伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法.pdf

本发明提供一种伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法。所述伊伐布雷定的制备方法包括：步骤a1，使式III所示化合物与式IV所示化合物在缚酸剂和复合相转移催化剂的存在下于极性非质子溶剂中发生亲核取代反应生成伊伐布雷定，及步骤b1，对步骤a1中得到的伊伐布雷定进行分离、纯化；其中所述复合相转移催化剂由质量比为1～8：1的季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成，所述X选自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基或间甲苯磺酰氧基。本发明的方法可显著缩短亲核取代反应时间，并降低反应温度，提高产品纯度，降低生产成本。

权利要求书
1.  一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤a1：使式III所示化合物与式IV所示化合物在缚酸剂和复合相转移催化剂的存在下于极性非质子溶剂中发生亲核取代反应生成伊伐布雷定；

步骤b1：对步骤a1中得到的伊伐布雷定进行分离、纯化；
其中，所述复合相转移催化剂由质量比为1～8：1的季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成，所述X选自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基或间甲苯磺酰氧基。

2.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述季铵盐类相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苯扎溴铵或苄基三甲基溴化铵，优选苯扎溴铵；所述聚醚类相转移催化剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇或聚氧乙烯烷基酚，优选聚乙二醇，更优选分子量在200～800之间的聚乙二醇；
优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
优选地，所述极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈。

3.  根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述复合相转移催化剂的用量为式IV所示化合物质量的2.0%～6.0%，优选4.0%。

4.  根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述复合相转移催化剂中，所述季铵盐类相转移催化剂和所述聚醚类相转移催化剂的质量比为2～6：1，优选4：1。

5.  根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，采用以下方法制备式III所示化合物：

将式II所示化合物溶于醇溶剂中，加入乙酸，在钯炭催化剂作用下发生催化加氢反应生成式Ⅲ所示化合物；其中式II所示化合物中X的定义与式III所示化合物中X的定义相同；
优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。

6.  根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a1中的亲核取代反应在85-88℃下进行；
优选地，所述步骤b1具体包括：式III所示化合物与式IV所示化合物反应后，冷却，过滤，收集滤液，将滤液加入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，分离有机相，减压浓缩后得到伊伐布雷定。

7.  一种盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定通过采用权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备的伊伐布雷定制备。

8.  根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定的制备方法包括以下步骤：
步骤a2：采用权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到伊伐布雷定；
步骤b2：将步骤a2中得到的伊伐布雷定进行溶解，并通过成盐反应得到伊伐布雷定有机酸盐；
步骤c2：溶解所述伊伐布雷定有机酸盐，经调pH值、萃取、分离、洗涤后得到伊伐布雷定精制品；
步骤d2：溶解所述伊伐布雷定精制品，加入盐酸，得到盐酸伊伐布雷定。

9.  根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸伊伐布雷定的制备方法包括以下步骤：
步骤a2：采用权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到伊伐布雷定；
步骤b2：采用乙腈对步骤a2中得到的伊伐布雷定进行溶解，加入有机酸，成盐析晶，过滤得到伊伐布雷定有机酸盐；
步骤c2：加水溶解所述伊伐布雷定有机酸盐，调pH值至8～9，用乙酸乙酯进行萃取，分离有机相，依次用饱和金属络合剂溶液和饱和氯化钠溶液 洗涤后，分离有机相，经干燥和脱色后，过滤，收集滤液，减压蒸干溶剂后得到伊伐布雷定精制品；
步骤d2：采用有机溶剂溶解所述伊伐布雷定精制品，滴加盐酸，调节pH值至2～3，反应后浓缩溶剂至干，析晶，过滤，得到盐酸伊伐布雷定。

10.  根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b2中的有机酸选自草酸、酒石酸、丙二酸、乳酸、丙酮酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸；
优选地，所述步骤c2中的金属络合剂选自氨羟络合剂、氨羧络合剂、乙二胺四乙酸二钠或巯基络合剂中的一种或多种；
优选地，所述步骤d2中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯，更优选乙腈。

