一种新的硫普罗宁冻干粉针 【技术领域】
本发明涉及一种新的硫普罗宁冻干粉针及其制备方法。
背景技术
硫普罗宁Tiopronin N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，能激活代谢酶，改善蛋白质代谢，促进肝功能修复，并能与妨碍HS一酶活性的有毒物质相整合，而具有解毒作用。此外，本品对细胞性免疫有显著抑制作用，对肝纤维化有一定的预防作用。
硫普罗宁呈白色结晶性粉末，极易溶于水，在水中极不稳定，因此将其直接制备成水针注射剂稳定性差，本品熔点为96-99℃，对热也不稳定，以上性质限制了将硫普罗宁直接制成注射剂的的可能。
中国专利CN 1404827“硫普罗宁制剂”公开了硫普罗宁与药物载体组成的冻干粉针，解决了硫普罗宁热稳定性差，不宜采用高温灭菌法制成注射用无菌粉末的弊端，但该专利采用的主要药物载体是低分子右旋糖酐40，目前该产品已经在国内上市。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是将硫普罗宁与药物赋形剂组成新的冻干粉针，以改善硫普罗宁在水溶液中的稳定性和对热的稳定性。
冻干制剂是用无菌操作法将滤过除菌的药物溶液分装于灭菌玻璃小瓶中，经冷冻干燥方法使水冻结后直接升华除去，留下饼状固体，加灭菌的胶塞并轧铝盖而成。适用于不耐热或在水溶液中长期贮存不稳定，但在干燥状态下稳定的化学药物和生物制品，硫普罗宁符合上述要求，适合制成冻干制剂。
冻干制剂的处方设计，必须确保干燥后的固体物所应有的特性，例如干燥后饼状物结晶均匀，色泽一致，固体支架基本上保持原来的体积，并有足够的强度，避免贮存时破碎等。单独的药物常常不能给出满意的固体物，不具有合乎产品需要的特性，因此常需加入一些辅料，使之符合要求。
冻干制剂处方中固体的百分含量应该在7％-25％之间。为了使结晶均匀，色泽一致，质地良好，具有一定物理强度和较快的溶解度，可加入一些赋形剂和附加剂。
用作冻干制剂的赋形剂要求纯度高，无毒、无抗原性，热原易除去，引湿性小，低共熔点高，冻干后外观洁白、均匀、细腻，价廉易得等。常用的赋形剂为盐类或有机物类，最好的盐是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，氯化钠也常使用。但单独使用盐类，冻干后饼状物地体积多显著缩小，并出现硬壳和脆散。不宜使用氯化钙，因其共熔点太低。采用有机物质如乳糖、葡萄糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮等赋形剂，可适当增加冷冻物的固体量。在干燥过程中，当冰从产品中升华以后，这些赋形剂能很好地起支架作用，使干燥物能基本上保持原来的体积。
通过对冻干粉针可应用药物赋形剂的选择和大量实验，我们意外发现氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐作为药物赋形剂，与硫普罗宁组成冻干粉针时，稳定性好，符合中国药典中关于冻干制剂的要求。
本发明一种新的硫普罗宁冻干粉针含有活性成分硫普罗宁与药物赋形剂氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐。
药物赋形剂氨基酸可以是甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、缬氨酸。
药物赋形剂氨基酸盐可以是甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、缬氨酸的钠盐或者钾盐。
药物赋形剂磷酸盐可以是磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾。
在氨基酸中本发明优选甘氨酸，硫普罗宁与甘氨酸的重量比是1∶0.1～5，两者优选的重量比是1∶0.5～2。
在药物赋形剂氨基酸盐中本发明优选甘氨酸钠，硫普罗宁与甘氨酸钠的重量比是1∶0.1～5，两者优选的重量比是1∶0.5～2。
本发明一种新的硫普罗宁冻干粉针的制备方法是：将活性成分硫普罗宁、药物赋形剂分别加入注射用水，将上述两溶液混合、搅拌，加注射用水至规定量，除菌，灌装，冻干。
本发明一种新的硫普罗宁冻干粉针疗效确切，稳定性好，下面将通过室温下的稳定性和加速试验稳定性说明本发明。
1、室温下的稳定性
考察条件：中国药典2000年版附录X I XC药物稳定性试验指导原则，温度25±2℃、相对湿度60％±10％，室温放置，每3个月考察一次。
考察项目：性状、酸度、澄明度、无菌、热原、干燥失重、含量测定等均按照本品质量标准项下方法考察，有关物质按照本品原料药的有关物质项下方法考察，具体方法如下：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L磷酸二氢铵(用磷酸调pH值为2.5)∶乙腈(95∶5)为流动相；流速为1.0ml/min，检测波长215nm；理论板数以硫普罗宁峰计算应不低于2000。硫普罗宁峰和杂质峰应符合要求。
