一种具有改变的卡法根内酯分布的加工过的卡法根 产品的制备方法以及使用这种方法制得的 加工过的卡法根产品 【相关申请的交叉引用】
根据35U.S.C.§119，本申请要求2001年10月3日申请地，发明题目为“加工卡法根(醉椒)的方法和由这些具有可控的卡法根比率的方法生产的卡法根衍生产品”的美国临时申请序列号60/326,928以及2002年4月3日申请的题为“口服用的干燥可流动的卡法根萃取粉末和快速溶解的卡法根萃取组合物”的美国临时申请序列号60/369,889的优先权。将这两个申请的全部内容解释性地加入本文作为参考。
发明领域：
本发明涉及卡法根的加工方法，从而制得具有特定卡法根内酯浓度分布的卡法根萃取物，一种加工过的卡法根产品，例如一种干燥可流动的卡法根萃取粉末，和这种粉末在快速溶解的口服片剂中的用途。
背景：
卡法根植物，为一种还被称为醉椒的胡椒植物，通常可在波利尼西亚、美拉尼西亚和密克罗尼西亚找到。这种卡法根植物含有高浓度的卡法根内酯(有时称之为卡法根吡喃酮)，包括醉椒素、麻醉椒苦素、羊高宁、二氢麻醉椒苦素、去甲氧基羊高宁和二氢醉椒素，并用作草药。卡法根植物的有价值部分是其根部，这是由于它含有最高浓度的活性卡法根内酯。卡法根内酯还发现于该植物的其它部分。关于卡法根植物的一般信息可以在Vincent Lebot等人的“kava The Pacific Elixir，TheDefinitive Guide to its Ethnobotany.History，and Chemistry”，Inner Traditions Intl.Ltd.(1997年3月)。
卡法根植物在收获之后，根通常经过加工得到可食用的产品。在传统和历史方法中，将根干燥并粉碎粉状末。这种粉末不仅含有卡法根内酯，而且含有植物油、树脂和其它物质。该粉末可以与水混合形成一种饮料。该树脂类粉碎干燥的根也可以包装成胶囊或其它递送形式。
摄取卡法根萃取物的效果因人而异。一般效果包括一种松弛状态和降低肌肉紧张。卡法根还用于帮助失眠症患者。它也可以产生一种欣快的轻松状态。这种食用产品中各种卡法根内酯的比例对使用者产生的效果有很大的影响。
存在大量不同的卡法根栽培品种，它们各自具有不同比例的不同卡法根内酯。在所有历史知识和实践中，各种卡法根栽培品种都是按照其效果分类的，例如“日用”或者“一天”、“习惯”、“两天”、“药用”、和“非饮用”。“日用”卡法根栽培品种通常每天食用，并且具有相对短的效果。“习惯”卡法根栽培品种趋于用于仪式和正式目的。“两天”卡法根栽培品种趋于具有明显的生理效果并称之为“两天”，这是由于饮用者经常持续2天受影响。“药用”卡法根栽培品种具体是治疗诸如风湿病的疾病。“非饮用”卡法根栽培品种由于易于诱导恶心和其它不希望的效果，因此不推荐食用。
最近，一直关注卡法根造成肝损害，尽管这些报道主要是轶事的。在二十世纪七十年代和八十年代进行的研究已发现“两天”卡法根栽培品种尤其具有高浓度的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素。这些卡法根内酯含有亚甲基二氧基苯基官能团，当经代谢活性激活时，该基团形成可以使许多P450酶失活的中间化合物。有一些建议是抑制P450酶会干扰许多药物的代谢。现有技术提出的解决方法是开发新的卡法根栽培品种，它具有减少量的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素，并且醉椒素含量增加。
最有价值的卡法根栽培品种之一是一天栽培品种，它生长在瓦努阿图。相对于其它栽培品种，该栽培品种天然具有低的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素，并且按比例地具有较高浓度的醉椒素。然而，该栽培品种生长或者可以获得的范围不是太广，并且大多数可商购获得的栽培品种具有增加水平的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素以及降低浓度的醉椒素。尽管有可能培育可广泛生长并且具有降低浓度的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素以及增加浓度的醉椒素的新栽培品种，但是它是一个耗时的过程并且不敢确保成功。此外，当人食用时怀疑产生毒性的这些卡法根内酯对各种昆虫和微生物，例如真菌，也有毒性。因此，最难的栽培品种通常是很少适合人食用的那些。
在卡法根萃取过程中，各种卡法根内酯组分的萃取率随所用的萃取溶剂和萃取条件而不同。然而，卡法根萃取物通常以总卡法根内酯含量为基础销售。因此，常规工业萃取工艺集中在从该根源萃取尽可能多的卡法根内酯含量，并且使用对不同卡法根内酯具有不同萃取率的知识调整萃取方法或者选择适宜萃取步骤，从而提供最大的总卡法根内酯萃取。
已使用各种萃取工艺加工卡法根。这些工艺包括使用超临界二氧化碳(CO2)萃取、碳氟化合物萃取和使用各种其它有机和无机溶剂除去干根内的卡法根内酯。所得的散装萃取物为糊剂形式。
已发现超临界CO2法从根内萃取了最大量的卡法根内酯，因此在制备卡法根萃取物中，传统实践已集中在使用超临界CO2萃取根内的所有卡法根内酯。正如所了解的，根内的几乎所有的卡法根内酯的散装萃取物通常含有与根源中存在的相同或者几乎相同比例的卡法根内酯。由于不同栽培品种的卡法根内酯比例的变化产生不同的效果，因此为了生产产生所需效果的卡法根产品，这些卡法根产品的生产者限于作为原料的特定卡法根栽培品种。
到了关注萃取物内各种卡法根内酯的分布图谱的程度，传统实践是使用附加加工步骤，例如高压液相色谱(HPLC)，萃取各个卡法根内酯。例如，HPLC和其它色谱工艺，例如“闪蒸”色谱，已用于加工散装卡法根萃取物以分离各个卡法根内酯。该方法实施起来麻烦并且需要使用庞大且昂贵的机械。萃取和提纯卡法根的方法，包括超临界CO2萃取和色谱，已在Martin等人的题为“从天然源萃取的生物活性物质的药剂”的PCT公开号WO 00/72861中讨论过。
提供一种卡法根的加工方法以提供糊剂、粉剂或其它形式的卡法根萃取物，并且在加工期间能够改变卡法根内酯分布，从而具有降低量的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素以及增加量的醉椒素和二氢醉椒素，是有益的并且是本发明的目的。如果这些工艺能够使用不太理想的栽培品种的卡法根原料制备卡法根内酯分布与来自瓦努阿图的最优选的“一天”栽培品种的相似(或者高于它)的加工过的卡法根产品，也是有益的。如果这种分布改变的卡法根产品能够使用最少量的加工步骤并且不需要其它加工，例如经过色谱，而将每一单个卡法根内酯从萃取物中分离，然后适当重组这些分离的卡法根内酯，更将是有益的。
