晶体盐酸度洛西汀 【技术领域】
本发明涉及晶体盐酸度洛西汀(Crystalline Duloxetine Hydrochloride)、包含有晶体盐酸度洛西汀的组合物以及晶体盐酸度洛西汀的制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀是一种有效的血清素(serotonin)与降肾上腺素(norepinephrine)的双重再摄取抑制剂(dual reuptake inhibitor)，其在结合血清素和降肾上腺素的转运位(transport site)中具有相当的亲合性(affinities)。因此，盐酸度洛西汀一直用于治疗涉及该功用的多种疾病。例如，盐酸度洛西汀是抗抑郁药(antidepressant drug)CymbaltaTM的有效成分。还利用其治疗涉及糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)和压力性尿失禁(stress urinaryincontinence)引起的疼痛。
盐酸度洛西汀的制备已在其它的专利文件中披露过，例如在美国专利US5023269中。度洛西汀自由基(free base)的晶形(Crystalline form)及其制备曾在WO2005/108386中披露过。盐酸度洛西汀盐的无定形(amorphous form)及其制备方法在WO2005/019199中披露过。
目前没有通用的制备晶形无定形药物的方法。例如，不经实验不可能知道给定化合物的晶形是否存在。即使发现药物可结晶，但在确定可以分离该晶形的可重复和计量的方法之前，通常需要广泛的试验。在这方面，几个独立的可变参数，例如溶剂类型、溶剂浓度和温度，必须正确地确定，以便阐明合适的方法。实际上，迄今为止，还没有任何资料对晶体盐酸度洛西汀的分离或生产进行披露。
【发明内容】
因此，为了克服现有技术的不足，本发明的目标是提供盐酸度洛西汀的晶形(crystalline forms ofduloxetine hydrochloride)及其生产方法。
根据本发明的第一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀。
根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°(degreestwo-theta)表示的X-射线衍射图(X-ray diffraction pattern)具有约在11.95±0.2、21.44±0.2、22.12±0.2，23.08±0.2和24.06±0.2处的峰值。误差优选为±0.1。
根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°表示的X-射线衍射图具有约在11.95±0.2、13.93±0.2、14.5±0.2、14.76±0.2、16.19±0.2、17.97±0.2、18.62±0.2、18.82±0.2、20.79±0.2、21.26±0.2、21.44±0.2、21.76±0.2、22.12±0.2、22.28±0.2、23.08±0.2、23.28±0.2、24.06±0.2、26.31±0.2，26.94±0.2和29.86±0.2处的峰值得。
本发明还提供一种与说明书附图1本质上相同的X-射线衍射图的晶体盐酸度洛西汀。
优选地，该晶体盐酸度洛西汀具有至少95％的纯度，更优选至少98％。
根据本发明的另一方面，提供制备晶体盐酸度洛西汀的方法，包括步骤：
(a)将度洛西汀溶解于第一有机溶剂中形成第一溶液；
(b)将该第一溶液加入到含有HCl的第二有机溶剂中形成第二溶液；
(c)将上述第二溶液加入到第三有机溶剂中形成第三溶液；
(d)使盐酸度洛西汀得以从上步骤中溶液中结晶出来；然后
(e)收集上述步骤中结晶出来的盐酸度洛西汀。
优选地，第一有机溶液为卤代(halogen substituted)C1至C6烃(hydrocarbon)，更优选地为二氯甲烷(dichloromethane)。
在优选实施方案中，第二有机溶剂为醇(alcohol)，更优选为直链或支链的C1至C6醇(alcohol)，还优选为乙醇(ethanol)。
优选地，第三有机溶剂为C1至C8烃，更优选为己烷(hexane)。
优选地，度洛西汀按约每3g度洛西汀兑5ml第一有机溶剂的比率溶于第一有机溶剂中。
在优选的方面，第二有机溶剂包含约20％HCl。
还优选在约0℃下将第一有机溶液加入第二有机溶剂。优选在搅拌条件下将第一溶液加入第二有机溶剂中。
优选地，该第二溶液按约40ml第三有机溶剂对应约每3g步骤(a)中使用的度洛西汀的比率，加入第三有机溶剂中。
为使结晶达到最大化，可允许该盐酸度洛西汀在约0℃至约10℃下冷却一段时间以便从溶液结晶出来。优选地，使盐酸度洛西汀经约10小时的时间来从溶液中结晶出来。
优选地，采用过滤的方式收集所结晶出来的盐酸度洛西汀。优选冲洗所收集到的结晶盐酸度洛西汀然后进行干燥。
在优选实施方案中，用C1至C8烃冲洗该收集到的结晶盐酸度洛西汀，更优选用己烷冲洗。
优选地，在真空条件下干燥所收集到的结晶盐酸度洛西汀。
优选地，本发明的方法还包括下列用于步骤(a)中的度洛西汀制备的附加步骤：
(i)将草酸度洛西汀(duloxetine oxalae)加入第四有机溶剂水溶液中；