说明书伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐具有非常高的药理学和治疗价值，可广泛用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况，如心绞痛、心肌梗塞和伴随的节律紊乱等，还可用于心力衰竭的治疗，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。
盐酸伊伐布雷定，化学名为：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，其结构如下所示：

EP0534859中描述了伊伐布雷定盐酸盐的制备方法和治疗用途。该专利中，采用先进行亲核取代反应再进行催化加氢的方法（制备路线1）制备盐酸伊伐布雷定，具体的制备方法如下：

上述制备路线1存在以下缺点：反应时间较长，反应温度较高，其中亲核取代反应时间为15.0h以上，反应温度为90-100℃，另外亲核取代反 应制备脱氢伊伐布雷定和催化加氢制备伊伐布雷定两步反应均需柱层析的后处理过程，有机溶媒用量大，且收率低（约为17.0%），存在重金属残留、工艺成本较高的问题，难以实现产业化生产。
CN101284813、CN101544605、CN101768116等专利文献采用先进行催化加氢，再进行亲核取代反应的方法（制备路线2）制备盐酸伊伐布雷定，具体的制备方法如下：

与制备路线1相比，制备路线2将催化加氢反应前移，但现有技术中制备路线2的亲核取代反应时间均在20h以上，且副产物多，亲核取代反应完成后需对反应产物进行柱层析处理。
上述制备路线1和制备路线2均存在反应时间长、需要柱层析处理、有机溶媒用量大、重金属残留及工艺成本较高等问题，难以产业化制备出符合药用要求的伊伐布雷定或盐酸伊伐布雷定。
随着科学技术的发展，一些制备伊伐布雷定的新方法被提出，但这些方法存在原料或中间体难以获得等问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种伊伐布雷定的制备方法，该方法采用由季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成的复合相转移催化剂制备伊伐布雷定，能够显著缩短反应时间，降低反应温度，提高产品纯度，且原料易获得。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定的制备方法。
为达到上述目的，本发明提供一种伊伐布雷定的制备方法，所述制备方法包括：
步骤a1：使式III所示化合物与式IV所示化合物在缚酸剂和复合相转移 催化剂的存在下于极性非质子溶剂中发生亲核取代反应生成伊伐布雷定；

步骤b1：对步骤a1中得到的伊伐布雷定进行分离、纯化；
其中，所述复合相转移催化剂由质量比为1～8：1的季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成，所述X选自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基或间甲苯磺酰氧基。
优选地，所述季铵盐类相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苯扎溴铵或苄基三甲基溴化铵，更优选苯扎溴铵；所述聚醚类相转移催化剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇或聚氧乙烯烷基酚，更优选聚乙二醇，特别优选分子量在200～800之间的聚乙二醇；
优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
优选地，所述极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMAC）、二甲基亚砜（DMSO）或乙腈（ACN）。
优选地，所述复合相转移催化剂的用量为式IV所示化合物质量的2.0%～6.0%，更优选4.0%。
优选地，所述复合相转移催化剂中，所述季铵盐类相转移催化剂和所述聚醚类相转移催化剂的质量比为2～6：1，更优选4：1。
优选地，采用以下方法制备式III所示化合物：

