三环苯并吖庚因加压素拮抗剂 1、发明领域
本发明涉及新三环非肽加压素拮抗剂，该拮抗剂用于治疗需要降低加压素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于过剩的肾水重吸收的疾病，和用于增加血管阻力和冠状血管收缩的疾病。
2、发明背景
在对于由大脑渗压感受器察觉到的血浆克分子渗透压浓度的增加或者对于由低压体积感受器和动脉压力感受器感觉的血容量减少和血压降低的应答中，垂体后叶释放加压素。该激素通过两种清楚定义的亚型(血管V1和肾上皮V2感受器)发挥作用。加压素诱导的抗多尿作用，它是由肾上皮V2感受器调节的，可帮助维持正常血浆克分子渗透压浓度、血容量和血压。
加压素与外周阻力增加的某些充血性心力衰竭有关，V1拮抗剂可以降低系统血管阻力，增加心脏输出和防止加压素诱导的冠状血管收缩。因此，在加压素诱导总的外周阻力增加和改变局部血液流通的情况下，V1拮抗剂可以是治疗剂，V1拮抗剂可以降低血压，即诱导的低血压作用，因此，在治疗学中，用于治疗某些类型的高血压。
V2受体的阻断可用于治疗以过剩地肾游离水重吸收为特征的疾病。通过下丘脑释放的加压素(抗利尿激素)调节抗多尿，该加压素是与肾集合小管细胞特异性受体结合的。这种结合刺激腺嘌呤基(adenylyl)环酶(cyclase)并促使cAMP-介导的水微粒结合到这些细胞的腔表面，V2拮抗剂可以排除充血性心力衰竭，肝硬变，肾变病综合症，中枢神经系统损伤，肺病和低钠血中的阻滞液。
加压素水平的升高通常发生在患有慢性心脏病老人的充血性心力衰竭中，在患有充血性心力衰竭和加压素水平升高的病人中，V2拮抗剂可以通过抗利尿激素的拮抗作用有益于促进游离水的排泄。基于激素的生化和药理作用，在治疗学中，加压素的拮抗剂有希望用于治疗和/或预防高血压，心肌能不全，冠心血管痉挛，心脏局部缺血，肾血管痉挛，肝硬变，充血性心力衰竭，肾变病综合症，脑水肿，大脑缺血，大脑出血性休克，出血性血栓郁血，和水阻滞的异常状态。
下列现有技术参考文献描述了肽加压素拮抗剂：M.Manning etal.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manning et al.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras
和B.Lammek，US专利5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.专利5,055,448(1991)；F.E.Ali，US专利4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo et al.，Drug News and Perspective，4(4)，217，(五月)(1991)。P.D.Williams等报道了强有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，该拮抗剂还显示与V1和V2受体结合时微弱的加压素拮抗剂活性。肽加压素拮抗剂缺乏口服活性，并且，这些肽中许多都不是选择性拮抗剂，因为，它们还显示部分激动剂活性。
非肽加压素拮抗剂已于近期公开，Y.Yamamura et al.，Science 252，579(1991)；Y.Yamamura et al.，Br.J.Pharmacol，105，787(1992)；Ogawaet al.，(Otsuka Pbarm Co.，LTD)EP 0514667-A1；EPO 382185-A2；WO9105549和U.S.5,258,510；WO 9404525 Yamanouchi Pharm.Co.Ltd.，WO 9420473；WO 9412476；WO 9414796；Fujisawa Co.LTD.，Ep620216-A1 Ogawa et al，(Otsuka Pharm.Co.)EP 470514A公开了喹诺酮衍生物和含有它的药物组合物。由Merck和Co.；M.G.Bock和P.D.Willams，EP 0533242A；M.G.Bock et al.，EP 0533244A；J.M.Erb，D.F.Verber，P.D.Williams，EP 0533240A；K.Gilbert et al.，EP 0533243A.公开了非肽催产素和加压素拮抗剂。
早产导致婴儿的健康和死亡问题，分娩机制中的关键介质是肽激素催产素。根据催产素的药理作用，该激素拮抗剂用于预防早期(perterm)分娩(B.E.Evans et al.，J.Med.Chem.，35，3919(1992)，J.Med.Chem.，36，3993(1993)和本文的参考文献)。本发明化合物是肽激素催产素拮抗剂，并用于控制早产。