已广泛使用散装卡法根糊剂萃取物作为膳食补充物，例如混合于饮料中或者包装到胶囊内。由于卡法根糊剂不是总适合加工成可食用的形式，或者例如作为膳食补充物销售，因此制成干燥可流动的卡法根粉剂也是有益的。该粉剂本身可以销售，或者可以进一步加工成例如卡法根.片剂。
食用时，通常是将卡法根吞咽。这些卡法根内酯然后通过胃和肠，被吸收到血流中。身体处理卡法根可能需要花费相当长的时间，随着这些化合物被肝处理，进一步将该消化过的卡法根内酯的影响减小。因此以快速溶解的片剂的形式递送卡法根也是有益的，这样能够经口吸收这些卡法根内酯。
发明概述：
这些和其它目的是使用本发明的卡法根加工方法制备卡法根产品，例如适用于快速溶解的片剂和其它应用的糊剂、树脂、油、或粉剂，并且卡法根内酯分布随卡法根原料的分布而改变来满足的。本方法还能够改变或调整卡法根内酯的分布以获得特定的卡法根内酯分布，其中可以提高卡法根的效力或者降低其副作用。还提供了各种其它新型的卡法根萃取组合物。
优选，使用两阶段法。首先，从卡法根原料萃取卡法根内酯以形成卡法根糊剂。优选，该糊剂是使用液体CO2萃取工艺产生的。然而，在一些条件下，可以使用超临界CO2萃取工艺。在加工期间，还可以包括一最初的加压/减压步骤以增加可以从根原料中萃取卡法根内酯的比率。第一个加工步骤的产品是粘的糊剂、油、和/或树脂。
然后可以将该糊剂经过第二或者进一步的精制阶段，如果需要的话，将这些卡法根内酯进一步提纯并制得高度精制的糊剂萃取物。优选，第二个加工阶段的参数(并且也可以是第一阶段的)经过选择以改变原料中的卡法根内酯分布，以便获得预定分布和浓度的各种卡法根内酯，并且不需要色谱或其它常用于萃取单个卡法根内酯的工艺。
有益地，使用本发明各个实施方式的萃取工艺因此能够由卡法根原料，例如干燥粉碎的根(具有不理想的卡法根内酯分布)容易且经济地制得具有所需分布的高质量卡法根内酯，例如降低量的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素以及增加量的醉椒素和二氢醉椒素。在一个特定实例中，不理想的卡法根原料，例如“两天”或“非饮用”栽培品种，可以经过加工制得卡法根内酯分布图谱可以与最理想的“一天”瓦努阿图栽培品种相比的卡法根萃取物。
例如，使用CO2在1100psi或更大的压力以及大于31℃的温度下使得CO2处于超临界状态来加工卡法根，将以该源内80％-100％卡法根内酯的数量级萃取。然而，各种卡法根内酯的萃取率非常相似，并且所得萃取物具有与原料相似(即使不相同)的卡法根内酯分布。(然而，随着小心控制萃取参数，使用超临界CO2萃取可以使卡法根内酯分布产生微小的变化。)
相反，已发现使用液体CO2在约1100psi-约1800psi的压力和约0℃-约25℃的温度下加工卡法根原料产生优选的萃取，其中麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素以比其它卡法根内酯慢得多的率萃取。还发现相对于萃取物中的其它卡法根内酯，在约1100-约1500psi和约5℃-约10℃的温度下加工也产生相对浓度增加的醉椒素和二氢醉椒素。
通过使用本工艺，可以制得卡法根内酯分布与天然发现的不同的卡法根萃取物，并且可以将该分布加以定制以满足特定的设计考虑。优选，该卡法根产品具有这样经过选择的卡法根内酯性能：麻醉椒苦素(M)和二氢麻醉椒苦素(DHM)的混合重量百分比低，去甲氧基羊高宁(DMY)和羊高宁(Y)的混合重量百分比低，并且醉椒素(K)和二氢醉椒素(DHK)的混合重量百分比高。该优选的卡法根产品可以根据以下一种或多种属性表征：(a)6个主要的卡法根内酯-麻醉椒苦素(M)、二氢麻醉椒苦素(DHM)、羊高宁(Y)、去甲氧基羊高宁(DMY)、醉椒素(K)和二氢醉椒素(DHK)的混合重量百分比在约20％-最大约90％之间；(b)M和DHM的混合重量百分比在约5-15％-约29％之间；(c)Y与DMY的重量比为约-1至约2，以对数函数10*LOG10(Y/DMY)表示，单位为dB；(d)DHK与K的重量比为约-4至约1，以对数函数10*LOG10(DHK/K)表示，单位为dB；(e)Y和DMY的混合重量百分比在约5％-约20-25％，并且(f)黄素醉椒素A和黄素醉椒素B的混合重量百分比在约0.3％-约3％。
一旦提供合适的卡法根糊剂、树脂、或油，那么可以针对各种用途加工。就直接摄取而言，例如，可以使糊剂加甜和着色。此外或者替代地，可以将糊剂与其它膳食补充物，例如味道非常甜的草药甜菊素，或者其它草药或非草药组分混合。
卡法根糊剂也可以进一步加工制得高质量干燥可流动的粉剂，它可用于例如制备一可摄取的卡法根片剂。在第一个实施方式中，将卡法根糊剂与载体，例如麦芽糖糊精、葡萄糖、或淀粉混合，并与合适溶剂，例如乙醇或水混合。然后将该混合物喷雾干燥制得包括卡法根萃取物和载体的颗粒的粉剂。在第二个实施方式中，在水或乙醇中使用例如碳酸镁、碳酸镁+二氧化硅(至多约2％重量)、乳清蛋白、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素和/或其它合适物料形成卡法根糊剂的乳剂。然后将该乳剂干燥并制成粉状。在第三个实施方式中，将该萃取物用超临界CO2和载体，例如麦芽糖糊精、葡萄糖或淀粉处理，然后将该超临界液体快速减压。随着液体蒸发，萃取物和卡法根以微粒沉积。
所得粉剂，优选具有预选比例的卡法根内酯，然后可以形成为片剂，当将其放入嘴中时，它在约5-约180秒钟内，并优选在约15-约60秒钟内快速溶解。将约25％-约60％重量的粉状的卡法根萃取物与约30％-约60％重量的干燥水溶性吸收剂如碳酸镁或稀释剂如乳糖混合可以形成一成片的粉剂。也可以向该成片的粉剂中加入其它干燥片剂添加剂，例如一种或多种的甜味剂、调味和/或着色剂、粘合剂，例如金合欢胶或阿拉伯胶，润滑剂、崩解剂和缓冲剂。优选，将这些干燥组分筛选至约80-约100目的粒径。
为了形成片剂，将该成片的粉剂用溶剂，例如醇或水湿润，直到它达到面团稠度。然后将该糊剂模压成片剂，将其干燥并包装。这些片剂可以具有任意合适的大小、形状和重量。优选，将这些片剂形成直径为约1/8-约1/2英寸，厚度为约0.08-约0.2英寸和重量为约50mg-约1000mg的圆盘或圆片。这些片剂优选是均匀的。然而，可以根据需要，它们也可以由卡法根萃取组合物的区域与非卡法根萃取物区域以周期或非周期顺序分离地形成。
附图简述：
参照下面的附图将更好地理解下面详细描述的优选实施方式，其中：