将式II所示化合物溶于醇溶剂中，加入乙酸，在钯炭催化剂作用下发生催化加氢反应生成式Ⅲ所示化合物；其中式II所示化合物中X的定义与式III所示化合物中X的定义相同；
优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
优选地，所述步骤a1中的亲核取代反应在85-88℃下进行；
优选地，所述步骤b1具体包括：式III所示化合物与式IV所示化合物反应后，冷却，过滤，收集滤液，将滤液加入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，分离有机相，减压浓缩后得到伊伐布雷定。
本发明进一步提供一种盐酸伊伐布雷定的制备方法，所述盐酸伊伐布雷定通过采用上述方法制备的伊伐布雷定制备。
优选地，所述盐酸伊伐布雷定的制备方法包括以下步骤：
步骤a2：采用上述方法制备得到伊伐布雷定；
步骤b2：将步骤a2中得到的伊伐布雷定进行溶解，并通过成盐反应得到伊伐布雷定有机酸盐；
步骤c2：溶解所述伊伐布雷定有机酸盐，经调pH值、萃取、分离、洗涤后得到伊伐布雷定精制品；
步骤d2：溶解所述伊伐布雷定精制品，加入盐酸，得到盐酸伊伐布雷定。
优选地，所述盐酸伊伐布雷定的制备方法包括以下步骤：
步骤a2：采用上述方法制备得到伊伐布雷定；
步骤b2：采用乙腈对步骤a2中得到的伊伐布雷定进行溶解，加入有机酸，成盐析晶，过滤得到伊伐布雷定有机酸盐；
步骤c2：加水溶解所述伊伐布雷定有机酸盐，调pH值至8～9，用乙酸乙酯进行萃取，分离有机相，依次用饱和金属络合剂溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，分离有机相，经干燥和脱色后，过滤，收集滤液，减压蒸干溶剂后得到伊伐布雷定精制品；
步骤d2：采用有机溶剂溶解所述伊伐布雷定精制品，滴加盐酸，调节pH值至2～3，反应后浓缩溶剂至干，析晶，过滤，得到盐酸伊伐布雷定。具体反应路线如下：

