本发明是涉及一种具有抗癌、镇痛作用的喹啉类化合物及其制备方法和其在作为抗肿瘤剂或镇痛剂在治疗恶性肿瘤中的应用。 目前用于治疗癌症的药物，主要有氮类，抗代谢药类，激素类，抗菌素类等。这些药物都有不同程度的毒付作用，因而限止了其治疗作用的发挥，另外这些药物也都不具有镇痛效果。
本发明的目的在于提出一种能够缓解和治疗恶性肿瘤，并有明显镇痛作用和毒付作用低的抗癌、镇痛化合物，以及提出该化合物的制备方法和它的应用。
本发明人在研究化合物的构效关系中发现喹啉类化合物特别是后来找出一种4羟-7氯-氮氧喹啉化合物，它不但具有缓解和治疗恶性肿瘤的作用而且毒付作用小，同时还具有明显的镇痛作用。
根据该化合物的合成反应过程，以及根据紫外光谱、红外光谱、核磁共振、质谱分析等手段分析验证，其化学结构式为：
本化合物根据其化学结构，化学名称应为4羟-7氯-氮氧喹啉。该化合物为淡黄色结晶性粉末、无味、微苦。在水中极微溶，在苯及氯仿中微溶。可溶于乙醇。二甲基亚砜、二氯乙醇，二甲基甲酰胺等有机溶剂中。
关于该化合物药物活性实验
实体瘤抑瘤率试验：取已形成腹水型的瘤株，抽出腹水计量并以伊红鉴别活或死的癌细胞，计数活癌细胞含量，然后用生理盐水均匀稀释成100万/0.1CC癌细胞数。然后用微量注射器将每只动物的左侧腹股沟处皮下注入200万/0.2CC癌细胞。24小时后将动物雌雄搭配随机分组分笼饲养，条件相同。24-36小时开始第一次给药治疗（腹腔、皮下或灌胃等）。隔日治疗一次共治疗5次。然后双盲法解剖，称癌重计算抑瘤率。
抑瘤率试验结果：
实验 剂量 鼠 数 鼠体重 瘤重 抑瘤率
次数 mg/Kg/天 始（T/C）末（T/C） 始（T/C）末（T/C） T/C ％
1 100 8/8 7/8 21.1/21 18.6/21.6 0.336/1.529 45.2
2 100 8/11 7/11 21.4/21 21.9/24.8 1.23/2.37 48
3 100 8/8 7/8 22/21.5 21/25 1.21/2.24 46
T-给药组 C-对照组
生存期增长率的观察，瘤株为艾氏腹水瘤，实验小鼠腹腔内接种癌细胞200万/0.2毫升，随机分组分笼饲养24小时后开始投药治疗，然后观察生存期。
生存期延长率试验结果：
剂量： 生存期（天）
给药方法及途径 生命延长率% p
mg/Kg/天 T/C
75 给3天停3天再给 43/17 156 0.01
3天（Tp）
给3天停一周再给 29/12 141 0.01
100 3天（Tp）
50 同上 21/11.6 83 0.05
T-给药组 C-对照组
经试验统计S180实体瘤抑瘤率在45%以上。REC生存期延长率80%以上，均超过疗效评定标准（抑瘤率40%。生存期延长率70%以上）。经3次重复疗效稳定。
上述试验国内有4个研究单位复试结果一致。
镇痛实验：
镇静、镇痛的实验研究，取18-22克小鼠60只，以1%醋酸腹腔内注射。计算扭体反应抑制率。以杜冷丁为对照，结果杜冷丁50mg/Kg的抑制率为90%。25Mg/Kg亦为90%。本药品灌胃1000Mg/Kg、500Mg/Kg及250Mg/Kg的抑制率分别为100%。90%及75%。电刺激实验痛阈提高率;杜冷丁（50Mg/Kg）为299%。本药品腹腔（160Mg/Kg）为349%，灌胃（1000Mg/Kg）为272%，（500Mg/Kg）170%。热板法痛阈提高率，杜冷丁（37.5Mg/Kg）293%，本药品腹腔（80Mg/Kg）432%。口服（1000Mg/Kg）370%。