本发明涉及新三环衍生物，该衍生物对V1和/或V2受体显示拮抗活性，和显示体内加压素拮抗活性，该化合物还显示催产素受体拮抗剂活性。
发明概述
本发明涉及选自通式I的新化合物及其药用盐：
其中：Y是键或选自基团：-(CH2)-，-CHOH，-CHO-(C1-C6)低级烷基，-CH-S-(C1-C6)低级烷基，-CHNH2，-CHN-(C1-C6)低级烷基，-C[N-(C1-C6)低级烷基]2，
-CHOCO-(C1-C6)低级烷基，-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)mNH-(C1-C6)低级烷基，-CHNH(CH2)m-N[(C1-C6)低级烷基]2；-CHNH(CH2)m-S-(C1-C6)低级烷基，-CHNH(CH2)m-O-(C1-C6)低级烷基，
S，O，-NH，-N-(C1-C6)低级烷基，-NCO-(C1-C6)低级烷基，m是2-6的整数；A-B是基团：和其中n是1或2的整数，条件是当Y是键时，n是2；和基团：
代表：(1)由1-2个选自(C1-C3)低级烷基，卤素，氨基，(C1-C3)低级烷氧基，或(C1-C3)低级烷基氨基取代基任选取代的含有1个氮原子的未饱和6元杂芳环；
(2)具有1个选自O或S杂原子的5元芳(未饱和)杂环；和基团：
代表(1)由1或2个选自(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基任选取代的、含1或2个氮原子不饱和6元杂芳基；(2)具有一个选自O、N或S的杂原子的5元不饱和杂芳环；(3)具有两个相邻氮原子的5元芳(未饱和)杂环；(4)具有或者与1个氧原子或者与1个硫原子在一起的1个氮原子的5元芳(未饱和)杂环；其中的5或6元杂环是由(C1-C3)低级烷基，卤素或
(C1-C3)低级烷氧基任选取代的；
R3是-COAr，其中Ar选自基团：和其中X选自O，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4选自氢，(C1-C3)低级烷基，-CO-(C1-C3)低级烷基，R1和R2选自氢，(C1-C3)低级烷基，(C1-C3)低级烷氧基和卤素；
R5选自氢，(C1-C3)低级烷基，(C1-C3)低级烷氧基和卤素；
R6选自(a)下式基团：
低级烷基(C3-C8)直链或支链低级烷基(C3-C8)直链或支链
低级链烯基(C3-C8)直链或支链
其中环烃基定义如(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；和Ra独立地选自氢，-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-(C1-C3)低级烷基，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb独立地选自氢，-CH3或-C2H5，
(b)下式基团：
其中J是Ra，支链或直链(C3-C8)低级烷基，支链或直链(C3-C8)低级链烯基，支链或直链O-(C3-C8)低级烷基，支链或直链O-(C3-C8)低级链烯基，四氢呋喃，四氢噻吩，和基团：
或-CH-K`，其中K`是(C1-C3)低级烷氧基，卤素，四氢呋喃，四氢噻吩或杂环基团：
其中D，E，F和G选自碳或氮，其中碳原子可任选被卤素，(C1-C3)低级烷基，羟基，-CO-(C1-C3)低级烷基，CHO，(C1-C3)低级烷氧基，-CO2-(C1-C3)低级烷基，和Ra和Rb如上所定义；(c)下式基团：
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-(C1-C3)低级烷基，OH，低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
其中Ra和Rb如上所定义；
(d)下式基团：-M-Rd
其中Rd是(C3-C8)低级烷基，(C3-C8)低级链烯基，-(CH2)p-(C3-C6)环烷基，当M是O，S，NH，NCH3时，和基团-M-Rd中的Rd选自基团：
其中p是0-4，M是键或M选自O，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定义；
其中Ar`选自下式基团：和
其中W`选自O，S，NH，N-(C1-C3)低级烷基，NHCO-(C1-C3)低级烷基，和NSO2(C1-C3)低级烷基；