优选地，所述步骤b2中的有机酸选自草酸、酒石酸、丙二酸、乳酸、丙酮酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸；
优选地，所述步骤c2中的金属络合剂选自氨羟络合剂、氨羧络合剂、乙二胺四乙酸二钠或巯基络合剂中的一种或多种；
优选地，所述步骤d2中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯，更优选乙腈。
以下对本发明的技术方案进行详细说明。
本发明通过使式III所示化合物与式IV所示化合物在复合相转移催化剂的存在下发生亲核取代反应制备得到伊伐布雷定，进而制备伊伐布雷定盐酸盐。
发明人对式Ⅱ所示化合物的催化加氢反应进行研究发现：式Ⅱ所示化合物中的醚键在加热和强酸的条件下容易断裂生成去甲基杂质，在强碱性条件下容易水解生成分子量为279的羟基杂质。发明人通过在醇溶剂中加入乙酸，使式Ⅱ所示化合物转化为乙酸盐以增强其稳定性，有效控制催化加氢反应中副反应的发生，减少了去甲基杂质和分子量为279的羟基杂质的产生，从而提高了式Ⅲ所示化合物的纯度。
基于式Ⅲ所示化合物和式IV所示化合物均含有苯环和醚键结构，发明人根据“相似相溶”原理进行相转移催化剂的设计。发明人对常用的相转移催化剂进行研究发现：不使用相转移催化剂时，反应时间长达22.0h；使用 季铵盐类相转移催化剂作为单一相转移催化剂时，反应时间可缩短至18.5～20.5h，催化效果不够理想；使用聚醚类相转移催化剂作为单一相转移催化剂时，反应时间可缩短至19.5～21.5h，催化效果不佳；冠醚类相转移催化剂价格较昂贵，且有毒性，对亲核取代反应无促进作用，无催化效果。
在单一相转移催化剂研究结果的基础上，发明人突发奇想，将催化效果不佳的聚醚类相转移催化剂与催化效果不够理想的季铵盐类相转移催化剂进行复合使用，结果令人惊奇：加入由季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂以1～8：1的质量比组成的复合相转移催化剂（季铵盐类相转移催化剂作为主催化剂，聚醚类相转移催化剂作为助催化剂），可使亲核取代反应在均相中进行，并使亲核取代反应时间由现有技术的20.0h以上缩短至5.0-11.0h，反应温度由现有技术的90-100℃降低至85～88℃，并使反应产物的纯度得到提高。
发明人对生成伊伐布雷定的亲核取代反应进行研究发现：式Ⅲ所示化合物在碱性条件下长时间反应易水解产生羟基杂质，羟基杂质能与阴离子反应试剂产生溶剂化作用，使反应活性降低。发明人利用复合相转移催化剂，一方面变非均相反应为均相反应，加快反应速率，减少式Ⅲ所示化合物的水解；另一方面季铵盐类相转移催化剂中的氨基和聚醚类相转移催化剂中的羟基具有较好的互溶性，更显著地降低了两相间的表面张力，能起到“加和增效”作用，进一步提高了反应的转化率。季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂进行复配后的复合相转移催化剂含有两种催化活性中心结构（聚醚链段和季铵盐结构），聚醚类相转移催化剂的存在为季铵盐类相转移催化剂提供了一个极性较大的区域，有利于季铵盐类相转移催化剂对负离子的转移；同时，聚醚类相转移催化剂本身作为相转移催化剂可以络合阳离子，转移阳离子，从而有利于亲核取代反应的进行。
亲核取代反应完成后，本发明中使用的复合相转移催化剂由于溶于极性非质子溶剂和水，反应母液经过滤后，复合相转移催化剂被转移至滤液中，通过水相和有机相萃取分层后转入水相而被除去。
本发明通过采用乙酸使式Ⅱ所示化合物转化为乙酸盐以增强其稳定性，从而提高了Ⅲ所示化合物的纯度，并进一步通过采用由季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成的复合相转移催化剂催化亲核取代反应，使反应生成的伊伐布雷定的纯度得到提高。而通过亲核取代反应生成的伊伐布雷定并不能直接用于制备盐酸伊伐布雷定，需要对其进行纯化处理，为此现有 技术对反应生成的伊伐布雷定进行柱层析处理后才用于制备盐酸伊伐布雷定。柱层析处理虽可有效除去杂质，但成本高，有机溶媒使用量大，用于产业化生产的难度较大。而在本发明的方法中，通过在乙腈中加入有机酸形成伊伐布雷定有机酸盐，经在乙腈中简单的成盐析晶就能除去羟基杂质和伊伐布雷定的手性异构体，使伊伐布雷定有机酸盐的纯度达到99.0%以上，光学纯度达到99.5%以上。然后采用稀碱液中和有机酸游离出伊伐布雷定并使其溶于乙酸乙酯中，通过饱和金属络合剂溶液洗涤除去金属离子，并采用活性炭吸附有色物质（脱色），得到高纯度的伊伐布雷定，从而避免了柱层析过程，大大减少了有机溶媒的使用，降低了生产成本，产业化前景好。由于得到的伊伐布雷定精制品产品质量好，纯度高，使得伊伐布雷定形成盐酸盐后，仅需使用乙腈打浆就可实现室温下自然析晶，经过滤得到的盐酸伊伐布雷定无需再次精制就能符合原料药的相关要求。