图1是对5个使用分类：日用、习惯、两天、药用和非饮用的瓦努阿图卡法根栽培品种的侧根内，测定的总卡法根内酯重量百分比的图；
图2是对5个使用分类的瓦努阿图卡法根栽培品种侧根内测定的麻醉椒苦素+二氢麻醉椒苦素重量百分比的图；
图3是对各种卡法根栽培品种侧根内和萃取物测定的平均二氢醉椒素+醉椒素相对羊高宁+去甲氧基羊高宁卡法根内酯浓度的图；和
图4-7显示了不同卡法根栽培品种的相对卡法根内酯浓度的图，并显示了在本发明的加工期间加入的卡法根内酯分布的变化。
优选实施方式的描述：
为了更好地理解本发明的功用，呈现各种卡法根栽培品种内的各种卡法根内酯的总量与相对量之间的差异的数据是有用的。卡法根栽培品种的HPLC测定参见V.Lebot和J.Levsque在Allertonia(1989)内的论文，题目是“On The Origin And Distribution Of Kava(Pipermethysticum forst.F.，piperaceae)：A Phytochemical Approach”。Lebot和Levesque的萃取过程以及卡法根栽培品种的总卡法根内酯重量百分比和卡法根内酯浓度谱的分析由以下步骤组成：首先，仅选择达到2岁龄的卡法根植物的侧根。接下来，将侧根在60-80℃的炉中干燥8小时，然后将这些根粉碎粉状剂。然后，使用氯仿作为溶剂对粉状的根进行6小时Soxhlet萃取。最后，使用HPLC分析该氯仿萃取物。
注意，Lebot和Levesque仅仅使用侧根测定了给出的卡法根栽培品种的卡法根内酯浓度谱。由于卡法根植物的不同部分(例如，根茎、干茎、叶)具有不同的卡法根内酯浓度谱，以及不同的总卡法根内酯重量百分比，因此这是重要的。在侧根内总卡法根内酯重量百分比最高，朝向植物的空中部分降低(第67页，Lebot、Merlin、Lindstrom，Kava-The Pacific Elixir，1997)。Lebot(1988)分析在瓦努阿图卡法根栽培品种中当侧根内总卡法根内酯重量百分比是约15％时，在根茎和基本干茎内分别降至约10％和5％。Lebot等人(1997)在第74-75页报道了K和DMY是根茎内的主要卡法根内酯，而在叶内DHK和DHM是最高浓度的卡法根内酯。总之，给定的卡法根栽培品种的卡法根内酯浓度谱和总卡法根内酯重量百分比可以由许多因素决定，包括植物的年龄、萃取方法、以及植物的部分。
分析了在Lebot和Levesque(1989)的表2中鉴定的67种瓦努阿图栽培品种的66种(33种日用、11种习惯、14种两天、4种药用和4种非饮用栽培品种)。还分析了Lebot和Levesque(1989)的表6中的27种Fijian卡法根栽培品种中的26种。Lebot和Levesque未按照上面所述的体系将这些栽培品种分类。使用HPLC测定各种样品的总卡法根内酯重量百分比和卡法根内酯浓度谱。
图1是由Lebot和Levesque(1989)测定的5个应用类的瓦努阿图卡法根栽培品种：日用(D)、习惯(C)、两天(T)、药用(M)和非饮用(N)的侧根内的总卡法根内酯重量百分比的图。正如所理解的，总卡法根内酯重量百分比不仅仅鉴定卡法根栽培品种的类型，例如有几个D、C、T和M卡法根栽培品种的总卡法根内酯重量百分比在11-12％的范围内。图1还显示了选择总卡法根内酯比率非常低的卡法根栽培品种并不意味着它具有最小的影响，这是由于非饮用卡法根栽培品种类具有最低的平均总卡法根内酯浓度。因此，所需卡法根内酯浓度高的卡法根栽培品种也可能含有高浓度的不需要的卡法根内酯，使这些栽培品种在没有首先改变卡法根内酯的分布的情况下不适合用于制备可食用的卡法根产品。
图2描绘出了瓦努阿图卡法根栽培品种的数量相对经Lebot和Levesque(1989)测定的图1所述的D、C、T、M和N类卡法根栽培品种的侧根内的混合M+DHM重量百分比的棒形图。下表1汇总了5个应用类的M％+DHM％平均值：
表1
5个应用类的瓦努阿图卡法根栽培品种的侧根内的麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦 素的平均重量百分比 卡法根栽培品种应用类 平均M％+DHM％ 日用 25±4％ 习惯 33±9％ 两天 39±6％ 药用 33±13％ 非饮用 57±10％
图2和表1说明卡法根栽培品种的使用频率与M％+DHM％成比例，日用卡法根具有最低平均值是25±4％，两天卡法根是39±6％，高出14％，非饮用卡法根具有最高的M％+DHM％，为57±10％。因此，瓦努阿图卡法根栽培品种的M％+DHM％越高，其使用频率越小。
而且，已发现M％+DHM％与诱导的恶心度成正比，这可能帮助解释使用频率为什么随着M％+DHM％增加而降低的原因。具体地说，Lebot等人(1997)在第78页报道了DHM是两天(或tudei)卡法根的主要组分，它经常产生恶心。根据Freiburg的Meyer组的工作，这些M和DHM卡法根内酯在胃肠道吸收最慢。M和DHM的强抗惊厥和肌肉松弛作用(参见Meyer组工作)并结合M和DHM长期留在胃肠道的事实与由含有高百分比的M和DHM的卡法根制品导致的诱导恶心一致。
M％+DHM％与上面图2和表1呈现的瓦努阿图卡法根栽培品种应用之间的关系是将瓦努阿图卡法根栽培品种分类的重要步骤，并且也可用于分类其它卡法根制品和产品。然而，这种分类不会有助于区分不同卡法根栽培品种的神经活性影响。为了更好地区分卡法根产品的神经活性影响，呈现二维对数坐标体系，它描绘了最快通过血-脑屏障的K、DHK、Y和DMY内的神经活性卡法根内酯的浓度。Y/DMY比例定义该坐标体系的“X-轴”，DHK/K比例定义为“Y-轴”。该坐标体系的对数性质来自DHK/K和Y/DMY浓度比例以dB计的事实，它是指10*LOG10(DHK/K)和10*LOG10(Y/DMY)。集中在原点(0，0)的点预示DHK/K和Y/DMY比例都是1。正值反映比例大于1，负值相应于比例小于1。
