一种用相转移反应生产硝酸咪康唑的工艺方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN85107116	申请日：	1985.09.10
公开号：	CN85107116A	公开日：	1986.09.10
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	\|\|\|\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D233/60; A61K31/415	主分类号：	C07D233/60; A61K31/415
申请人：	上海第二制药厂
发明人：	程德猷
地址：	上海市永登路50号
优先权：
专利代理机构：		代理人：
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

通过IV(R＝H，R′＝Cl)即I和咪唑在水-甲苯二相中，以TEBA为催化剂，进行相转移N-烃化反应，得到然后(II)和2，4-Cl2C6H3CH2Cl在水-甲苯两相中，以TEBA为相转移催化剂，进行相转移O-烃化反应，并经硝酸成盐，得到硝酸咪康唑，

权利要求书

1：一种涉及药品硝酸咪康唑的生产工艺方法，包括1-〔2-(2 4-二氯苯基-2-羟乙基〕咪唑的制备和1-〔2-(2，4-二氯苯基)-2-(2，4-二氯苄氧基)乙基〕咪唑的制备。其特征在于制备过程中应用了相转移反应。
2：根据权利要求1所述的相转移反应。其特征于反应中所用的相转移催化剂是TEBA。
3：根据权利要求1所述的相转移反应，其特征在于反应在分别是40％和60％氢氧化钠-甲苯两相中进行。
4：根据权利要求1所述的相转移反应，其特征在于反应温度为60- 80℃。

说明书

本发明是属于药品制造制术。
    在已有技术中，从1-(2，4-二氯苯基)氯乙醇(I)制备1-〔2-(2，4-二氯苯基)-2-羟乙基〕咪唑(II)过程中，使用金属钠，以DMF为溶剂。由于金属钠是易燃，易爆化学品，危险性大，生产不安全，溶剂DMF价贵，回收困难，同时少量的水存在对反应可产生干扰作用。而且在回收过程中，温度过高，影响产品质量。因此在工业上生产困难，文献报道收率70％。在(III)地制备过程中，也是用Na/DMF。虽在近期内有相转移反应用于N-烃化反应的文献报道，但所用的相转移催化剂是TBA(四丁基硫酸氢铵)。制备该试剂反应步骤较长，因此价贵。本发明使用TEBA(三乙基苄基氯化铵)作相转移催化剂，制备步骤仅一步，价廉易得。至于1-(2，4-二氯苯基)氯乙醇的制备，已经发表，大致如下：

    本发明的目的是在保证产品反应收率的前提下，简化反应操作，减低成本，由此提高经济效益。

    本发明是通过下述构思加以实现的：

    将甲苯，1-(2，4-二氯苯基)氯乙醇和咪唑相互混合，在液碱的存在下和TEBA的催化下反应，冷却，过滤，再经甲苯重结晶，得1-〔2-(2，4-二氯苯基)-2-羟乙基〕咪唑。

    将1-〔2-(2，4-二氯苯基)-2-羟乙基〕咪唑，甲苯和2，4-二氯氯苄，混合后，在液碱的存在下，和TEBA的催化下进行反应，静置分去水层后，加入硝酸调节PH1～2，冷却、过滤、干燥，得硝酸咪康唑。

    下面是本发明的实施例：

    在500ml圆底烧瓶中先投入NaOH水溶液(31.7ml水，47.8g NaOH浓度60％)在搅拌中加入咪唑16.2g，TEBA4.7g(自制)和95ml甲苯，加热并且开始慢慢滴加甲苯60ml，1-〔2，4-二氯苯基〕氨乙醇27g的溶液。滴加完毕于60-80℃保温反应18小时，反应结束加入120ml水，冷却将下面水层分出，冷至0℃，过滤。再用甲苯重结晶，得1-〔2-(2，4-二氯苯基)-2-羟乙基〕咪唑，收率70％。

    在250ml四颈反应瓶中，先投入NaOH水溶液(36g NaOH，54ml水，浓度40％)，再加入甲苯170ml，1-〔2-(2，4-二氯苯基)-2-羟乙基〕咪唑18g，TEBA 2g，和2，4-二氯氯苄16g，加热搅拌在60-80°下保温反应11小时，反应结束分去水层后，加入硝酸调节PH1～2，冷却过滤干燥，得硝酸咪康唑粗品，收率90.0％。再经乙醇重结晶，得硝酸咪康唑成品，收率80％，质量标准符合B.P(英国药典)1980版。