步骤b1和步骤c2中使用饱和氯化钠溶液可抑制乳化层的形成，有利于提高萃取效率。由于伊伐布雷定手性异构体的有机酸盐在乙腈中的溶解度大于伊伐布雷定手性异构体盐酸盐在乙腈中的溶解度，通过在乙腈中先生成有机酸盐，再生成盐酸盐，经简单的成盐析晶后，通过过滤就能除去分子量为279.0含量为0.5%～5.0%的羟基杂质和伊伐布雷定手性异构体。金属络合剂能与金属离子络合形成稳定的水溶性络合物，从而可通过使有机相的金属离子被萃取至水相，使有机相和水相分层而除去金属离子。发明人通过实验对比研究发现：若不采用本发明提出的在乙腈中先生成有机酸盐、再生成盐酸盐的方法，则最终得到的盐酸伊伐布雷定中手性异构体的含量难以符合药用要求；另外若不采用本发明提出的采用饱和金属络合剂溶液洗涤有机相的方法，则最终得到的盐酸伊伐布雷定产品中的重金属和炽灼残渣难以符合药用要求。
与现有技术相比，本发明的伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法至少具有以下有益效果：
一、本发明通过在亲核取代反应中使用由季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂以1～8：1的质量比组成的复合相转移催化剂，显著缩短了反应时间，并使反应温度降低至85～88℃，减少了副反应的发生，提高了伊伐布雷定的纯度；
二、本发明通过加入有机酸形成伊伐布雷定的有机酸盐以及加入饱和金属络合剂洗涤的处理，可有效除去金属离子、羟基杂质和手性异构体等杂质， 从而减少金属残留，避免柱层析过程，大大减少了有机溶媒的使用，提高了伊伐布雷定的纯度和收率，降低了生产成本，有利于实现伊伐布雷定的产业化生产，且采用本发明方法得到的盐酸伊伐布雷定符合原料药的相关要求；
三、本发明通过加入乙酸使式Ⅱ所示化合物转化为乙酸盐以增强其稳定性，有效控制了催化加氢反应中副反应的发生，减少了去甲基杂质和分子量为279的羟基杂质的产生，提高了式Ⅲ所示化合物的纯度，进而提高了伊伐布雷定及其盐酸盐的纯度；
四、本发明用于制备伊伐布雷定的原料较易获得。
附图说明
图1为本发明实施例2中式Ⅲ化合物有关物质的HPLC图；
图2为本发明实施例2中伊伐布雷定有关物质的HPLC图；
图3为对比实施例中式Ⅲ化合物游离碱有关物质的HPLC图；
图4为本发明实施例4中伊伐布雷定精制品有关物质的HPLC图；
图5为本发明实施例4中盐酸伊伐布雷定有关物质的HPLC图；
图6为本发明实施例4中盐酸伊伐布雷定手性异构体的HPLC图；
图7为本发明实施例4中盐酸伊伐布雷定的红外光谱图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中所用的试剂材料，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 相转移催化剂的研究
发明人对常用的相转移催化剂（如表1所示）进行研究。采用HPLC（高效液相色谱）法监测亲核取代反应的终点，当式Ⅲ所示化合物（其中取代基X为Cl）的剩余量小于0.5%时视为反应完全。实验结果如表1所示，从表1看出，不使用相转移催化剂时，亲核取代反应时间长达22.0h；使用催化量（为式IV所示化合物质量的2%～10%）的季铵盐类相转移催化剂作为单一相转移催化剂时，起到了一定的催化作用，反应时间缩短至18.5～20.5h，但催化效果仍不够理想；使用催化量（为式IV所示化合物质量的2%～10%）的聚醚类相转移催化剂作为单一相转移催化剂时，反应时间缩短至19.5～21.5h，催化效果不佳；冠醚类相转移催化剂价格较昂贵，且具有毒性， 采用催化量（为式IV所示化合物质量的2%～10%）的冠醚类相转移催化剂对亲核取代反应无促进作用，无催化效果。
表1 不同的相转移催化剂对伊伐布雷定的制备的影响
相转移催化剂反应时间纯度摩尔收率（以式IV化合物计）苄基三乙基氯化铵19.0h88.07%98.6%苄基三乙基溴化铵19.0h87.89%97.1%苯扎溴铵18.5h88.71%98.2%苄基三甲基溴化铵19.5h88.27%97.8%四丁基溴化铵20.0h86.45%98.5%四丁基氯化铵20.5h87.13%98.3%聚乙二醇-20019.5h88.09%97.6%聚乙二醇-80019.5h87.55%98.3%聚氧乙烯脂肪醇21.0h85.40%98.2%聚氧乙烯烷基酚21.5h86.23%99.1%18-冠醚-622.5h84.56%98.4%无22.0h85.63%98.8%
发明人将季铵盐类相转移催化剂作为主催化剂，聚醚类相转移催化剂作为助催化剂形成复合相转移催化剂进行实验，设置主催化剂与助催化剂的质量比为5：1，复合相转移催化剂的用量为式IV化合物质量的3%，实验结果如表2所示。从表2可知，通过主催化剂与助催化剂的复合使用，催化效果大大好于单一相转移催化剂；其中，苯扎溴铵与聚乙二醇-200的复合使用效果最好，反应时间缩短至5.5h，伊伐布雷定的纯度高达94.04%，摩尔收率达到97.8%；苯扎溴铵与聚乙二醇-800复合使用时反应时间也缩短至6.0h，伊伐布雷定的纯度达到93.28%，摩尔收率达到98.2%。另外，当主催化剂（季铵盐类相转移催化剂）为苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苯扎溴铵或苄基三甲基溴化铵时，其与不同的聚醚类相转移催化剂（聚乙二醇-800、聚乙二醇-200、聚氧乙烯脂肪醇及聚氧乙烯烷基酚）结合形成的复合相转移催化剂获得了较佳的催化效果，反应时间缩短至5.5-11.0h，伊伐布雷定的纯度达到89.85%以上，摩尔收率达到96.3%以上。
表2 不同的复合相转移催化剂对伊伐布雷定的制备的影响