通过猴体实验证明。本品为非麻醉性的镇痛作用。对大脑、心脏等重要器官无损害现象。
毒理实验
1.急性毒性实验
用小白鼠腹腔注射给药LD50为91±0.04Mg/Kg口服给药LD50为5430±70Mg/Kg。
2.亚急性及慢性实验
取家兔30只（长春生物制品所提供），实验组与对照组各半。实验组在两周内由兔耳静脉注射该药一次/日、8Mg/Kg两周后改为隔日注射一次。对照组用等量的生理盐水，注射方法同实验组。两组分别于给药后的二周、四周及十二周，做病理检查。实验组每次取四只家兔。对照组每次取二只家兔。同时也对二组家兔做血象。肝、胃功能的化验。实验结果表明，组织学检查（心、肝、脑、肺、胃、肠、肾及肾上腺等）和化验结果，实验组与对照组无差异。
3.诱变实验及致畸试验
诱变试验AM氏法，试验菌株为TA1535、TA1537、TA1538、TA97、TA98、TA100证明本品无明显致突变作用。致畸试验亦未发现致畸作用。
作用机制的研究
经细胞化学染色和显微分光光度计对单个癌细胞DNA原位定量测定，结果表明该药有明显地减少癌细胞DNA含量地作用。而且有使癌细胞的DNA含量由多倍体向低倍体及正常二倍体逆转的趋势。
图1为该药对小鼠S180腹水癌细胞DNA含量的影响示意图。图中（1）为正常淋巴细胞DNA含量分布区。（2）为治疗前的S180癌细胞DNA含量分布区。（3）为治疗后的S180癌细胞DNA含量分布区。对比（3）可以看出DNA含量在治疗后向低倍体逆转的趋势。
图2为扫描电镜对S180腹水癌治疗前后细胞超微结构的观察。其中（1）（2）为对照组是接种后9天的小鼠S180腹水癌细胞。其中（3）（4）（5）（6）为接种后9天开始治疗，治疗6天后小鼠S180腹水癌细胞。从图上可以看出治疗后的S180腹水癌细胞胞膜皱缩，绒毛消失，胞膜突起及破裂等变化。前后共三次观察结果一致。证明本品有破坏癌细胞膜作用及抑制癌细胞DNA的合成作用。
药物代谢动力学实验
该药物通过消化道吸收迅速、完全。给大鼠灌胃后1小时左右，血浆浓度达最高峰，且消除半减期达42小时，该药在肝、肺、肾等组织中含量较高。心、脑、脾次之，肿瘤组织内也较高。48小时后通过尿及粪便排出该药的原形约10%。大部分在体内代谢。肌肉及静脉给药的分布及代谢与口服相似。
临床毒付作用观察结果
1.精神、神经系统：接受该药治疗的83例患者，不论什么途经给药均未见有精神征状或运动及感觉的异常改变。用药前有42例不同程度烦燥不安的患者，用药后其中38例转为安静状态。口服用药四个月均未见视神经的改变，未见药物成瘾现象。
2.呼吸及循环系统：未见有呼吸抑制现象。心电图检查未见心律失常及供血不足现象，血压未见过高或过低的异常改变。
3.造血系统：对红血球，白血球及血小板的系统观察均未见受抑制现象。个别病例用本品治疗后白血球及血小板有逐渐升高的现象。
4.免疫系统：未见受抑制现象。
本药品已经通过83例临床观察，无论是单独用药或与多种化疗联合用药，以及配合放疗及手术治疗等，对多种肿瘤都有稳定病情，缓解症状及抑瘤作用。特别是对一些难治型（肝、肺、脑、淋巴等）肿瘤有显著的疗效。并且基本无毒付作用。
