含有乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐的单位剂型形药物组合物 本发明涉及具有盖伦单位剂型形式的药物组合物，它同时含有具有抗血小板凝聚活性的活性成分乙酰水杨酸(它还以名称阿司匹林为人们所熟知)和氯吡格雷(Clopidogrel)硫酸氢盐。
盖伦单位剂型型通过口服给药，优选包括片剂、胶囊或袋剂。
在本发明的组合物中，乙酰水杨酸使用其酸的形式，氯吡格雷硫酸氢盐可以使用其多晶型中的一种或另一种，目前称之为1型(F1)或2型(F2)。1型氯吡格雷硫酸氢盐是在专利EP-281459中叙述的盐类，而2型氯吡格雷硫酸氢盐是在专利申请书FR-98 07464中叙述的盐类。
在专利申请书WO 97/29753中特别叙述了联合使用乙酰水杨酸和氯吡格雷的治疗意义。
但是，上面所提到的药物组合物从未详细叙述使用的可药用盐是氯吡格雷的硫酸氢盐。
此文件经常指出，该组合物能够通过肠道外途径或口服使用，能够按照四种给药模式将活性成分给药，即两种口服模式、两种肠道外模式，或者说一方面是口服模式，另一方面是肠道外模式，或者是相反。
但是，没有任何一种药物组合物具有盖伦单位剂型的剂型，并适合于将乙酰水杨酸与没有叙述的氯吡格雷的硫酸氢盐同时给药。
由于已经确定，联合使用的每种抗血小板凝血组分的剂量能够预先确定，无须根据被治疗的病人来判断，因此使用通过口服给药，含有这两种活性成分的单药剂形式就是有用的，而且是有利的。
用乙酰水杨酸和其它的活性成分进行过许多联合的研究，但当一起使用含有乙酰水杨酸和活性成分的盐地盖仑剂型，尤其是片剂时，证实有许多缺点。
比如，在《国际药学杂志》(Internatioal Journal ofPharmaceutics)(荷兰)1984，18，287～298上的文章中，显示了乙酰水杨酸和其它固体活性成分之间的不相容性。使用乙酰水杨酸和马来酸美比拉明对此模型进行了实验上的确认。在乙酰水杨酸中加入马来酸美比拉明降低了乙酰水杨酸的熔点，同时对此混合物中乙酰水杨酸的分解速度会产生影响。因此证实了，在这类联合使用中，熔点降低会导致活性成分的分解。
因此，专业人员已知的所有这些缺点将不会促使在同一个片剂中，或在同一个胶囊中，或在同一个袋剂中联合使用乙酰水杨酸和碱的盐如氯吡格雷硫酸氢盐。
按照本发明，使用本领域技术人员已知的不同制造方法和不同的技术，能够以一种完全意外和令人惊奇的方式，制造出具有盖伦单位剂型形式的药物组合物，该组合物在含有乙酰水杨酸的同时，还含有另一种由碱的盐，更具体说由氯吡格雷硫氢酸盐构成的活性成分。
因此，按照本发明的片剂可以由不同的制造方法得到，比如：
—直接压片法，在该方法中将活性成分和选择的赋形剂混合。将得到的混合物在预先确定网眼开孔的格栅上过筛(分级)，使各组分颗粒的尺寸均匀化。进行重新混合，以保证活性成分有更好的均匀性。加入特定的赋形剂(比如流动剂)以及润滑剂并进行混合。这时将得到的最终混合物进行压片。
—预先造粒法，在该方法中造粒的方法包括将活性成分和选择的赋形剂(内部相的组分)进行混合和致密化，在确定的格栅上进行分级后得到活性成分含量均匀，适合于在加入特定的赋形剂(内部相的组分)后进行压片的颗粒组成的粒子。造粒能够改善待压片的混合物的流变特性和片剂的物理性能，特别是在活性成分含量很高的剂型情况下。当在一个片剂中同时使用两种活性成分时，根据情况不同可以在外部相中加入其中的一种。
当前使用着三种造粒的方法：湿法造粒、干法造粒(压实)和“热熔”造粒。
干法造粒(压实)包括让活性成分和选择的赋形剂混合、分级，然后重新混合。混合物被推到两个转动方向相反的活动的圆筒之间，以根据施加的力的不同，得到能够耐受确定机械力的小片。将这些小片分级。加入特定的赋形剂并将最终的混合物压片。
“热熔”造粒是一种能够在活性成分遇水分解时使用的造粒方法。将活性成分和选择的赋形剂进行分级，然后混合。在缓慢的搅拌下让混合物的温度达到梢高于赋形剂熔点的温度，在快速的搅拌下进行混合，然后冷却到环境温度。将得到的颗粒进行分级。加入特定的赋形剂并将最终的混合物进行压片。
下面叙述在空气流化床造粒机中的“热熔”法的例子。将活性成分和选择的赋形剂(除了可熔的赋形剂以外)进行分级，然后转移到空气流化床造粒机中。通过提供热空气进行流态化混合整个物料，直到混合物的温度稍微低于造粒赋形剂的熔点。这时熔融的赋形剂被喷洒到流态化的混合物上。降低流态化空气的温度。将得到的颗粒进行分级。加入特定的赋形剂并将最终混合物进行压片。
胶囊和袋剂都是按照本领域技术人员已知的技术制造的。
本发明的药物组合物用来治疗血小板凝聚所诱发的疾病，包括稳定的或不稳定的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病，如与动脉粥样硬化和糖尿病有关的血栓栓塞疾患，如不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形术、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄(resténose)，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病，还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时，或者用于放疗时减轻副作用。
本发明的药物组合物用来制备用于治疗并能够治疗上述疾病的药物。
在本发明的药物组合物中，氯吡格雷硫酸氢盐和乙酰水杨酸的摩尔比是氯吡格雷硫酸氢盐/乙酰水杨酸为2.5～11.5，优选为5～9。
给人服用是每天1～500mg的氯吡格雷硫酸氢盐和每天1～500mg的乙酰水杨酸，此剂量是按照游离形式的氯吡格雷的相当量表示的。
优选服用97.875mg的氯吡格雷硫酸氢盐和75～325mg的乙酰水杨酸。
特别优选含有97.875mg氯吡格雷硫酸氢盐和75mg乙酰水杨酸的组合物。
还优选含有97.875mg氯吡格雷硫酸氢盐和375mg乙酰水杨酸的组合物。
实施例1