发明人进一步对复合相转移催化剂中的主催化剂苯扎溴铵和助催化剂聚乙二醇-200的质量比进行了考察，实验中设置复合相转移催化剂的用量为式IV化合物质量的3%，实验结果如表3所示。从表3可知，苯扎溴铵和聚乙二醇-200的质量比为1：1时，反应时间才开始显著缩短，苯扎溴铵的质量为聚乙二醇-200的质量的4倍时反应时间缩短至5.5h，伊伐布雷定的纯度高达93.88%，摩尔收率达到99.0%，催化效果最佳。当苯扎溴铵的质量为聚乙二醇-200的质量的2～6倍时，反应时间缩短至5.5～7.5h，伊伐布雷定的纯度达到92.63%～93.88%，摩尔收率达到97.9%～99.0%，催化效果较佳。随着苯扎溴铵用量的进一步增大，由于其附着于缚酸剂上而抑制缚酸剂作用，使反应时间不能进一步缩短，伊伐布雷定的纯度则开始下降；当苯扎溴铵的质量为聚乙二醇-200的质量的8倍时，反应时间增加至11.0h，且伊伐布雷定的纯度降低至87.55%。由此，本发明设置复合相转移催化剂中，主催化剂和助催化剂的质量比为1～8：1，优选2～6：1。
表3 苯扎溴铵和聚乙二醇-200的质量比对伊伐布雷定的制备的影响
质量比反应时间纯度摩尔收率（以式IV化合物计）1：216.0h86.07%97.5%1：113.5h88.10%98.3%2：17.5h92.63%98.4%3：16.0h93.15%97.9%4：15.5h93.88%99.0%6：16.5h92.64%98.3%8：111.0h87.55%97.6%
发明人在确定苯扎溴铵和聚乙二醇-200的质量比为4：1的基础上，进一步对复合相转移催化剂的用量进行了考察，结果如表4所示。从表4可知，复合相转移催化剂的质量为式IV所示化合物的质量的4.0%时，反应时间缩短至5.0h，伊伐布雷定的纯度高达96.47%，摩尔收率达到99.1%，催化效果最佳。当复合相转移催化剂的质量为式IV所示化合物的质量的2.0%-6.0%时，反应时间缩短至6.5h以下，伊伐布雷定的纯度达到92.13%以上，摩尔收率达到97.8%以上，催化效果较佳。由此，本发明优选复合相转移催化剂的质量为式IV所示化合物质量的2.0%-6.0%。
表4 复合相转移催化剂用量对伊伐布雷定的制备的影响

