位)，127.3(1C，苯基-CH，对位)，129.5(2C，苯基-CH，间位)，136.08(1C，苯基-C，四价的)，136.11(1C，吡唑-3-CH)，139.8(1C，吡唑-5-C)。
此外，根据本发明更多的化合物采用反应历程A中的方法以类似于实施例1至7的方式进行合成。该反应和所得的化合物(实施例8至14)在历程B中进行描述：
其中R3和R4：
均为哌啶(实施例8)；
均为4-苯基-哌啶(实施例9)；
均为吗啉(实施例10)；
均为4-苯基-哌嗪(实施例11)；
均为4-甲基-哌嗪(实施例12)；
均为吡咯烷(实施例13)；或
均为甲基(实施例14)。
生物活性
A)体外
本发明一些代表性化合物用于测试其作为σ(σ-1和σ-2)抑制剂的活性。以下实验方案如下：
σ-1(版本A )
脑膜制备和σ-受体的结合分析按照进行一些修改后的文献(DeHaven-Hudkins et al.，1992)来实施。简言之，豚鼠的脑在10体积(w/v)，pH为7.4的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖中采用Kinematica Polytron PT 3000以15000r.p.m.均质化30s。匀浆在4℃下以1000g离心10min，收集上清液，在4℃下以48000g再离心15min。使沉淀物(pellet)再悬浮于10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，在37℃下培养30min，在4℃下以48000g离心20min。这之后，使沉淀物再悬浮于新制Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，并在冰上储存待用。
每一分析试管装有10μL[3H](+)-喷他佐辛(最终浓度0.5nM)、900μL最后分析体积为1mL和最后组织浓度为约30mg组织净重/mL的组织悬浮液。通过添加最终浓度1μM氟哌啶醇进行来限定非特异性结合。所有的试管在37℃下培养150min，随后通过在Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器中快速过滤而终止反应[预先在0.5％聚乙烯亚胺溶液中浸透至少1h]。然后用4mL冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)冲洗过滤器4次。加入闪烁混合计数液(scintillation cocktail)之后，使样品平衡过夜。通过液相闪烁光谱法采用Wallac Winspectral 1414液相闪烁计数器来测定结合放射活性的量。蛋白浓度通过文献Lowry et al.(1951)的方法来测定。
σ-1(版本B)
简言之，σ1-受体制剂由豚鼠的脑制备。该鼠脑在5～6倍体积的蔗糖溶液(0.32M)中均质化并进行均质化。组织匀浆在4℃下以2900rpm离心10min。上清液再离心(23500xg，4℃，20min)。使沉淀物再悬浮于Tris-缓冲液中，在室温下培养30min，并离心f(23500xg，4℃，20min)。使沉淀物再悬浮于冷的TRIS-缓冲液中并均质化。然后测定蛋白含量(约1.5mg/mL)，将组织匀浆在-80℃下冷冻备用。
所使用的放射配体是在TRIS-缓冲液中的[3H]-(+)-喷他佐辛(Pentazocin)。在200μL的体积中，将50μL TRIS-缓冲液、50μL各种浓度的化合物溶液、50μL放射配体-溶液(8nM；在分析中为2nM)和最后50μL受体制剂(约1.5mg/mL)加入到装有过滤器的微孔板井中。封闭孔板并在37℃和500rpm下搅拌2.5h。接着采用收获器通过过滤器除去溶剂。用H2O冲洗后，在闪烁计数器中计数测量过滤器([3H]-方案)。
σ-2(版本A)
σ2-受体的结合研究按照进行了一些修改的文献(Radesca etal.，1991)来进行。简言之，将来自σ受体I型(σ1)敲除小鼠的脑在10mL/g组织净重的冰冻10mM Tris-HCl，pH 7.4，含320mM蔗糖(Tris-蔗糖缓冲液)的体积中利用Potter-Elvehjem均质化机(在500rpm下10冲程(stroke))中进行均质化。然后将组织匀浆在1000g和4℃下离心10min，保留上清液。在2mL/g冰冻Tris-蔗糖缓冲液中通过涡旋使沉淀物再悬浮，并以1000g再离心10min。在4℃下使合并的1000g上清液以31000g离心15min。在3mL/g 10mMTris-HCl，pH 7.4中通过涡旋使沉淀物再悬浮，并将上清液在25℃下保持15min。接着以31000g离心15min，通过温和Potter Elvehjem使沉淀物均质化再悬浮于10mM Tris-HCl pH 7.4的1.53mL/g体积中。
分析试管中装有10μL最终分析体积0.5mL的[3H]-DTG(最终浓度3nM)、400μL组织悬浮液(在50mM Tris-HCl中，5.3mL/g，pH 8.0)。通过添加最终浓度为1的μM氟哌啶醇来限定非特异性结合。所有的试管在25℃下温育120min，随后通过在Schleicher &Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器中快速过滤而终止反应[预先在0.5％聚乙烯亚胺溶液中浸透至少1h]。然后用5mL冷Tris-HCl缓冲液(10mM，pH 8.0)冲洗过滤器3次。接着加入闪烁混合计数液之后，使样品平衡过夜。通过液相闪烁光谱法采用Wallac Winspectral1414液相闪烁计数器来测定结合放射活性的量。蛋白浓度通过文献Lowry et al.(1951)的方法进行测定。
参考文献
DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，“Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine to σ recognitionsites in guinea pig brain”，Eur.J.Pharmacol.227，371-378.
Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substitutedcis-N-[2-(3，4-dichlorophenyl ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylaminesas High-Affinity σ Receptor Ligands，J.Med.Chem.34，3065-3074.
Langa，F.，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hernández E.，Pérez R.，Monroy X.，ZamanilloD.，Guitart X.，Montoliu Ll.，2003，Generation and phenotypic analysisof sigma receptor type I(Sigmal)knockout mice，European Journal ofNeuroscience，Vol.18，2188-2196.
Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent，J.Biol.Chem，193，265.
σ2(版本B)
简言之，σ2-受体制剂由大鼠肝脏制备。肝脏在5～6倍体积的蔗糖溶液(0.32M)中均质化并进行均质化。匀浆在4℃下以2900rpm离心10min。上清液再离心(31000xg，4℃，20min)。使沉淀物再悬浮于TRIS-缓冲液中，在室温下搅拌温育30min，并离心f(31000xg，4℃，20min)。使沉淀物再悬浮于冷TRIS-缓冲液pH 8中并均质化。然后测定蛋白含量(约2mg/mL)，组织匀浆在-80℃下冷冻备用。
所使用的放射配体是在pH 8的Tris-缓冲液中的[3H]-(+)-二甲苯胍(ditolylguanidin)。在PH为8的TRIS-缓冲液中，在σ1-受体结合位点通过(+)喷他佐辛-溶液所掩蔽。
在200μL的体积中，50μL各种浓度的化合物溶液、50μL(+)-喷他佐辛-溶液(2μM；在分析中为500nM)、50μL放射配体-溶液(12nM；在分析中为3nM)和最后50μL的受体制剂(约2mg/mL)加入到装有过滤器的微孔板的孔中。封闭孔板并在室温和500rpm下搅拌2h。接着采用收获器通过过滤器除去溶剂。用H2O冲洗后，在闪烁计数器中计数测量过滤器([3H]-方案)。
所获得的一些结果(根据版本B)如表(I)所示。
表(I)
实施例 结合σ1 Ki[nM] 结合σ2 Ki[nM]或[在1μM的抑制作用] 1 10.5±1.16(n＝3) 453 2 1.60±0.41(n＝3) 8.30±2.66 3 169±39.6(n＝3) [5％] 4 42.3±3.32(n＝3) 210±54.2 5 219±7.22(n＝3) [13％] 6 59.3±11.2(n＝3) 322 7 1380 [12％] 8 2.98±0.72(n＝3) 536 9 0.988±0.07(n＝3) 15.1±2.98 11 2.94±0.43(n＝3) 431 14 24.0±2.0 1280
B)体内
在机械性痛觉异常的产生中对辣椒素的影响
该模型采用von-Frey纤维丝(von-Frey Filament)，是一种用于测试神经性疼痛、异常性疼痛等的影响或症状的模型。
该模型的相关内容：
●向实验动物注射1μg辣椒素以产生急性疼痛，接着产生痛觉过敏/异常性疼痛
●辣椒素诱导的急性疼痛和痛觉过敏所涉及的机理相对来说是众所周知的(分别主要是外周伤害性感受器的活化和脊髓神经元的致敏作用)
对于采用Frey纤维丝的所有测试的试验方案：待小鼠适应之后，首先用测试化合物(或对照物中的溶剂)来处理小鼠。然后，将1μg辣椒素(1％DMSO)注射到它们的脚爪中从而在起效的脚爪中引起疼痛。然后用机械刺激物处理起效的脚爪，在撤回脚爪之前测定等待时间(反应时间，latency time)。