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：压片造粒法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75预糊化玉米淀粉 30无水胶体二氧化硅 2无水β-乳糖 324.625微晶纤维素(90μm) 30低取代度的羟丙基纤维素 30氢化蓖麻油 10.5总计 600a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2g无水胶体二氧化硅混合；b)将30g预糊化玉米淀粉和74.6g无水乳糖加入到a)中并且混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)将此混合物压片，然后在1.000mm的筛孔上分级；e)将75g乙酰水杨酸、250g无水乳糖、30g微晶纤维素和30g低取代的羟丙基纤维素与分级后的颗粒混合；f)加入10.5g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；g)将最终的混合物进行压片，使理论单位剂量质量为600mg。β-无水乳糖可以用相当量的甘露糖醇代替。
实施例2
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：压片造粒法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 200预糊化玉米淀粉 30无水胶体二氧化硅 2无水β-乳糖 199.625微晶纤维素(90μm) 30低取代的羟丙基纤维素 30氢化蓖麻油 10.5总计 600a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2g无水胶体二氧化硅混合；b)将30g预糊化玉米淀粉和74.6g无水乳糖加入到a)中并且混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)将此混合物压片，然后在1.000mm的筛孔上分级；e)将200g乙酰水杨酸、125g无水乳糖、30g微晶纤维素和30g低取代的羟丙基纤维素与分级后的颗粒混合；f)加入10.5g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；g)将最终的混合物进行压片，使理论单位剂量质量为600mg。β-无水乳糖可以用相当量的甘露糖醇代替。
实施例3
含有75mg氯吡格雷碱和325mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：压片造粒法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 325预糊化玉米淀粉 30无水胶体二氧化硅 2无水β-乳糖 74.625微晶纤维素(90μm) 30低取代的羟丙基纤维素 30氢化蓖麻油 10.5总计 600a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2g无水胶体二氧化硅混合；b)将30g预糊化玉米淀粉和74.6g无水乳糖加入到a)中并且混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)将此混合物压片，然后在1.000mm的筛孔上分级；e)将325g乙酰水杨酸、30g微晶纤维素和30g低取代的羟丙基纤维素与分级后的颗粒混合；f)加入10.5g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；g)将最终的混合物进行压片，使理论单位剂量质量为600mg。β-无水乳糖可以用相当量的甘露糖醇代替。
实施例4
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：直接压片法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75玉米淀粉 30无水胶体二氧化硅 2甘露糖醇300 DC 324.625微晶纤维素(90μm) 60氢化蓖麻油 10.5总计 600a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2g无水胶体二氧化硅混合；b)将75g乙酰水杨酸、30g玉米淀粉、324.6g甘露糖醇和60g微晶纤维素加入到a)中，然后混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)在c)中加入10.5g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；e)将最终的混合物进行压片，使理论单位剂量质量为600mg。甘露糖醇可以用相当量的β-无水乳糖代替。
实施例5
含有75mg氯吡格雷碱和325mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：直接压片法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 325玉米淀粉 30无水胶体二氧化硅 2甘露糖醇300 DC 124.625微晶纤维素(90μm) 60加氢蓖麻油 10.5总计 650a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2g无水胶体二氧化硅混合；b)将325g乙酰水杨酸、30g玉米淀粉、124.6g甘露糖醇和60g微晶纤维素加入到a)中，然后混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)在c)中加入10.5g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；e)将最终的混合物进行压片，使理论单位剂量质量为650mg。甘露糖醇可以用相当量的β-无水乳糖代替。
实施例6
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的胶囊
实施例：简单混合法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75预糊化玉米淀粉 50无水胶体二氧化硅 2.5甘露糖醇300 DC 265.875氢化蓖麻油 8.75总计 500a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2.5g无水胶体二氧化硅混合；b)将75g乙酰水杨酸、50g预糊化玉米淀粉、265.9g甘露糖醇加入到a)中，然后混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)在c)中加入8.75g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；e)将最终的混合物分散为胶囊，使理论单位剂量质量为500mg。甘露糖醇可以用相当量的β-无水乳糖代替。