本发明4羟-7氯-氮氧喹啉的制造方法是：将块状或粉末状的4羟-7氯-喹啉同双氧水在加有催化剂的有机溶剂中加热进行反应而取得。有机溶剂可采用乙醇，催化剂可用冰醋酸。其中乙醇的浓度以95%为宜，双氧水的浓度以30%为宜，冰醋酸的浓度以99%为宜，它们之间的用量比是，每克4羟-7氯-喹啉，可用乙醇2～4毫升，双氧水1～2毫升，冰醋酸0.5～1毫升。
反应温度为：70-92℃，其最佳温度为90±2℃。迥流1至8小时（以4小时为最佳），冷却（4-10℃，过液）后就会有晶体析出。将晶体滤出用蒸馏水洗涤至中性便得到4羟-7氯-氮氧喹啉。其反应式为：
本化合物的另一种制法是以羟基哌喹为原料，在有机溶剂中加热与双氧水反应进行制取的。有机溶剂可采用乙醇，以95%浓度的乙醇为最佳。其工艺过程是：可将羟基哌喹置于95%浓度的乙醇中，加温到摄氏80度至90度之间，使之全部溶解，然后加入双氧水以30%浓度的双氧水为宜。在此温度下迴流反应2-6小时，自然冷却后析出4羟-7氯-氮氧喹啉。然后用蒸馏水洗至中性，此法中各原料用量比为，每1克左右的羟基哌喹可用上述浓度的乙醇2-5毫升，双氧水1-2.5毫升，其反应式为：
用上述两种方法生产的4羟-7氯-氮氧喹啉。收率在60%至70%含量在97%以上。
将经前述方法得到的4羟-7氯-氮氧喹啉用95%的乙醇溶解（每克用乙醇2毫升）。并加入活性炭末。煮沸20分钟后立即过滤，去掉炭末及末溶杂质，冷却10小时后析出4羟-7氯-氮氧喹啉晶体，再滤出晶体用恒温箱在110℃条件下烘干，即可得到符合药用的精品。用该化合物和稀释剂或载体，制成针剂或片剂或胶囊制剂或其它剂型用于静注、肌注或口服，如可以制成每粒含250毫克的胶囊用于口服。也可以用丙二醇作助溶剂，制成2毫升一支的含药量为100毫克的针剂。用于静脉或肌肉注射。
本药品在制剂方面也可以用常规的办法形成钠盐，即制成4氧钠-7氯-氮氧喹啉，以增加水溶性。
所制成的药品既可以单独使用也可以配合放疗，化疗及术后控制和治疗癌症。还可以作为非麻醉性，无成瘾性，新型镇痛药在临床上应用。
实施例（1）
羟基喹啉 10克
95%乙醇 25毫升
30%双氧水 18毫升
冰醋酸 8毫升
反应迴流3小时，反应瓶内温度控制在90-92℃，放冷4℃10小时析出4羟-7氯-氮氧喹啉晶体，收率为50-60%。
实施例（2）
羟基喹啉 10克
95%乙醇 30毫升
30%双氧水 18毫升
冰醋酸 8毫升
反应迴流3小时，反应瓶内温度控制在88-90℃，放冷4℃10小时析出该化会物晶体4羟-7氯-氮氧喹啉，收率为50-60%。
实施例（3）
羟基喹啉 10克
95%乙醇 30毫升
30%双氧水 18毫升
冰醋酸 8毫升
反应迴流1小时，反应瓶内温度控制在88-90℃，放冷4℃10小时，析出该化合物晶体4羟-7氯-氮氧喹啉，回收率为40-50%。
实施例（4）
羟基哌喹 10克
95%乙醇 50毫升
30%双氧水 25毫升
反应迴流3小时，温度控制在88-90℃，放冷4℃10小时，收率为60-65%。
实施例（5）
羟基哌喹 10克
95%乙醇 40毫升
30%双氧水 20毫升
反应迴流3小时，瓶内温度控制在88-90℃，放冷4℃ 10小时，收率为60-70%。
实施例（3）
羟基哌喹 10克
95%乙醇 50毫升
30%双氧水 25毫升
反应迴流4小时，反应瓶内温度控制在88-90℃，放冷4℃10小时，析出4羟-7氯-氮氧喹啉，回收率70-75%。