图3是平均DHK/K相对Y/DMY浓度比例(以dB计)的图：1)是5种不同应用类的瓦努阿图卡法根栽培品种的侧根，2)是26个Fijian卡法根栽培品种的侧根，3)是瓦努阿图卡法根的卡法根(或EoK)萃取物的Alden Botanica′s Essence，4)是schwabe′s Laitan卡法根萃取物。图3的DHK/K对Y/DMY图有效地将5类瓦努阿图卡法根栽培品种、Fijian卡法根栽培品种、EoK和Laitan分开。Fijian卡法根的平均值落入第四象限(DHK＜1和Y/DMY＞1)，与D、C、M和T瓦努阿图卡法根栽培品种(在第一象限(DHK＞1和Y/DMY＞1))相反，并且N瓦努阿图卡法根栽培品种的平均值在第二象限(DHK＞1和Y/DMY＜1)。尽管EoK是由瓦努阿图卡法根制成的，但是其组成是约20％侧根和80％根茎。EoK中高比率的根茎可以解释其DHK/K比例小于1的原因，这是由于根茎内的K趋于占主导地位。EoK的M％+DHM％是21％，这是瓦努阿图日用卡法根的特征。Laitan的侧根和根茎组成不清楚，因此难以提出其DHK/K相对Y/DMY作图的理由。然而，其M％+DHM％为34％，接近瓦努阿图习惯、药用和/或两天卡法根栽培品种的平均M％+DHM％以及Fijian卡法根栽培品种的平均值。相对于EoK，高M％+DHM％的Laitan暗示Laitan将具有较大的肌肉松弛效果和较高的诱导恶心的可能性。
正如所理解的，有许多卡法根栽培品种含有卡法根内酯分布，它们不太适合食用。为了生产卡法根产品，例如糊剂或干燥可流动的粉剂用于快速溶解的片剂和其它应用，将原料卡法根加工以制成卡法根糊剂、油或树脂(本文总称为“糊剂”)，它含有所需比例的卡法根内酯，例如相应于最优选瓦努阿图一天栽培品种的分布图谱。然后可以将该糊剂进一步加工，例如，加工成精制的糊剂和/或可流动的粉剂。下面讨论优选工艺。这些产品通常可以称之为加工过的卡法根产品。
作为第一步，必需将卡法根本身收获，干燥和粉碎成一定大小。这些活性卡法根内酯普遍存在于该植物的侧根内。通常使用各种不同栽培品种，包括但不限于Isa、Mahakea、Moi、Papa Eleele、Borogu、Ahine、Kelai、Palisi、Puna Green、Hanakapiai、Hiwa、Spotted Hiwa、Nene、SIG、Apu Awa、Alia、Melomelo和Pia。每一栽培品种具有典型浓度的各种卡法根内酯，使得摄取该根或根萃取物之后效果不同。收获的这些根优选干燥至水分含量为3％-10％，最优选约为5％，然后粉碎至适合接下来加工的粒径。典型粒径是约60目-约300目，它分别相当于约250μ-约50μ，并优选约100μ-约75μ。
然后使用下面所述的工艺将该粉状的卡法根加工制成卡法根糊剂。在一优选工艺中，使用液相CO2对该卡法根加工，但是可以使用超临界相CO2萃取。可以加入溶剂改进剂，例如乙醇或制冷化学物质。优选，在该主要萃取步骤之前，将该原料经过高压二氧化碳环境，然后快速减压进行最初加工。该加压-减压过程有利地使卡法根内酯产率大大高于没有减压步骤获得的产率。
然后可以将该糊剂进一步加工成可流动的粉剂。尽管优选使用根据本发明制得的糊剂，但是也可以使用由各种其它工艺制得的卡法根糊剂。这些方法包括Martin等人的题为“从天然源萃取的生物活性物质的药用制品”的公开PCT申请WO 00/72861和Wilde的题为“香精萃取”的美国专利5,512,285公开的那些方法，将这两篇文献的整个内容都解释性地加入本文作为参考。
在卡法根糊剂的制备方法的一个具体实例中，将该粉状的干燥根放入一不锈钢容器内，在约10℃-约60℃并优选约15℃-约20℃的温度下通过用CO2对容器加压至约1100psi-约4500psi，优选至少约1800psi对其预处理。在此期间不需要压力达到CO2的临界点(1100psi和31℃)。在达到所需压力并保持一段时间之后，该时间是从连续流动到充满并保持，其中保持时间可以在约5分钟-约60分钟变化，快速且大大降低萃取容器内的压力，优选降低至大气压或接近大气压的水平。该预处理(尽管不是必需的)使得接下来的加工步骤的效率较高。
如上所述，可以使用各种萃取步骤由原料制备精制的卡法根糊剂。所用的具体工艺和溶剂经过选择，在一定程度上，以原料内含有的水分含量以及使用者爱好为基础。应考虑的具体因素是最终产品所需的各种卡法根内酯的相对浓度。例如，可以有益地大大降低萃取物内可能引起与各种处方药相互作用或者引起各种副作用的特定卡法根内酯的量，同时保留相对高比率的其它卡法根内酯。
在进行优选的减压加工步骤之后，将不锈钢容器内所含的根加工成卡法根萃取糊剂。可以优选使用各种萃取方法(有或者没有减压预处理)，最优选的工艺是液体CO2。该方法优选交替使用，但是如果需要的话可以将两种或多种方法结合。该方法是：
(1)超临界液相CO2。
(2)液相CO2。
(3)超临界相CO2结合加入的乙醇作为改进剂，以总量计该改进剂的加入量在2％-15％的范围内，优选2％-10％。
(4)液相CO2结合乙醇作为改进剂，以总量计该改进剂的加入量在2％-15％的范围内，和优选2％-10％。
(5)制冷化学物质如碳氢氟化合物(HFCs)、碳氢氯氟化合物(HCFCs)、和/或碳氯氟化合物(CFCs)，例如：HFC-23、HFC-32、HFC-125、HFC-134a、HFC-143a、HFC-152a、R-404a、R-407c、R-410a、HCFC-22、HCFC-123、HCFC-141b、HCFC142b、R-502、R-11、R-12和R-113。适宜制冷化学物质的更完整的列表在表2。这些制冷剂可以从各种化学生产者和销售商广泛地得到。
一个萃取方法相对另一个方法的选择取决于萃取的目的、原料的卡法根内酯浓度分布和萃取最终产品的所需浓度分布。为了将聚集体中的最大量的卡法根内酯萃取出，超临界CO2萃取通常获得最好结果。为了改变或调整卡法根内酯分布，液体CO2萃取工艺更适合。然而，也可以使用一种仔细控制的超临界CO2方法。在一定环境下气态CO2方法也可以适合。
例如，如果卡法根原料具有这样的卡法根内酯浓度分布(指定为单个卡法根内酯的重量百分比)：(K+DHK)较低并且(M+DHM)和(DMY+Y)都较高，并且希望卡法根产品中的(K+DHK)较高，(M+DHM)和(DMY+Y)都较低，那么该液相CO2萃取成为优选方法。下面讨论的图描述了液体CO2萃取任何转化原料的卡法根内酯浓度分布。总之，上面的萃取步骤在用任意卡法根原料开始时提供了最大灵活性，从而获得并萃取具有特定卡法根内酯浓度分布的最终产品。
在该方法的第一个实施方式中，将CO2以超临界相使用以进行萃取步骤。压力和温度分别保持在约1100psi-约8000psi和约31℃-约80℃。在此期间将可萃取的物料收集在一不锈钢收集容器(可以与第一个“低压”萃取步骤的相同)内，并且可以将该超临界CO2循环下次使用或者排放到大气中。溶剂与原料的比例随超临界CO2的压力和温度降低而增加。已发现当在约8000psi的压力和约80℃的温度下加工该物料时，在溶剂与原料的比例达到8之后获得所有可萃取的物料。