(ii)加入用来溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；
(iii)分离已分层的有机层；
(iv)用饱和盐水冲洗该有机层；
(v)干燥该有机层；然后
(vi)从有机层中除去溶剂。
优选地，该第四有机溶剂为C1至C6的酯(ester)，更优选地为乙酸乙酯(ethyl acetate)。
优选将该草酸度洛西汀以约300ml第四有机溶剂水溶液对应约每39g草酸度洛西汀的比率放入第四有机溶剂水溶液中。
优选地，第四有机溶剂水溶液中约1ml第四有机溶剂对应约每1ml水。
优选在搅拌条件下加入氨水。
优选地，分离水层并用第四有机溶剂冲洗。
根据本发明的另一方面，提供采用上述方法制备的晶体盐酸度洛西汀。
优选地，晶体盐酸度洛西汀具有至少95％的纯度，更优选地晶体盐酸度洛西汀具有至少98％的纯度。
综上，本发明描述了盐酸度洛西汀新型晶形及其制备方法。
本发明所公开的盐酸度洛西汀地该晶形将在许多通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的治疗中是有用的。这样的疾病例子包括抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁引起的疼痛、肥胖(obesity)、酒精中毒(alcoholism)、失忆(loss of memory)，焦虑(anxiety)和吸烟(smoking)。
根据本发明的另一方面，由此提供包括如本发明的晶体盐酸度洛西汀的药用组合物。
根据本发明的另一方面，提供用以治疗通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的组合物，该组合物包括本发明的晶体盐酸度洛西汀。
优选地，该疾病选自抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆，焦虑和吸烟。
还提供一种通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的治疗方法，该方法包括对病人施用一适宜剂量的本发明的晶体盐酸度洛西汀，或一适宜剂量的本发明的药用组合物。
优选地，该疾病选自抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆，焦虑和吸烟。
适宜剂量是指能达到预防、改善或治愈上述疾病之目的所需的量。
该晶体盐酸度洛西汀因此可与载体、稀释剂或赋形剂混合，所有这些试剂为本领域所熟知。例如合适的载体可包括药丸、粉末、锭剂、小袋、胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、乳化液、糖浆、气溶胶、药膏、软胶囊和硬胶囊、栓剂，灭菌注射液和无菌包装粉末。
与提供无定形相比，提供盐酸度洛西汀的晶形有许多优势。通过结晶和重结晶，药物的晶形容易纯化。和其它纯化方法相比，实现大规模结晶还更便宜和更方便。另外，晶形比无定形更稳定。
【附图说明】
现将参照附图，更详细描述本发明的实施例，其中：
图1为本发明的晶形的XRD光谱；
图2为本发明的晶形的TGA和DTA差示热分析图。
【具体实施方式】
首先，按照EP 273658中给定的程序制备草酸度洛西汀。然后由该草酸释放度洛西汀，并通过将氯化氢通入有机溶剂将度洛西汀直接转化为其盐酸盐。
通过DSC、固态C-13 NMR和X-射线粉末衍射全面表征所分离的晶体盐酸度洛西汀。
1)游离度洛西汀制备
将草酸度洛西汀38.7g放入300ml的乙酸乙酯/水(比例1∶1)混合物中，在搅拌条件下加入氨水溶液以完全溶解该固体。用乙酸乙酯冲洗分离的水层两次。随后用饱和盐水冲洗该组合的有机溶液，并用无水硫酸钠干燥。通过滤液除去该溶剂得到油状的游离度洛西汀26g。
2)盐酸度洛西汀结晶
首先将该游离的度洛西汀3g溶解于5ml二氯甲烷中，随后在0℃搅拌下将含有20％HCl的2ml乙醇溶液加入，随后再加入己烷40ml。在0-10℃下冷却10小时后，该晶形产品结晶出来。用过滤方式收集该产品，用己烷冲洗并干燥(1.8g，55％产率，熔点为148-154℃)。其纯度为98.4％，具有99.6％的光学纯度。其DTA结果表明熔点(m.p.)为160.6℃。由此得到称为III型的晶形。
3)表1：根据上述实施例得到的晶形的XRD图谱
2θ(°) I/I0 D(A) 11.952 64 7.398 13.930 25 6.351 14.500 44 6.103 14.759 55 5.997 16.190 35 5.470 17.968 44 4.932 18.620 37 4.761 18.820 50 4.711 20.785 52 4.270 21.260 35 4.175 21.438 89 4.141
21.760 21 4.081 22.120 71 4.015 22.280 50 3.986 23.080 71 3.850 23.280 46 3.817 24.055 100 3.696 26.309 29 3.384 26.940 24 3.306 29.861 29 2.989
4)表2：TGA/DTA参数
检测器(Detector) DTG-60H 样品重量(Sample Weight) 7.428mg 升温速率(Temperature Rate) 10℃ 保持温度(Hold Temperature) 300℃ 保持时间(Hold Time) 0分钟