R7选自氢，(C1-C3)低级烷基，卤素，O-(C1-C3)低级烷基和CF3；
R8和R9独立地选自氢，(C1-C3)低级烷基，-S-(C1-C3)低级烷基，卤素，-NH-(C1-C3)低级烷基，-N-[(C1-C3)低级烷基]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-(C1-C3)低级烷基，NHCO-(C1-C3)低级烷基，-O-CO-(C1-C3)低级烷基，和CF3；
R10选自氢，卤素，(C1-C3)低级烷基，-NH-(C1-C3)低级烷基，-N-[(C1-C3)低级烷基]2，-O-(C1-C3)低级烷基，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。
发明详述
在式I定义的一组化合物中，一般优选某些小组的化合物，一般优选的这些化合物其中的R3选自基团：和Ar选自基团：其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6和R7如前所定义。特别优选的化合物其中的R3选自基团：和Ar选自基团：R6是-CH2COAr′，环烃基；其中环烃基定义为(C3-C6)环烷基，环己烯基，或环戊烯基；其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6和R7如前所定义；Ar`选自下式基团：
其中R8，R9，R10和W`如前所定义。
还优选的化合物是其中Y是CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低级烷基，-CHN-[(C1-C3)低级烷基]2和-CHO-(C1-C3)低级烷基；
和Ra，Rb，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，和R9如前所定义。
最优选的式I化合物是其中Y是CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低级烷基，-CHN-[(C1-C3)低级烷基]2和-CHO-(C1-C3)低级烷基；
R3是基团：和Ar选自基团：R6是
(CH2)n环烃基，其中环烷基定义为(C3-C6)环烷基，环己烯基，或环戊烯基；
其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6和R7如前所定义；
Ar`选自下式基团：
其中R8，R9和R10如前所定义。
进一步优选的式I化合物是其中Y是键或CH2，-CHOH，CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低级烷基，-CHN[(C1-C3)低级烷基]2和-CHO(C1-C3)低级烷基，其中基团：是未取代或取代的噻吩，呋喃，吡咯，或吡啶环；和其中基团：
是(1)含有1或2个氮原子的未饱和6元杂芳环；(2)具有1个选自O，N或S杂原子的5元芳(未饱和)杂环；(3)具有两个相邻氮原子的5元芳(未饱和)杂环。
Ra，Rb，R1，R2，R4，R5，R7，R8，R9和R10如前所定义。
R3是基团：其中Ar是：和R6选自基团：-M-Rd；其中Ar`选自基团：和W`和环烷基如前所述。更优选的是下式化合物：其中D是-CH或N；R3是基团：其中Ar选自基团：R6是-M-Rd；和Ar`选自下式基团：
其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R7，R8，R9，R10，环烃基和W`如前所述。
还特别优选下式化合物：其中D是-CH或N；R3是基团：其中Ar选自基团：R6是：-M-Rd；其中Ar`选自基团：
其中其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6，R8，R9，R10，环烃基，M，Rd和W′如前所述。
更优选的是下式化合物：和
其中Y选自CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低级烷基，-CHN-[(C1-C3)低级烷基]2和-CHO-(C1-C3)低级烷基；和基团：
代表：(1)由1-2个选自(C1-C3)低级烷基，卤素，氨基，(C1-C3)低级烷氧基，或(C1-C3)低级烷基氨基取代基任选取代的含有1个氮原子的未饱和6元杂芳环；
(2)具有1个选自O，N或S杂原子的5元芳(未饱和)杂环；(3)具有两个相邻氮原子的5元芳(未饱和)杂环；其中的5或6元杂环是由(C1-C3)低级烷基，卤素或(C1-C3)低级烷氧基任选取代的；