测定法：取本品适量，加流动相溶解并制成0.4mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，用流动相稀释制成0.004mg/ml的溶液，作为对照溶液，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高为满量程的10～15％，再精密量取供试溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，计算各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。结果见表1。
表1：注射用硫普罗宁粉针室温留样考察结果 药品 批号 贮存时 间(月) 考察日期 性状 酸 度 (PH) 澄明度 有关物质 热原 干燥 失重 ％ 含量 ％020801 0白色粉末2.25符合规定符合规定符合规定1.25 98.52 3白色粉末2.26符合规定符合规定符合规定1.23 98.46 6白色粉末2.23符合规定符合规定符合规定1.27 98.75 9白色粉末2.28符合规定符合规定符合规定1.22 98.61 12白色粉末2.27符合规定符合规定符合规定1.24 98.58
2、加速试验的稳定性
考察条件：中国药典2000年版附录X I XC药物稳定性试验指导原则，温度40±2℃、相对湿度75％±10％，前3个月每1个月考察一次，第6个月考察一次。
考察项目及检测方法，同室温留样。结果见表2。
表2：注射用硫普罗宁粉针加速试验考察结果 药品 批号 贮存时 间(月) 考察日期 性状 酸度 (PH) 澄明度 有关物质 热原 干燥 失重 ％ 含量 ％ 020801 0白色粉末 2.25符合规定符合规定符合规定 1.25 98.52 1白色粉末 2.24符合规定符合规定符合规定 1.25 98.54 2白色粉末 2.26符合规定符合规定符合规定 1.28 98.68 9白色粉末 2.27符合规定符合规定符合规定 1.26 98.71 12白色粉末 2.23符合规定符合规定符合规定 1.24 98.59
【具体实施方式】
本发明的优选方式如下：
在药物赋形剂氨基酸中本发明优选甘氨酸，硫普罗宁与甘氨酸的重量比1∶0.1～5，两者优选的重量比是1∶0.5～2。
在药物赋形剂氨基酸盐中本发明优选甘氨酸钠，硫普罗宁与甘氨酸钠的重量比是1∶0.1～5，两者优选的重量比是1∶0.5～2。
制备方法优选：将活性成分硫普罗宁、甘氨酸或者其钠盐分别加入注射用水，将上述两溶液混合、搅拌，加注射用水至规定量，除菌，灌装，冻干。
实施例一、制备硫普罗宁甘氨酸冻干粉针
处方：
硫普罗宁 100g
甘氨酸 40g
注射用水 1000ml
制备工艺：称取100克硫普罗宁(含量98.6％)，加注射用水200ml溶解，称取甘氨酸40g，加注射用水100ml溶解，将上述两溶液混合，搅拌，补足余量水。
0.1MPa压力下，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冻干，封口。
实施例二、制备硫普罗宁甘氨酸冻干粉针
硫普罗宁 100g
甘氨酸 50g
注射用水 1000ml
制备工艺：称取100克硫普罗宁(含量98.6％)，加注射用水200ml溶解，称取甘氨酸50g，加注射用水100ml溶解，将上述两溶液混合，搅拌，补足余量水。
在0.1MPa压力下，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冻干，封口。
实施例三、制备硫普罗宁甘氨酸冻干粉针
硫普罗宁 100g
甘氨酸 100g
注射用水 1000ml
制备工艺：称取100克硫普罗宁(含量98.6％)，加注射用水200ml溶解，称取甘氨酸100g，加注射用水100ml溶解，将上述两溶液混合，搅拌，补足余量水。
在0.1MPa压力下，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冻干，封口。
实施例四、制备硫普罗宁甘氨酸钠冻干粉针
硫普罗宁 100g
甘氨酸钠 80g
注射用水 1000ml
制备工艺：称取100克硫普罗宁(含量98.6％)，加注射用水200ml溶解，称取甘氨酸钠80g，加注射用水100ml溶解，将上述两溶液混合，搅拌，补足余量水。
在0.1MPa压力下，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冻干，封口。
实施例五、制备硫普罗宁磷酸氢二钠冻干粉针
硫普罗宁 100g
磷酸氢二钠 100g
注射用水 1000ml
制备工艺：称取100克硫普罗宁(含量98.6％)，加注射用水200ml溶解，称取磷酸氢二钠100g，加注射用水100ml溶解，将上述两溶液混合，搅拌，补足余量水。
在0.1MPa压力下，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冻干，封口。