实施例7
含有75mg氯吡格雷碱和325mg乙酰水杨酸的胶囊
实施例：简单混合法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 325预糊化玉米淀粉 50无水胶体二氧化硅 2.5甘露糖醇300 DC 15.875氢化蓖麻油 8.75总计 500a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2.5g无水胶体二氧化硅混合；b)将325g乙酰水杨酸、50g预糊化玉米淀粉和15.9g甘露糖醇加入到a)中并且混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)在c)中加入8.75g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；e)将最终混合物进分散为胶囊，使理论单位剂量质量为500mg。甘露糖醇可以用相当量的β-无水乳糖代替。
实施例8
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的袋剂
实施例：简单混合法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75无水胶体二氧化硅 2.5甘露糖醇300 DC 824.625总计 1000a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2.5g无水胶体二氧化硅混合；b)将75g乙酰水杨酸和824.6g甘露糖醇加入到a)中并且混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)将最终的混合物分散到小袋中，使理论单位剂量质量为1g。可以在混合物中加入粉末化的芳香剂。
实施例9
含有75mg氯吡格雷碱和325mg乙酰水杨酸的袋剂
实施例：简单混合法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 325无水胶体二氧化硅 2.5甘露糖醇 574.625总计 1000a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐和2.5g无水胶体二氧化硅混合；b)将325g乙酰水杨酸和574.6g甘露糖醇加入到a)中并且混合；c)将混合物b)分级然后重新混合；d)将最终的混合物分散到小袋中，使理论单位剂量质量为1g。可以在混合物中加入粉末化的芳香剂。
实施例10
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：“热熔”造粒法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75聚乙二醇(Macrogol)6000 97.5玉米淀粉 32.5无水胶体二氧化硅 2甘露糖醇 273.625微晶纤维素(50μm) 65氢化蓖麻油 6.5总计 650a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐、97.5g聚乙二醇6000、32.5g玉米淀粉和273.6g甘露糖醇在分级后混合；b)于缓慢的搅拌下在恒温槽中将混合物加热到65℃；c)迅速搅拌下将混合物造粒，冷却直到环境温度，然后分级；d)在分级的颗粒中加入75g乙酰水杨酸、2g无水胶体二氧化硅、65g微晶纤维素，并混合；e)在d)中加入6.5g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；f)将最终的混合物进行压片，使理论单位剂量质量为650mg。
实施例11
含有75mg氯吡格雷碱和325mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：“热熔”造粒法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 325聚乙二醇(Magrogol)6000 97.5玉米淀粉 32.5无水胶体二氧化硅 2甘露糖醇 23.625微晶纤维素(50μm) 65氢化蓖麻油 6.5总计 650a)将97.875g氯吡格雷硫酸氢盐、97.5g聚乙二醇6000、32.5g玉米淀粉和23.6g甘露糖醇在分级后混合；b)于缓慢的搅拌下在恒温槽中将混合物加热到65℃；c)迅速搅拌下将混合物造粒，一直冷却到环境温度，然后分级；d)在分级的颗粒中加入325g乙酰水杨酸、2g无水胶体二氧化硅、65g微晶纤维素，并混合；e)在d)中加入6.5g氢化蓖麻油，然后进行最终混合；f)将最终的混合物进行压片，使理论单位剂量质量为650mg。
实施例12
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：直接压片法
单位剂型配方 组分 数量(mg)氯吡格雷硫酸氢盐(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75.00Emdex 136.605氢化蓖麻油 5.520总计 315
实施例13 组分 数量(mg)2型氯吡格雷(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75.00Cellactose 80 121.875氢化蓖麻油 5.25总计 300
实施例12和13的操作模式
在mini-rhn混合机中用活性组分和稀释剂进行混合10分钟。
加入润滑剂(氢化蓖麻油)，然后在mini-rhn混合机中混合5分钟。
实施例14
含有75mg氯吡格雷碱和75mg乙酰水杨酸的片剂
实施例：直接压片法
单位剂型配方 组分 数量(mg)2型氯吡格雷(相当于75mg碱) 97.875乙酰水杨酸 75.00Emdex 10.00Avicel PH 112 21.125Pearlitol SD 200 24.00无水胶体二氧化硅 2.00氢化蓖麻油 4.20总计 240
操作模式：
将活性成分与稀释剂一起在mini-rhn混合机中混合10分钟。
在前面的混合物中加入无水胶体二氧化硅，然后通过筛孔0.315mm的格网过筛。
在mini-rhn混合机中混合5分钟。
加入润滑剂(氢化蓖麻油)，在mini-rhn混合机中混合5分钟。