黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及药物制剂领域，具体地说是从黄芩中提取的黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
中药黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)系唇形科植物黄芩的根，具有清热燥湿，泻火解毒、止血安胎等功效。
黄芩素(Baicalein)、黄芩苷(Baicalin)是从黄芩干燥根部提取的提取物，具有确切的化学结构，其结构式为：
R＝H 黄芩素R＝葡糖醛酸 黄芩苷
近年的研究发现，这两个黄芩提取物具有抗菌、抗病毒等作用，特别是黄芩素更具有保肝利胆利尿、清除自由基及抗氧化作用、抗凝血和抗血栓形成、抑制胰酶活性、对生物膜的作用、抗癌、对平滑肌的双重调节作用、降血压作用、抑制粘附分子的表达等药理作用。
黄芩苷多年来以片剂及水针剂的剂型用于临床。但黄芩素因不溶于水、或在碱性溶液中不稳定等原因，在临床上一直没有一个成熟的剂型应用。
众所周知，片剂口服后需经胃肠吸收后起效，起效时间长，吸收也不完全，不能用于急症治疗，而中药水针剂，由于中药提纯受到限制，成分复杂，在存放时易出现氧化沉淀以及颜色改变、pH值下降等质量问题，更严重的是影响药物的安全性，从而影响治疗，有时也会造成一些医疗事故。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有中药制剂技术中存在的不足，解决了黄芩提取物无法制成注射剂的问题。
本发明提供了一种可静脉直接给药、质量稳定、安全、药物作用迅速的药物剂型，即黄芩提取物的冻干粉针剂，同时也提供了一种可在工业上大批量生产的制备工艺。
本发明公开了一种黄芩提取物冻干粉针剂，由以下组份组成(重量百分比)：
黄芩提取物 22-80％
碱性溶解剂 11-75％
抗氧剂、络合剂 1-12％
填充剂 1-30％
其中所说的黄芩提取物为黄芩素单体、黄芩苷单体或两者地混合物。所说的黄芩素单体、黄芩苷单体的纯度均在85％以上，二者混合物的组分总含量也应在85％以上。
其中所说的黄芩素与黄芩苷混合物的重量百分比为1∶0.6-1.8，以1∶1为佳。
其中所说的碱性溶解剂为一切药学可接受的无机碱，如NaOH、NH3；有机碱，如枸橼酸三钠；碱性氨基酸，如精氨酸；强碱弱酸盐，如Na2CO3等。
其中抗氧剂为有机抗氧剂，如抗坏血酸钠、精氨酸或无机抗氧剂如硫代硫酸钠等，优选精氨酸；络合剂为EDTA二钠、EDTA四钠、精氨酸等。
其中填充剂为甘露醇、乳糖、葡聚糖、肌醇、葡甲胺和葡萄糖。优选甘露醇作为填充剂。
前面提到的碱性溶解剂，抗氧剂、络合剂，填充剂均可单独选用也可一种以上混合使用。
黄芩素虽然有着非常好的药理作用，但因为其不溶于水，并且在碱性溶液中不稳定，给临床用药带来了很大的障碍。发明人经过多次试验，在最低限度的碱性条件下，合理选用一种或一种以上或兼有碱性溶解、抗氧稳定作用的辅料，并巧妙地利用相似相溶的原理，即利用黄芩苷在水中易溶的特性，进一步增加黄芩素的溶解度，并配以抗氧稳定剂，很好解决了黄芩素在水中不溶和在碱性水溶液中不稳定的问题，使得难以制成注射用黄芩素、注射用黄芩素黄芩苷混合物冻干粉针的问题得以完美解决。
本发明提供了一种制备黄芩提取物冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：
a)在碱性溶解剂溶液中，超声波或加热除氧后分别加入抗氧剂、原料，然后进行搅拌、加热、溶解、调节pH
b)加入填充剂、络合剂
c)除热原
d)无菌过滤、灌装
e)真空冷冻干燥
f)压盖、包装
