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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410682921.0(22)申请日 2014.11.24C07C 49/16(2006.01)C07C 45/63(2006.01)(71)申请人 苏州乔纳森新材料科技有限公司地址 215400 江苏省苏州市高新区向阳路198号5栋5层(72)发明人 李卓才 李苏杨(54) 发明名称一种制备溴丁酮的方法(57) 摘要本发明提供一种制备溴丁酮的方法，以丙酰乙酸甲酯为起始原料，经过两步反应后得到氯丁酮，然后溴化得到溴丁酮，总收率大于 50。其可以克服溴丁酮在放大生产上的种种不利因素，并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等。
2、特点，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号 CN 104478685 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104478685 A1/1 页21.一种制备溴丁酮的方法，其特征在于 ：所述反应的过程为 ：2.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于 ：所述反应的过程的具体步骤为 ：步骤 (1): 氯代反应将丙酰乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，降温至 2滴加二氯亚砜，滴加完毕后升至室温25，搅拌 8 小时，TLC 检测反应完全 ；将反应液直接浓缩得到产品 。
3、2 ；步骤 (2): 脱羧反应将产品 2 溶于质量浓度为 35盐酸中，搅拌均匀，升温至 80搅拌 3 小时，TLC 检测反应完全 ；停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到产品 3 ；步骤 (3): 溴化反应将产品3溶于四氢呋喃中，加入溴化苯，搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全 ；降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品 4。3.根据权利要求 2 所述的方法，其特征在于 ：步骤 (1) 中丙酰乙酸甲酯与二氯亚砜的质量比为 1:1.04，步骤 (3) 中产品 3 与溴化苯的质量比为 。
4、1:1.45。权 利 要 求 书CN 104478685 A1/3 页3一种制备溴丁酮的方法技术领域0001 本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种药物中间体的合成方法。背景技术0002 溴丁酮是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，就有广泛的用途。目前，合成溴丁酮还没有很好的放大生产方法，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。发明内容0003 本发明所解决的技术问题是提供一种新的合成溴丁酮的方法，其可以克服溴丁酮在放大生产上的种种不利因素，并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点，使得该产品能够。
5、进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。0004 本专利解决其技术问题所采用的技术方案是 ：以丙酰乙酸甲酯为起始原料，经过氯代、脱羧反应后得到氯丁酮，然后溴代得到溴丁酮，总收率可达到 50以上，具体反应路线如下 ：0005 0006 具体步骤可以为 ：0007 (1) 氯代反应0008 将丙酰乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，降温至 2滴加二氯亚砜，滴加完毕后升至室温 25，搅拌 8 小时，TLC 检测反应完全 ；将反应液直接浓缩得到产品 2 ；0009 (2) 脱羧反应0010 将化合物 2 溶于质量浓度为 35的盐酸中，搅拌均匀，升温至 80搅拌 3 小时，TLC 检测反应完全 ；停止加热降至室温。
6、，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到产品3；0011 (3) 溴化反应0012 将化合物 3 溶于四氢呋喃中，加入溴化苯，搅拌均匀，加热回流 8 小时，TLC 检测反应完全 ；降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品 4。0013 上述步骤 (1) 中丙酰乙酸甲酯与二氯亚砜的质量比为 1:1.04，步骤 (3) 中化合物3 与溴化苯的质量比为 1:1.45。0014 本专利的有益效果是，反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。本专利采用常规的。
7、反应操作过程，以说 明 书CN 104478685 A2/3 页4丙酰乙酸甲酯较为低廉的原料作为起始反应物，经过简单的氯代、脱脂和溴代反应，得到最终产品，并且反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产，使得该化合物的放大容易实现。0015 本发明的方法以丙酰乙酸甲酯为起始原料，原材料便宜易得，降低了工业化生产的成本，解决了放大生产成本昂贵的缺点。经过氯代、脱羧和溴化反应，合成路线短、无危险试剂的使用、收率高，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。具体实施方式0016 下面对本发明进一步说明 ：0017 实施例一0018 (。
8、1) 氯代反应0019 将 10g 丙酰乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷 50mL 中，降温至 2滴加二氯亚砜 10.4g，滴加完毕后升至室温 25，搅拌 8 小时，TLC 检测反应完全。将反应液直接浓缩得到 11.6g产品 2，收率为 92。0020 (2) 脱羧反应0021 将 10g 化合物 2 溶于质量浓度为 35的盐酸 20mL 中，搅拌均匀，升温至 80搅拌4 小时，TLC 检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到5.5g 产品 3，收率为 84.5。0022 (3) 溴化反应。
9、0023 将 10g 化合物 3、溶于四氢呋喃 100mL 中，加入溴化苯 14.5g，搅拌均匀，加热回流8 小时，TLC 检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到 11.6g 产品 4，收率为 81.8。0024 实施例二0025 (1) 氯代反应0026 将 100g 丙酰乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷 50mL 中，降温至 2滴加二氯亚砜 104g，滴加完毕后升至室温 25，搅拌 8 小时，TLC 检测反应完全。将反应液直接浓缩得到 116g产品 2，收率为 92。0027 (2) 脱羧反应0028 将 100g 化合物 2 溶于质量浓度为 35的盐酸 200mL 中，搅拌均匀，。
10、升温至 80搅拌 3 小时，TLC 检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到 55g 产品 3，收 率为 84.5。0029 (3) 溴化反应0030 将 100g 化合物 3、溶于四氢呋喃 1000mL 中，加入溴化苯 145g，搅拌均匀，加热回流8 小时，TLC 检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到 116g 产品 4，收率为 81.8。0031 实施例三0032 (1) 氯代反应说 明 书CN 104478685 A3/3 页50033 将 1000g 丙酰。
11、乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷 5000mL 中，降温至 2滴加二氯亚砜1040g，滴加完毕后升至室温 25，搅拌 8 小时，TLC 检测反应完全。将反应液直接浓缩得到1160g 产品 2，收率为 92。0034 (2) 脱羧反应0035 将 1000g 化合物 2 溶于质量浓度为 35的盐酸 2000mL 中，搅拌均匀，升温至 80搅拌 3 小时，TLC 检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到 550g 产品 3，收率为 84.5。0036 (3) 溴化反应0037 将1000g化合物3溶于四氢呋喃10000mL中，加入溴化苯1450g，搅拌均匀，加热回流 8 小时，TLC 检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到 1160g 产品 4，收率为 81.8。0038 由以上实施例可以看出，本发明的合成方法可以直接放大，用于工业生产。本专利以丙酰乙酸甲酯为起始原料，原材料便宜易得，降低了工业化生产的成本，解决了放大生产成本昂贵的缺点。经过氯代、脱脂和溴代反应，合成路线短、无危险试剂的使用、收率高，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。说 明 书CN 104478685 A。