在第二个(最优选)实施方式中，使用液相CO2进行萃取步骤。由于该CO2为液相，因此萃取温度不能超过约31℃，然而压力可以升高至约8000psi。相反，该压力可以保持在低于约1100psi，并且温度可以在约5℃至至多约70℃之间变化。在此期间，将可萃取的物料收集到不锈钢收集容器内(可以与第一个低压“萃取”步骤所用的相同)。该液体CO2可以循环下次使用，或者可以排放到大气中。
在液体CO2萃取和分馏的一个具体实例中，在约5℃-约20℃的温度下使用压力为约1100-约1800psi的CO2。经由与夹套萃取器垂直的再循环冷却器控制萃取期间的低温，并经由反压调节器控制萃取容器内的压力。由于优先吸收并且如下面参照图4-7更详细讨论的，溶解的卡法根的卡法根内酯分布与该源卡法根的分别相差很大。
然后将从萃取器排出的带有萃取物的流体收集。可以使用单一的收集容器，或者使用多个收集容器对流体连续加工，从而使该卡法根萃取物进一步精制。在一个具体实例中，首先将该液体加热，例如通过使用热交换器，加热至约30℃-约37℃的温度。存放该流体的容器也可以保持在该相同温度下。一个阀，例如一反压调节器，就安装在收集容器的上游，它可用于在设定压力下使流体流入容器。在第一个收集容器的出口放置的另一反压调节器可用于将第一个收集容器保持在低于加入的流体的压力下。
将第一个收集容器保持在约1000-约1200psi的压力下使得该收集容器相对加入该收集容器的流体有100psi to 800psi的压力下降。升高温度并减少压力产生不利于保留卡法根内酯，特别是醉椒素和二氢醉椒素溶液的条件。结果，在收集容器中卡法根内酯从溶液中沉淀出并可以收集。
第二个和第三个收集容器可以与第一个收集容器串联放置，以便在这两个容器内保持约1000psi-约1200psi的通常恒定的压力。然而升高每个收集容器的温度，使得例如第二个收集容器保持在高于第一个收集容器的温度下，例如在约35℃-约45℃下，并将第三个收集容器保持在高于第二个收集容器的温度下，例如在约40℃-约50℃之间。
在第三个实施方式中，使用超临界相的CO2进行第二个萃取步骤，同时加入乙醇作为溶剂改进剂。保持与(1)中所述相同的条件，乙醇的加入量是约2％-约15％，优选是总量的约2％-约10％的乙醇含量。在该方法期间，将可萃取的物料收集到不锈钢收集容器(它可以与第一个“低压”预处理步骤所用的容器相同)，并且该超临界CO2可以再循环下次使用，或者可以排放到大气中。在该实施方式中，萃取物中将含有可以在接下来的加工步骤中除去的乙醇。相对该原材料中的其它卡法根内酯，乙醇的加入增加了溶剂的极性，使得对极性较高的卡法根内酯，例如麻醉椒苦素和二氢麻醉椒苦素的萃取提高。
在第四个实施方式中，条件通常与第三个实施方式中的相同，但是使用液体CO2代替超临界CO2。
在第五个实施方式中，使用液相制冷化学物质，例如HFCs、HCFCs和CFCs，进行萃取步骤。合适的HFCs、HCFCs和CFCs的选择示于表2。在该萃取期间，制冷化学物质保持为液态，并且压力保持在约400psi以下。由于压力相对较低，因此主要通过温度改变萃取。优选，温度保持在约20℃-约70℃，并且为了确保合适的控制和可预测性，在目标温度的约±0.1℃内。制冷化学物质通过含有粉状根物料的不锈钢萃取容器，并且带有萃取物的液体沉积到不锈钢收集容器中(该容器可以与预处理步骤中所用的相同)。选择的制冷化学物质可以通过收集气态的制冷化学物质接着加压成液态来回收。实际上，这是一蒸馏过程，它留下根萃取物，同时以液体回收制冷化学物质。然后将该制冷化学物质再次通过相同的粉状根物料以重复该过程，直到从该粉状根中取出所有可萃取的物料，或者改变温度和萃取溶剂，直到萃取物具有所需的卡法根内酯浓度。
上面讨论的加工步骤将制得卡法根萃取物粘性油、树脂或糊剂。根据本发明的一个方面，针对不同溶剂和萃取方法的原料中各种卡法根内酯的优先和/或不同的萃取率可以经过平衡，从而得到具有满足预定规格的相对卡法根内酯浓度的最终精制卡法根产品，即使这些规格可能与加入的卡法根原料中的浓度有很大的差异。
可以进行多个萃取步骤。此外，尽管不是必需，也可以在加压-减压预处理步骤期间进行萃取，从而选择性地改变各种卡法根内酯浓度。
根据本发明的一个特定方面，通过进行另一萃取步骤可以制得改进的糊剂萃取物，该步骤包括使用超临界CO2作为移动相，并结合吸收剂材料如用于固相萃取(SPE)的和/或硅藻土。用作二氧化硅吸收剂的粘合材料包括但不限于：C18(十八烷基)、C8(辛基)、C2(乙基)、CH(环己基)、PH(苯基)和CN(端封的氰基丙基)。操作时，通过最初加工，例如经过上面讨论的方法获得的萃取糊剂物料，与SPE结合相以约5∶1-约1∶1(SPE结合相比根萃取物)的质量比混合，制得一面团稠度的混合物。然后将该混合物放入一萃取容器中。然后通过将容器加压至约1100psi-约8000psi和约31℃-约80℃的温度收集一段时间的馏分。使用多个不锈钢收集容器将从该分馏洗脱的物料与每一个其它物料分离。每一馏分通常具有不同比率的卡法根内酯以及与最初根物料中看到的不同的独特的卡法根内酯分布。通常，相对萃取物中的其它卡法根内酯，醉椒素和二氢醉椒素的比率增加。
正如所理解的，由于，例如，如果经过足够的时间的话，甚至萃取特定卡法根内酯的溶剂慢慢地最终可以萃取所有卡法根内酯，因此使溶剂流过卡法根原料的时间也可以影响最终产品的比例。在由溶剂萃取溶解的物料开始之前溶剂操作的特定时间取决于原料的卡法根内酯分布、溶剂萃取每一卡法根内酯的不同率以及卡法根萃取物的所需卡法根内酯分布。按照本文给出信息，本领域普通技术人员，仅使用常规经验，就能选择结束萃取过程的适宜时间。
可以以各种方式描述卡法根产品的组成。根据本发明，定义几个参数，它们可用于描述卡法根萃取物的组成：
1)如下6个主要α-吡喃酮的混合重量百分比：麻醉椒苦素(M)、二氢麻醉椒苦素(DHM)、羊高宁(Y)、去甲氧基羊高宁(DMY)、醉椒素(K)和二氢醉椒素(DHK)；
2)M和DHM的混合重量百分比；
3)DHK和K的混合重量百分比；
4)Y和DMY的混合重量百分比；
5)Y和DMY的重量百分比的比例，即Y/DMY；
6)DHK和K的重量百分比的比例，即DHK/K；
7)黄素醉椒素A和黄素醉椒素B的混合重量百分比。
第一性能是萃取物的效能的常规指示剂，例如，如果萃取物具有0％总卡法根内酯，那么它没有效能，如果它有100％总卡法根内酯，那么它有非常高的效能。
性能2-6结合可定义卡法根萃取物是否可以分类为“日用”或“非-日用”类，例如“两天”和“非饮用”。性能7是萃取物内黄素醉椒素的量的指示剂，黄素醉椒素是卡法根植物特有的黄烷类。黄烷类通常是抗氧化剂。
卡法根萃取物，例如用于口服的卡法根糊剂或干燥可流动的粉剂的最优选的卡法根内酯分布具有以下的混合性能：
1)M+DHM+Y+DMY+DHK+K的总重量百分比在最小约20％-最大约90％的范围内；