实施例2 伊伐布雷定的制备
1、式Ⅲ化合物的制备
将40.0g7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮（式 Ⅱ化合物）溶于200mL异丙醇中，加入9g乙酸，转移至高压加氢反应釜中，加入2g10%钯炭催化剂于35～40℃、1～4atm压力下加氢反应18h。过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，回收钯炭催化剂，将滤液于40～45℃减压蒸干溶剂得到7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮乙酸盐（式Ⅲ化合物）油状物，室温下慢慢加入甲醇析晶，5～10℃养晶2h，过滤，烘干，得到42.2g7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基）-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮乙酸盐（式Ⅲ化合物），纯度为98.12%，摩尔收率为87.2%。式Ⅲ化合物有关物质的HPLC图如图1所示，图1中的峰值数据如表5所示。
表5 式Ⅲ化合物有关物质的HPLC图峰值数据

2、伊伐布雷定的制备
在500mL三口反应瓶中，将20.0g式Ⅳ化合物溶解在200mL DMF中，加入40.0g无水K2CO3，搅拌30分钟，然后加入32.0g本实施例制备的式Ⅲ化合物、0.8g复合相转移催化剂（由苯扎溴铵和聚乙二醇-200以4：1的质量比混合而得），反应体系升温至85-88℃，采用HPLC法监测反应终点，反应5.0h后反应完全。反应完毕后，冷却，过滤收集滤液，将滤液加入至500mL饱和氯化钠溶液中，分别用250mL和200mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，加入20g无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液于50℃下减压浓缩，得到38.1g伊伐布雷定，纯度为96.62%，以式Ⅳ化合物计算的摩尔收率为98.9%。伊伐布雷定有关物质的HPLC图如图2所示，图2中的峰值数据如表6所示。
表6 伊伐布雷定有关物质的HPLC图峰值数据

对比实施例 7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基）-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓 -2-酮的制备
本实施例除不加入乙酸外，各物质用量及操作步骤均与实施例2中制备式Ⅲ化合物的方法相同。
将40.0g7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮（式Ⅱ化合物）溶于200mL异丙醇中，转移至高压加氢反应釜中，加入2g10%钯炭催化剂于35～40℃、1～4atm压力下加氢反应18h。过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，回收钯炭催化剂，将滤液于40～45℃减压蒸干溶剂得到7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮油状物，室温下慢慢加入甲醇析晶，5～10℃养晶2h，过滤，烘干，得到35.6g7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基）-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮（式Ⅲ化合物的游离碱），纯度为92.38%，摩尔收率为88.4%。式Ⅲ化合物游离碱有关物质的HPLC图如图3所示，图3中的峰值数据如表7所示。
表7 式Ⅲ化合物游离碱有关物质的HPLC图峰值数据

通过比较本发明实施例2和对比实施例的方法可知，不加入乙酸制备式Ⅲ化合物的游离碱时，纯度为92.38%，而本发明实施例2采用加入乙酸制备得到的式Ⅲ化合物的纯度为98.12%，由此，本发明采用加入乙酸的方法制备式Ⅲ化合物有利于提高式Ⅲ化合物的纯度，从而有利于提高最终制备的伊伐布雷定及盐酸伊伐布雷定的纯度。
实施例3 伊伐布雷定的制备
1、式Ⅲ化合物的制备
将40.0g7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮（式Ⅱ化合物）溶于180mL乙醇中，加入9g乙酸，转移至高压加氢反应釜中，加入2g10%钯炭催化剂于35～40℃、1～4atm压力下加氢反应18h。过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，回收钯炭催化剂，将滤液于40～45℃减压蒸干溶剂得到7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮乙酸盐（式Ⅲ化合物）油状物，室温下慢慢加入甲醇析晶，5～10℃养晶2h，过滤，烘干，得到42.4g7,8-二甲氧基-3-(3-氯丙基）-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2- 酮乙酸盐（式Ⅲ化合物），纯度为98.10%，摩尔收率为87.6%。
2、伊伐布雷定的制备
在500mL三口反应瓶中，将20.0g式Ⅳ化合物溶解在200mL DMF中，加入30.7g无水Na2CO3，搅拌30分钟，然后加入32.0g本实施例制备的式Ⅲ化合物、1.2g复合相转移催化剂（由苯扎溴铵和聚氧乙烯烷基酚以6：1的质量比混合而得），反应体系升温至85-88℃，采用HPLC法监测反应终点，反应8.0h后反应完全。反应完毕后，冷却，过滤收集滤液，将滤液加入至500mL饱和氯化钠溶液中，分别用250mL和200mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，加入20g无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液于50℃下减压浓缩，得到38.2g伊伐布雷定，纯度为96.55%，以式Ⅳ化合物计算的摩尔收率为99.1%。
实施例4 伊伐布雷定盐酸盐的制备
1、伊伐布雷定精制品的制备
取上述实施例2制备的伊伐布雷定38.0g，加入250mL乙腈，搅拌，慢慢加入10.5g二水合草酸，室温下成盐30min，析晶2h，过滤，收集伊伐布雷定草酸盐。加入400mL水使伊伐布雷定草酸盐溶解完全，用10%质量分数的NaOH溶液调pH值至8.5，再加入400mL乙酸乙酯萃取，搅拌后静置分层，有机相依次用200mL饱和EDTA-2Na溶液及200mL饱和氯化钠溶液洗涤，分层，收集有机相，加入20g无水硫酸钠干燥，并加入0.4g活性炭脱色30min，过滤，将滤液于50℃下减压浓缩至干，得到28.7g伊伐布雷定精制品，纯度为99.88%，摩尔收率为75.5%。伊伐布雷定精制品有关物质的HPLC图如图4所示，图4中的峰值数据如表8所示。
表8 伊伐布雷定精制品有关物质的HPLC图峰值数据