以下详细说明本发明的制备方法：
黄芩提取物在碱性条件下溶解性较好，可以不加其他助溶剂。在注射用水内加入碱性溶解剂，用超声波处理或加热除氧后，加入抗坏血酸钠、精氨酸或硫代硫酸钠等抗氧剂，以及适量的注射用黄芩提取物，搅拌加热，加热温度为60-80℃，时间为10-30分钟，使之全部溶解，调pH至8.0-11.0，如果碱性过强，对玻璃瓶有腐蚀影响，对黄芩提取物有效成份结构有影响。然后加入常用填充剂，如甘露醇、乳糖、葡聚糖、葡甲胺、肌醇和葡萄糖等，但以甘露醇为佳。加入络合剂，如EDTA二钠、EDTA四钠，精氨酸等，用于络合溶液中的金属离子。以上所述及的针用填充剂、抗氧剂、络合剂分别可单独选用也可一种以上混合使用。加注射用水至全量。加入溶液重量0.05-1.0％针用活性碳，在50-90℃的温度下边加热边搅拌10-50分钟，采用活性碳来吸附热原是有效的方法，但活性碳对黄芩提取物有吸附作用，因此要控制一定的比例，量过低吸附热原达不到要求，量过高对黄芩提取物吸附过高，经多次试验，活性碳的使用量控制在0.05-1.0％比较合适。然后用孔径为0.22微米的微孔滤膜过滤。除去热源及微小颗粒，滤液在无菌条件下灌装于10-20毫升瓶中，每支装量为2.0-4.0毫升，真空冷冻干燥机真空冻干，压盖包装即得到黄芩提取物冻干粉针剂。经检验，用本发明的制备工艺制备的黄芩提取物冻干粉针剂的各项指标均符合要求。
本发明所提供的黄芩提取物冻干粉针剂有效成份纯度高、疗效确切，可用于静脉给药。并且还具有稳定性好，质量稳定，其pH值、颜色、澄明度不发生改变，便于保管、存放和运输等优点。
【具体实施方式】
实施例1：
用药用L-精氨酸和注射用水制成10％的水溶液，经超声波除氧后，取1000ml，加入注射用黄芩素33g，搅拌加热60℃使之溶解，继续加入填充剂甘露醇6g，然后加入针用活性炭适量，60℃搅拌30分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶分装约2ml，然后进行冷冻干燥，制成成品500瓶，每瓶规格为含60mg黄芩素。
实施例2：
用分析纯氢氧化钠和注射用水制成0.6％水溶液，经超声波除氧取1000ml，加入抗坏血酸钠5g，然后加入注射用黄芩素16.5g和注射用黄芩苷16.5g，搅拌加热80℃使之溶解，然后加入针用活性炭适量，80℃搅拌20分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶分装约2ml，然后进行冷冻干燥，制成成品500瓶，每瓶规格为含60mg黄芩提取物(黄芩素与黄芩苷各30mg)。
实施例3：
用药用精氨酸和注射用水制成15％的水溶液，经超声波除氧取1000ml，加入抗坏血酸钠5g、EDTA二钠0.5g溶解后，然后加入注射用黄芩素33g和注射用黄芩苷33g，搅拌加热70℃使之溶解，然后加入针用活性炭适量，90℃搅拌10分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于20ml西林瓶中，每瓶分装约4ml，然后进行冷冻干燥，制成成品500瓶，每瓶规格为含120mg黄芩提取物(黄芩素与黄芩苷各60mg)。
实施例4：
用分析纯碳酸钠和注射用水制成1％的水溶液，经加热除氧取1000ml，加入硫代硫酸钠5g、EDTA二钠0.5g溶解后，然后加入注射用黄芩苷66g，搅拌加热60℃使之溶解，加入填充剂乳糖6克，然后加入针用活性炭适量，50℃搅拌50分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于20ml西林瓶中，每瓶分装约4ml，然后进行冷冻干燥，制成成品500瓶，每瓶规格为含120mg黄芩苷。