2)M+DHM的混合重量百分比在最小约15％或低于最大约29％的范围内；
3)DHK和K的混合重量百分比在最小约50％-最大约70％-80％的范围内；
4)Y和DMY的混合重量百分比在最小约5％-最大约25％的范围内；
5)Y重量百分比与DMY重量百分比的比例，以对数函数10*LOG10(Y/DMY)(单位为dB)表示，在最小约-1至最大约2的范围内；
6)DHK重量百分比与K重量百分比的比例，以对数函数10*LOG)10(DHK/K)(单位为dB)表示，在最小约-4至最大约1的范围内；并且
7)黄素醉椒素A和黄素醉椒素B的的混合重量百分比在最小约0.3％-最大约3％的范围内。
加工过的卡法根产品样品的这些性能值可以使用常规分析工艺测定，例如HPLC-UV-S(带紫外线检测(254nm)的高效液相色谱以及化学标准)或HPLC-电喷射-质谱法。
性能1说明，为了具有一有效的产品，例如片剂，它应具有最小约20％重量的卡法根内酯和最大约90％重量的卡法根内酯。性能7说明黄素醉椒素的重量百分比应在约0.3％-约3％，这些值对未加工过的卡法根是常见的。然而，在常规加工过的卡法根萃取物中，易于将黄素醉椒素除去，或者是故意或者是由于加工作用。
性能2-4结合定义萃取物具有在瓦努阿图中发现的“日用”卡法根栽培品种典型的卡法根内酯分布。性能2、5和6也结合定义了萃取物具有在瓦努阿图中发现的“日用”卡法根栽培品种的典型卡法根内酯分布。性能2-7的范围是对瓦努阿图中发现的“日用”卡法根栽培品种测定的值获得的。
根据一优选的特定实施方式，根据本发明制得的加工过的卡法根产品包含小于约15％的混合的麻醉椒苦素和脱氢麻醉椒苦素、小于约8％的混合的羊高宁和脱甲氧基羊高宁和大于约70％的混合的醉椒素和二氢醉椒素。一种类似的卡法根内酯组合物包含至多约7％麻醉椒苦素、至多约5％脱氢麻醉椒苦素、至多约1％羊高宁、至多约4％脱甲氧基羊高宁和大于约38％醉椒素。
在上面讨论的萃取方法中，所需的卡法根内酯是从原料萃取的，例如碎卡法根或预加工过的卡法根糊剂和含有不需要的物料的剩余物。也可以使用相反工艺。具体地说，卡法根原料可以使用优先萃取不需要的卡法根内酯，例如麻醉椒苦素和脱氢麻醉椒苦素且比其它更需要的卡法根内酯的萃取要快的溶剂加工。然后收集留在萃取容器中的物料，冷却，具有所需的改变的卡法根内酯分布。已测定麻醉椒苦素和脱氢麻醉椒苦素的萃取率随萃取物的极性增加而增加，并且某些制冷溶剂，例如R22，可以比剩余卡法根内酯萃取大得多的率萃取这些不需要的卡法根内酯，这样能够使用另一精制工艺。特定的萃取环境、萃取率和所用的溶剂取决于原料的最初分布以及所需的分布改变度。特定的溶剂和环境属性可以由本领域普通技术人员使用不超过常规经验(通常用于调整一方法以解释，例如，待加工的原料属性改变以制得经验特定属性的产品的)确定。
一卡法根糊剂萃取物，例如上面讨论的，可以经过加工制得可食用的产品，例如，通过将其混合到一食品中或者一胶囊中或者提供糊剂本身以用作膳食补充物，可以适当加入甜味剂和风味剂。然而，这类糊剂萃取物可能难以加工，这是由于它流动不太好，因此可能不太适合通过各种高速机械加工。
根据本发明的另一方面，上面讨论的卡法根糊剂萃取物(或者使用其它工艺制得的卡法根糊剂)还可以进一步加工制得一干燥、可流动的卡法根粉剂。该粉剂可用作膳食补充物，可以加入到各种食用品中。该粉剂也适合用于快速溶解的片剂中。
根据本发明的一个特定方面，该卡法根萃取粉末经过制备具有特别适合在人的口腔内递送的卡法根内酯分布，例如，通过一快速溶解的片剂。优选，所需的分布性能是通过调整萃取方法以根据所用的萃取方法的类型和操作参数利用各种卡法根内酯的不同萃取率获得的。尽管该工艺不能获得含有几乎所有样品内的卡法根内酯的萃取物(是常规萃取方法的目标)，但在不必进行单个卡法根内酯的萃取，例如通过色谱然后将单个萃取物重组的情况下，可以获得所需比例。
在制备卡法根粉剂的方法的一个实施方式中，将该萃取物糊剂与合适溶剂，例如乙醇或水混合，并与合适的食品级载体材料一起，例如麦芽糖糊精、葡萄糖或淀粉混合，然后使用常规工艺将该混合物喷雾干燥，制得一带有食品级载体材料的非常小的卡法根萃取物颗粒的粉剂。
在一特定实例中，将卡法根萃取物糊剂，优选约60％-约80％重量的总卡法根内酯，与约2倍其重量的食品级载体，例如平均粒径为约100-约150微米的麦芽糖糊精，以及乙醇溶剂使用高剪切混合器混合。可以加入惰性载体，例如二氧化硅，优选平均粒径在约1-约50微米的数量级，从而提高混合物的流动性。优选，这些的加入量至多混合物的约2％重量。乙醇的使用量优选最少需要形成经验适合喷雾干燥的粘性的溶液。典型量在约5-约10升/千克的糊剂的范围内。将该卡法根萃取物、麦芽糖糊精和乙醇溶液喷雾干燥，得到一平均粒径可与最初载体材料相比的粉剂并且卡法根内酯含量为约20％-约35％重量。
在第二个实施方式中，将卡法根萃取物糊剂和食品级载体，例如碳酸镁、乳清蛋白或麦芽糖糊精，干混，接着在含有一合适溶剂，例如乙醇或水的高剪切混合器中混合。然后将该混合物经冷冻干燥或折射窗干燥。在一具体实例中，将含有约60％-约80％总卡法根内酯重量数量级的卡法根萃取物糊剂与约1倍或半倍重量糊剂的食品级载体，例如碳酸镁(平均粒径为约20-约100微米)混合。可以加入惰性载体，例如二氧化硅并且优选平均粒径为约1-约50微米，优选以至多2％重量混合物的量加入，从而提高混合物的流动性。然后将该碳酸镁和二氧化硅在一高速混合器(与食品处理器型的混合器类似，在100rpm下操作)内干混。然后将该卡法根萃取物糊剂加热，直到其象重油一样操作。优选，将其加热至至少约50℃。将该加热的卡法根糊剂/油加入到正在混合器内混合的碳酸镁和二氧化硅粉剂混合物中。
优选将卡法根糊剂/油和碳酸镁和二氧化硅连续混合直到粒径在约250微米-约1mm的范围内。向一高剪切混合器中加入每千克糊剂约2-10升的冷水(优选约4℃)。将该卡法根萃取物糊剂、碳酸镁和二氧化硅的混合物慢慢加入到该高剪切混合器中，同时混合。如果需要的话也可以向混合物中加入一乳化剂，例如羧甲基纤维素。如果需要的话在该阶段也可以加入甜味剂，例如至多约5％重量。另外，可以加入Steviarebaudiana的萃取物，一种非常甜的膳食补充物，代替特定的甜味剂或者与其结合使用。(为了简单起见，本文将甜菊素称之为甜味剂。)在结束混合之后，使用冷冻干燥或折射窗干燥将混合物干燥。所得卡法根萃取物、碳酸镁、二氧化硅和任选的乳化剂和任选的甜味剂的干燥可流动的粉剂的平均粒径可与原料载体的相比，并且卡法根内酯含量是约20％-约35％重量。