R3是基团：其中Ar是基团：或R6是其中Ra独立选自氢或-CH3；Ar′选自基团：其中R1，R2，R5，R7，R8，R9，R10和W′如前所述。还更优选的是下式化合物：和
其中Y选自CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-低级烷基(C1-C3)，-CHN-[低级烷基(C1-C3)]2和-CHO-低级烷基(C1-C3)；和基团：
代表：(1)由1-2个选自(C1-C3)低级烷基，卤素，氨基，(C1-C3)低级烷氧基，或(C1-C3)低级烷基氨基取代基任选取代的含有1个氮原子的未饱和6元杂芳环；
(2)具有1个选自N或S杂原子的5元芳(未饱和)杂环；R3是基团：其中Ar选自基团：和R6是-CH2COAr′，其中Ra独立地选自氢，-CH3或-C2H5和Ar`选自基团：
其中R1，R2，R5，R7，R8，R9和R10如前所述。
本发明化合物可以如反应式I所示通过下述方法制备。式3吖庚因衍生物与取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯4a反应或与取代或未取代的6-氨基吡啶-3-碳酰氯4b反应，得到中间体5a和5b。将中间体5中的硝基还原得到4-氨基苯甲酰基衍生物6a和6-氨基烟酰基衍生物6b。中间体5中的硝基还原可以在催化还原条件下(氢-Pd/C；Pd/C-肼-乙醇)或在化学还原条件下(SnCl2-乙醇；Zn-乙酸TiCl3)和在本技术领域中众所周知的将硝基转化成氨基的有关还原条件下进行。根据与分子中其它官能团保护的一致性，选择将硝基转化成氨基的条件。
在如氯仿，二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃，甲苯等溶剂中，在如三乙胺和二异丙基乙胺或吡啶等叔碱存在下，式6化合物与芳酰氯或有关活泼芳基羧酸反应得到是加压素拮抗剂的化合物8。
反应式1
反应式1(续)
式6三环衍生物或者与氨基甲酰基衍生物9或者与异氰酸酯化合物10反应，得到是式I加压素拮抗剂的式11化合物(反应式2)，其中R6是：
反应式2
式6三环衍生物与被活化为酰氯12、酸酐、混合酸酐的芳基乙酸或用众所周知的活化剂活化的芳基乙酸反应，得到化合物13(反应式3)。
反应式3其中Y，R1，R2，R3和R4如前所定义和基团：如前所定义，Ar′基团是：
和R10是-NH低级烷基(C1-C3)和-N-[低级烷基(C1-C3)]2的式I化合物可以如反应式4所示通过使6a和6b三环衍生物与吡啶碳酰氯14反应，得到衍生物15，来制备。使衍生物15与合适的单烷基胺或双烷基胺反应，得到式16加压素拮抗剂。
反应式4其中E，Y，R1，R2，R3，R5和R7如前所定义和R3(-COAr)芳基是：其中R6是-M-Rd，其中M是O，S，NH，N-CH3和Rd如前所定义的式I化合物可以如反应式5所示来制备，通过首先将吖庚因衍生物3转化成中间体17，然后，在如N，N-二异丙基乙基胺的非亲核碱存在下，使这些烟酰基中间体与式HM-Rd反应，得到产物18。当卤素原子是氟基团时，吡啶中间体17中卤素的置换得到最好的结果。在(1)没有非亲核碱存在下；(2)在非亲核溶剂中；或(3)用过剩胺和无溶剂条件下，在亲核胺(M＝NH，NCH3)存在下，用6-氯，溴或氟衍生物17进行该反应。在衍生物HORd存在下，需要6-氟衍生物17满足将17到18的转化。
反应式5
此外，可以通过首先形成式19衍生物，然后，使这些衍生物与吖庚因化合物3(反应式6)结合制备产物18，为了结合到吖庚因化合物3上，通过与肽偶合试剂反应或优选通过转化成酰氯，酸酐或混合酸酐来活化羧酸中间体。
反应式6其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R7，A和Y如前所定义和R3是
的本发明式I化合物的另一种合成方法是
芳基羧酸20与吖庚因衍生物3结合(反应式7)。
通过将芳基羧酸转化成酰氯、溴或酸酐或通过首先与活化剂(如N，N-双环碳化二亚氨，氰基膦酸二乙酯和有关的“肽类”活化剂)反应来活化芳基羧酸以达到结合的目的，根据与分子中其它取代基团的一致性，选择活化酸20以使其结合到吖庚因衍生物3上的方法。选择的方法是将芳基羧酸20转化成相应的芳酰氯。通过本领域已知的标准方法(如与亚硫酰氯、草酰氯等反应)可以制备芳基酰氯21，在如卤化烃、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷的溶剂中，在吡啶或如三乙胺等叔碱存在下进行该结合反应(反应式7)。