2、盐酸伊伐布雷定的制备
取本实施例制备的伊伐布雷定精制品28.5g，加入180mL乙腈，搅拌，滴加盐酸调节pH值至2～3，搅拌成盐30min，浓缩溶剂至干，加入500mL乙腈析晶，过滤，于60℃真空干燥得到24.8g盐酸伊伐布雷定，纯度≥99.95%，光学纯度≥99.95%，单个杂质≤0.05%，摩尔收率为80.7%。盐酸伊伐布雷 定有关物质的HPLC图如图5所示，图5中的峰值数据如表9所示；盐酸伊伐布雷定手性异构体的HPLC图（注射体积：10μl，柱：AD-H（4.6mm×250mm，5μm），流率：0.5ml/min，检测波长：UV286nm）如图6所示，图6中的峰值数据如表10所示；盐酸伊伐布雷定的红外光谱图如图7所示。
表9 盐酸伊伐布雷定有关物质的HPLC图峰值数据

表10 盐酸伊伐布雷定手性异构体的HPLC图峰值数据

实施例5 伊伐布雷定盐酸盐的制备
1、伊伐布雷定精制品的制备
取上述实施例3制备的伊伐布雷定38.0g，加入250mL乙腈，搅拌，慢慢加入9.7g一水合DL-酒石酸，室温下成盐30min，析晶5h，过滤，收集伊伐布雷定酒石酸盐。加入400mL水使伊伐布雷定酒石酸盐溶解完全，用10%质量分数的NaOH溶液调pH值至8.5，再加入400mL乙酸乙酯萃取，搅拌后静置分层，有机相依次用200mL饱和EDTA-2Na溶液及200mL饱和氯化钠溶液洗涤，分层，收集有机相，加入20g无水硫酸钠干燥，并加入0.4g活性炭脱色30min，过滤，将滤液于50℃下减压浓缩至干，得到27.6g伊伐布雷定精制品，纯度为99.79%，摩尔收率为72.6%。
2、盐酸伊伐布雷定的制备
取本实施例制备的伊伐布雷定精制品27.5g，加入180mL乙腈，搅拌，滴加盐酸调节pH值至2～3，搅拌成盐30min，浓缩溶剂至干，加入500mL乙腈析晶，过滤，于60℃真空干燥得到24.0盐酸伊伐布雷定，纯度≥99.95%，光学纯度≥99.95%，单个杂质≤0.05%，摩尔收率为80.1%。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可 以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。