根据另一个实施方式，数量级为约60％-约80％重量总卡法根内酯的卡法根萃取物糊剂与适量的食品级载体，例如乳清蛋白(优选平均粒径为约200-约1000微米)混合。可以加入惰性载体，例如二氧化硅(优选平均粒径为约1-约50微米)或羧甲基纤维素(优选平均粒径为约10-约100微米)以提高混合物的流动性。优选，其加入不超过混合物的约2％重量。
然后在100rpm下操作的食品加工型混合器中将该乳清蛋白和惰性组分干混。将该卡法根萃取物糊剂加热直到其流动似重油。优选，将其加热至至少50℃。然后将该加热的卡法根糊剂/油加入到正在食品加工型混合器中混合的乳清蛋白和惰性载体中。将该卡法根糊剂/油以及乳清蛋白和惰性载体连续混合直到粒径在约250微米-约1mm的范围内。接下来，向一高剪切混合器中加入每千克糊剂2-10升的冷水(优选约4℃)。将卡法根萃取物糊剂、乳清蛋白和惰性载体的混合物优选慢慢加入到该高剪切混合器中，同时混合。如果需要的话，可以在该阶段加入至多约5％重量的甜味剂或其它甜味添加剂，例如甜菊素。
混合结束之后，使用冷冻干燥或折射窗干燥将该混合物干燥。所得卡法根萃取物、乳清蛋白、惰性载体和任选的甜味剂的干燥可流动的粉剂的平均粒径是约150-约700微米，并且卡法根内酯含量是约20％-约35％重量。
在第三个实施方式中，将该卡法根萃取物糊剂溶解在一超临界流体中，然后将其吸收到一合适的食品级载体，例如麦芽糖糊精、葡萄糖或淀粉上。优选，使用超临界CO2作为溶剂。具体实例包括用数量级为约60％-约80％重量的总卡法根内酯的卡法根萃取物糊剂为原料并加入1倍至1.5倍糊剂重量且平均粒径为约100-约150微米的食品级载体，例如麦芽糖糊精。将该混合物放入一含有混合桨并且可以加压和加热的室内。该室用CO2加压至约1100-约8000psi的压力并将温度调整至约20-约100℃。选择萃取温度和压力以使CO2处于超临界流体状态。
一旦室内的CO2处于超临界状态，将卡法根萃取物糊剂溶解。该混合桨将载体粉剂搅拌以便它与含有溶解的卡法根萃取物糊剂的超临界CO2密切接触。然后将该超临界CO2、溶解的卡法根萃取物糊剂和载体粉剂的混合物经该室的一孔口排出，以便它经过爆发性降压进入到处于不支持CO2的超临界状态的压力和温度的收集容器中。因此CO2消失。收集容器内所得的粉剂是渗入有卡法根萃取物糊剂的载体粉剂。该粉剂的平均粒径可以与原料载体相比，并且卡法根内酯含量在约20％-约40％重量之间。所得粉剂是干的并且可流动。如果需要的话，通过向原料载体粉剂中加入如上面讨论的至多约2％重量的惰性组分，例如二氧化硅，可以提高其流动特性。
一旦获得干的卡法根粉剂，例如通过本文讨论的方法，它可以销售使用，例如作为膳食补充物或者其它用途。在一具体实施方式中，将该粉剂与其它组分混合形粉状剂的成片组合物，然后将其形成为片剂。在一具体实施方式中，首先用一溶剂(包括醇、醇和水或其它合适溶剂)将该成片的粉剂湿润，溶剂量足够形成一稠密的面团稠度。合适的醇包括，但不限于，乙醇、异丙醇、含有异丙醇的改性乙醇、丙酮和含有丙酮的改性乙醇。然后将所得糊剂压入片剂模具中。可以使用一自动模压系统，例如美国专利号5,407,339中所述的。然后从该模具中取出片剂并干燥，优选通过风干至少几小时，其温度足够驱除用于湿润成片的粉剂混合物所用的溶剂，典型地在约70°-约85°F之间。然后将这些片剂包装销售。
可以制成各种片剂制品。优选，该片剂的配方使得在口腔内快速溶解或崩解。该片剂优选为在口腔内快速溶解或崩解的均匀组合物，以在约2秒钟或更低-约60秒钟或更高，优选约3-约45秒钟，最优选约5-约15秒钟的时间内释放卡法根萃取物含量。
可以使用本领域已知的各种快速溶解的片剂制品。代表性的制品公开在美国专利号5,464,632、6,106,861和6,221,392中，将其全部内容解释性地加入本文作为参考。特别优选的成片组合物或粉剂含有约10％-约60％重量的卡法根萃取粉末和约30％-约60％的水溶性稀释剂。合适的稀释剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和其它类似的组合物。乳糖是优选的稀释剂，但是甘露糖醇在口中赋予一令人愉快的凉爽感觉并加入了甜味。可以使用一种以上的稀释剂。也可以包括甜味剂，其量优选为约3％-约40％重量，这取决于所需的甜度。尽管可以使用其它甜味剂，优选的甜味物质包括食糖、糖精、环己氨基磺酸钠、天冬甜素和甜菊素萃取物，单个使用或者混合使用。也可以包括风味剂，例如薄荷、肉桂、柑橘(例如，柠檬或橙子)，其量优选为约0.001％-约1％重量。
通常，加入到片剂中的卡法根萃取物为金色，并且不需要考虑加入其它着色剂。然而，如果需要着色剂的话，可以加入天然和/或合成的着色剂，其量优选为约0.5％-约2％重量。
通常，该成片的组合物不使用粘合剂就能保持其形状。然而，如果需要的话，各种粘合剂是合适的并且可以根据需要加入约5％-约15％。优选的粘合剂是金合欢胶或阿拉伯胶。其它粘合剂包括海藻酸钠、角叉菜的萃取物、panwar gum、印度胶、isapol皮的粘液、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝_(可从R.TVanderbilt Co.，Inc.of Norwalk，CT获得)、落叶松阿半乳聚糖、明胶、κ卡拉胶、马来酸酐与乙烯或乙烯基甲基醚的共聚物。
本发明这一方面的片剂通常不需要润滑剂提高片剂加工时粉剂的流动性。然而，如果需要这样的话，优选的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油和碳蜡，其量为约2％-约10％重量。
类似地，崩解剂也不是使用本片剂组合物制备快速溶解的片剂所必需的。然而，可以包括崩解剂以增加所得片剂在嘴中的溶解率。如果需要的话，可以加入约0.5％-约1％重量的崩解剂。优选的崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶、交联聚合物(包括croscarmelose、交聚维酮和淀粉乙醇酸钠)、硅酸镁铝_HV、琼脂、膨润土、天然海绵、阳离子交换树脂、褐藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉、十二烷基硫酸钠，其量为片剂总重量的约0.5％-约1％。
通常认为也不需要缓冲该片剂组合物。然而，缓冲剂在特定制品中可能是有益的。优选的缓冲剂包括磷酸和硼酸的一钠和二钠、碱性碳酸镁和氢氧化镁和氢氧化铝的组合。