此外，从芳基羧酸20制备的芳酰氯可以与在有或没有4-(二甲基氨基)吡啶的吡啶中的衍生物3反应，达到衍生物22。
通常，当用N，N-羰基二咪唑和其它“肽类”活化剂活化芳基羧酸时，所需要的温度比用芳酰氯时所用的温度高。在较高沸点溶剂二甲苯中或没有溶剂情况下可以进行该反应(100℃-150℃)。
因为，较高活性的芳酰氯得到较高产率的产物，所以，优选用亚硫酰氯或草酰氯将芳基羧酸转化成酰氯来进行芳基羧酸的活化。在反应式7中说明了选择的合成实例。 反应式7根据反应式8进行式I化合物的合成，其中R3是Ar基团是R6是
和Ar′如前所定义。在如三乙胺叔碱存在下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等类似物溶剂中，使吖庚因化合物与对苯二酰氯单甲酯23(由对苯二甲酸单甲酯和亚硫酰氯制备)反应，得到衍生物24。在甲醇水溶液或乙醇水溶液中，用2-10当量碱金属氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠使这些酯中间体24水解，酸化和后处理以后，得到相应的酸。用亚硫酰氯将游离酸转化成酰氯，这些酰氯中间体25与其中Ar′和Ra如前所定义的式Ar′-NHRa26氨基芳基衍生物反应，得到化合物27。
反应式8
通过中间体非环衍生物30的起始环闭合，继之通过用文献方法(反应式9)形成三环制备由化合物33-35作为例的某些三环吖庚因。其中用对-甲苯磺酰基团保护了氮原子的非环衍生物结构类型30的环闭合可以环合得到如所示的以烯醇形式存在的β-酮酯31(结构31)。脱羧作用得到中间体32，通过文献方法将其转化成甲苯磺酰基保护的三环吖庚因33-35，衍生物中甲苯磺酰基保护基团(以三环吖庚因33-35为例)可以如文献(P.P.Carpenter and M.Lennon，J.Chem.Soc.Chem.Comm；665，1979)所述的苯并吖庚因衍生物的氨磺酰裂解方法除去。
反应式9
反应式9(续)
如反应式10说明的方法可以制备某些与杂环稠合的中间体吖庚因(如实例结构44)，该产物用于制备本发明加压素-催产素拮抗剂所需的中间体三环吖庚因。用标准化学方法和条件将结构44的吖庚因酮转化成式47-50的三环吖庚因(通过中间体45和46)。
如反应式10所示，通过酮衍生物36与羟胺反应进行六元环到七元内酰胺的扩环，得到在大多数情况下以顺反混合物形式存在的肟衍生物(结构37和38)。肟混合物与4-甲基苯磺酰氯反应或者得到O-甲苯磺酸肟混合物，或者有时得到单一O-甲苯磺酸肟。在醇-水混合物(如乙醇-水或正丁醇-水)中伴随乙酸钾加热O-甲苯磺酸肟，得到7-元内酰胺衍生物41。用硼烷或氢化锂铝(LAH)还原内酰胺得到稠合杂环吖庚因42。可以将吖庚因42转化成用于本发明新化合物制备的中间体43和44。如前所述，可以通过反应式10所例举的方法制备由式45-55说明的杂环吖庚因结构类型，或通过文献上的方法进行环闭合合成吖庚因。
反应式10
反应式10(续)以及
反应式10(续)
如反应式11所示，通过或者在最后步骤，或者在倒数第二步骤引入Ra基团制备其中Ra是如前所述的一些本发明化合物，在最后步骤中，通过首先形成衍生物51胺官能团阴离子继之，进行氮原子合适的烷基化，可以在衍生物51中引入Ra取代基(Ra不是氢)，得到产物52。在需要保护-脱保护的衍生物中，将衍生物51转化成脱保护后得到化合物52的保护的中间体52a和52b。R27基团可以是叔丁氧基羰基、乙酰基或其它已知的胺保护基团，R28基团可以是叔丁基羰基、乙酰基或其它已知的羟基保护基团。-CO低级烷基(C3-C8)；-SO2低级烷基(C3-C8)；-CO2-低级链烯基(C3-C8)；-CO低级链烯基(C3-C8)；-SO2低级链烯基(C3-C8)
可以从如反应式12所示的式58表示的那些化合物制备由式59表示的本发明化合物。6-氯、溴、或氟中间体17与其中Ra是如前所述的式RaNH2氨基衍生物反应，得到式58化合物。6-氨基烟酰衍生物58与其中R26如反应式12所示定义的R26-氯反应，得到如式59为实例的本发明化合物。
反应式12
-CO2-(C3-C8)低级烷基
-CO-(C3-C8)低级烷基
-SO2-(C3-C8)低级烷基
-CO2-(C3-C8)低级链烯基
-CO-(C3-C8)低级链烯基
-SO2-(C3-C8)低级链烯基
参考实施例1
6，7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟
将27.4g的盐酸胲加到4-氧代-4，5，6，7-四氢硫茚的260ml乙醇溶液中，将16.5g乙酸钠和66ml水加到该溶液中，然后，将该混合物回流3.5小时；在冰浴中冷却并过滤，用水和乙醇洗涤固体，得到13g固体，在65℃于真空中干燥，得到11.7g结晶，m.p124℃-126℃(主要是顺或反异构体)。在真空下浓缩滤液，用250ml的二氯甲烷萃取。各用100ml水、盐水洗涤萃取液，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂，在65℃于真空下干燥固体，得到32g结晶，m.p.106-109℃(主要是顺或反异构体)。
参考实施例2
6，7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-O-甲苯磺酸酯
将15.3g对甲苯磺酰氯(一次性)加到搅拌着的12.2g 6，7-二羟基苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟(异构体混合物)的26ml冷却至0℃的干燥的吡啶溶液中，5分钟后，固体析出，在0℃搅拌混合物1小时，将195ml2N盐酸加到冷却的混合物中，过滤混合物得到固体，用水洗涤并干燥(真空)得到21.5g结晶产物，m.p.117-120℃。
参考实施例3
5，6，7，8-四氢4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮
使21.45g 6，7-二羟基苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-O-甲苯磺酸酯，136.1g乙酸钾，528ml乙醇和904ml水混合物回流22小时，真空下浓缩混合物(至除去乙醇)，冷却并过滤，得到固体，用水洗涤固体，干燥(在空气中)，并通过溶解在热乙酸乙酯中，重结晶，用己烷稀释溶液，冷却并过滤，得到7.1g晶体，m.p.128-132℃。
参考实施例4
5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
(1)将10.0g5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的200ml四氢呋喃溶液滴加到4.54g氢化锂铝的400ml干燥的四氢呋喃混合物中，加料后，将混合物在45-50℃加热(放热反应)，并将其冷却至室温，在冰浴(0℃)中冷却混合物，用1小时时间滴加4.5ml水，继之，滴加4.5ml2N氢氧化钠并滴加14ml水，通过硅藻土过滤混合物，用四氢呋喃洗涤滤饼，浓缩滤液得到固体，固体从己烷中结晶出，得到5.5g灰白色结晶，得到5.5g灰白色结晶，m.p.66-68℃。
(2)将25.2ml、10.0M硼化氢-甲硫醚的四氢呋喃溶液加到氩气氛下的、冷却至0℃的21.2g 5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的100ml四氢呋喃混合物中，在室温下，搅拌该溶液16小时，并使其回流5小时，使混合物冷却至室温，滴加85ml甲醇(放热)，除去溶剂，加入100ml甲醇(2次)，之后，除去每次加入的溶剂，将126ml 2N NaOH加到残余的固体(真空干燥)中，并使混合物回流3小时，冷却混合物(2小时)并用二氯甲烷萃取，干燥萃取液(Na2SO4)，除去溶剂，得到15.4g棕色固体，m.p.55-57℃，使3g该样品升华，得到2.6g结晶，m.p.64-65℃。
参考实施例5
4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-
四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将4-硝基苯甲酰氯按一小部分分配加到氩气氛下的10.71g 5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和19.4ml三乙胺在150ml的二氯甲烷溶液中(放热)，在25℃下，搅拌该溶液3小时，然后用水、碳酸氢钠、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，
真空下，干燥残渣，通过将其溶解在热乙酸乙酯并用己烷稀释进行重结晶，冷却过夜，过滤，得到16g浅棕色结晶，m.p.141-142℃。
参考实施例6
4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-