在一个优选实施方式中，该成片的粉剂是通过以干粉形式将上面所述的各种组分，例如，活性组分(卡法根萃取物)、稀释剂、甜味添加剂和风味剂混合制得的。可以加入过量约10％-约15％的该活性萃取物的活性组分以补偿接下来片剂加工过程中的损失。然后将该混合物通过目数优选为约80目-约100目的筛以确保总的均匀组成的颗粒。
该片剂可以任意所需的大小、形状、重量或一致性。干燥可流动的粉剂形式的卡法根萃取物在单一口服剂型中的总重量通常为约80mg-约600mg。重点考虑的是片剂将要在嘴中溶解，因此应不是鼓励片剂吞咽的形状。片剂越大，偶然会吞咽的可能性就越小，但是溶解或崩解所需的时间越长。在一优选形式中，片剂是直径为约1/8英寸-约1/2英寸，厚度为约0.2英寸-0.08英寸，重量为约160mg-约1,200mg的圆盘或圆片。除了圆盘、圆片或硬币状之外，该片剂可以为圆柱形、球形、立方体或其它形状。例如，可以将该片剂形成为卡法根植物叶的常规形状。尽管优选片剂是均匀的，但是该片剂也可以包含与非卡法根萃取物区域周期性或非周期性分开的粉状卡法根萃取组合物区域，这样可以赋予片剂伴有卡法根萃取物区域和非-卡法根萃取物区域的不同颜色或颜色阴影的斑点外观。
一个例证的250mg片剂含有约125.0mg粉状卡法根萃取物、约12.5mg甜菊素萃取物、约35.5mg羧甲基纤维素和约77.0mg乳糖。一个例证的350mg片剂含有约160.0mg粉状卡法根萃取物、约15.0mg甜菊素萃取物、约15.0mg金合欢胶和约160.0mg乳糖。也可以是其它配方。
尽管本文根据卡法根讨论了萃取工艺，但是应理解的是公开的工艺可以适用于形成一萃取物，以干燥可流动的粉剂的形式或另一形式并含有从其它植物产品，例如人参、樱桃、莴苣、松果菊、冬青茶和槟榔萃取的组合物。此外，尽管本文在卡法根萃取物的上下文中讨论了优选的快速溶解制品，但是该制品也可用于提供一含有另外或其它可以粉剂形式提供的活性组分的快速溶解片剂，例如各种人参、樱桃、莴苣、松果菊、冬青茶和槟榔。
实施例：
以下实施例描述了本发明的性质，但不应认为限于此。
实施例1：
本实施例描述了具有图1-4所示性能(即得自瓦努阿图的“日用”卡法根栽培品种的典型性能)的卡法根萃取物的制备。该方法可以根据需要以及根据源卡法根的分布和萃取物所需的卡法根分布来改变。
将约30Ibs.切碎的卡法根的侧根加入到32L萃取容器中。将预冷却的液体二氧化碳(加压液体二氧化碳通过保持在0℃的热交换器)以1800psi的压力泵送通过该容器。二氧化碳膨胀并闪蒸成气体，因此将侧根冷却至约10℃。从萃取容器流出的流出物的最终平衡温度在5℃-20℃之间。在压力下将约500Ibs.的液体二氧化碳通过这些侧根，但是低于超临界温度。该萃取是高压液体萃取。将带有液体二氧化碳的该萃取物收集到为大气压的容器中。
图1-4分别是(DHK％+K％)对(M％+DHM％)、(DMY％+Y％)对(M％DHM％)、(DMY％+Y％)对(DHK％+K％)、和10*LOG10(DHK/K)对10*LOG10(Y/DMY)的图，这些适当值都是对来自瓦努阿图的“日用”、“两天”和“非饮用”卡法根栽培品种测定的。这些图显示了按照本发明在加工期间加入的卡法根内酯分布的变化。这些图显示了加工过的产品的卡法根内酯分布是如何从不希望的分布偏移到更需要的分布的。
一般说来，图1-4显示了具有通常不是优选“日用”卡法根的卡法根内酯分布的原卡法根产品如何能够经过加工得到具有“日用”卡法根更典型的卡法根内酯分布的萃取物。注意该加工方法同时改变了上面讨论的所有性能2-6，并增加了总卡法根内酯重量百分比。在一任选步骤中，将带有液体二氧化碳的萃取物收集到保持在不同温度和压力下的三个不同的级联容器中，以便进一步改变收集在每一容器内的萃取物的卡法根内酯分布。
实施例2：
将普通卡法根原料加工并通过含有不同温度和压力环境的连续相连的收集容器，从而得到不同的萃取条件。具体地说，使用的3个容器分别含有液体、超临界和气态CO2。将加工的每一阶段的卡法根萃取物的分布与原料的分布相比。第一个收集容器用于液体CO2萃取。将该容器加压至1150psi并保持在26.2℃。该萃取在1200psi和7℃下进行。第二个收集容器用于超临界CO2萃取。将该容器加压至1150psi并保持在33.5℃。第三个收集器用于气态CO2收集。将该收集容器加压至850psi并保持在20℃-30℃之间。
下表3显示了原料的分布和萃取物的分布的比较：
表3
卡法根内酯分布的变化(以百分比计)卡法根内酯 原料 第1个萃取容 器的分布 第2个萃取容 器的分布 第3个萃取容 器的分布麻醉椒苦素(M) 19.7 13.9 4.8 2.6二氢麻醉椒苦素(DHM) 10.2 10.4 13.0 8.7醉椒素(K) 22.5 41.8 39.0 28.0二氢醉椒素(DHK) 12.7 10.9 300 52.4羊高宁(Y) 22.7 5.8 1.4 0.0去甲氧基羊高宁(DMY) 12.3 17.3 11.8 8.4
发生了3个戏剧性的变化。首先，M+DHM的混合含量从29.9％降至11.3％。其次，K+DHK的混合含量从35.2％增加至80.4％。第3个是，羊高宁含量从22.7％降至不能检出的水平，实际上为0.0％。正如所理解的，仔细选择各收集器的温度和压力将获得控制且优选的卡法根内酯分布。
表2-制冷化学物质
HFC HFC混合制冷剂 产品名称HFC-23 HFC-32 HFC-125 HFC-134a HFC-143a HFC-152a R-404A R-407C R-410A 组分HFC-23 HFC-32 HFC-125 HFC-134a HFC-143a HFC-152a HFC-125/14 3a/134a HFC-32/125 /134a HFC-32/125 化学式CHF3 CH2F2 CHF2CF3 CH2FCF3 CH3CF3 CH3CHF2 1 2 3 HCFC 具有CFC的 混合制冷剂 CFC 产品名称HCFC-22 HCFC-123 HCFC-141b HCFC-142b R-502 R-11 R-12 R-113 组分HCFC-22 HCFC-123 HCFC-141b HCFC-142b HCFC-22/CF C-115(共沸 混合物) CFC-11 CFC-12 CFC-113 化学式CHC1F2 CHCl2CF3 CH3CC12F CH3CC1F2 4 CCl3F CC1F2 CCl2FCC1F2
1-CHF2CF3/CH3CF3/CH2FCF3(4 4/52/4质量％)
2-CH2F2/CHF2CF3/CH2FCF3(23/25/52质量％)
3-CH2F2/CHF2CF3(50/50质量％)
4-CHClF2/CC1F2CF3(48.8/51.2质量％)