8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将6.74gMgSO4和351ml水加到9.0g 4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的713ml丙酮溶液中，继之，加入8.2gKMnO4并在70℃加热18小时，再次加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃继续加热8小时，再加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃继续加热18小时，通过硅藻土过滤反应混合物，用丙酮和500ml二氯甲烷洗涤滤饼，真空下，蒸发合并的滤液至残渣，用水洗涤残渣，空气干燥，得到5.7g固体，固体从乙酸乙酯中结晶出来，得到5.1g灰白色固体，m.p.184-186℃。
参考实施例7
4-(4-氨基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢
-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将20ml6N盐酸加到2.0g4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮在40ml冰醋酸的混合物中，冷却该混合物，分批加入3.53g铁粉，使混合物温至室温，在70-80℃，将其加热1小时，然后，使其冷却至0℃，用10N NaOH碱化混合物(PH14)，并用200ml乙酸乙酯萃取，水层再用200ml乙酸乙酯萃取，并合并萃取液，各用100mlH2O和盐水洗涤合并的萃取液并干燥，用含水硅酸镁薄板过滤萃取液，浓缩滤液，得到固体，该固体从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到1.24g结晶，m.p.216-218℃。
参考实施例8
2-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-
四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将6.04g4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的40ml四氢呋喃溶液冷却至0℃，并分批加入5.34g N-氯代琥珀酰亚胺，加入后，在70℃，将混合物加热过夜，浓缩混合物，用300ml二氯甲烷稀释，各用100ml饱和K2CO3溶液，H2O，1N HCl和盐水洗涤混合物，干燥有机层(Na2SO4)，并用含水硅酸镁薄板过滤，浓缩滤液，用Waters-制备-500型仪器，使残渣通过用含有2％二乙醚的乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)溶剂系统的硅胶(2-柱)HPLC层析色谱，合并中间截取物并将其浓缩，得到0.135 2，3-二-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，m.p.140-142℃，合并最后截取物，并将其浓缩，残渣从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到2.8g结晶，m.p.119-120℃。
参考实施例9
2-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-
四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将0.21g含水硫酸镁和0.275g高锰酸钾加到搅拌着的2-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的36ml丙酮-水(2∶1)溶液中，在70℃，将混合物加热过夜，再加入0.275g高锰酸钾和0.21g硫酸镁，在70℃，将混合物加热6小时，再加入0.275g高锰酸钾和0.21g硫酸镁，搅拌混合物，在70℃，将混合物加热24小时，将热混合物加热，蒸发滤液，在几ml的乙酸乙酯中，加热残渣、冷却并过滤，得到0.20g固体产物，以10倍规模重复反应，共得到1.3g灰白色晶体，m.p.165-168℃。
参考实施例10
4-[2-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酸
甲酯
用己烷洗涤在油中的60％氢化钠的0.876g样品，继之，加入60ml无水N，N-二甲基甲酰胺，在加入4.73gα-(2-氯苯基)-4-吗啉乙腈之后，在室温下、氩气氛中将反应混合物搅拌1小时，将4.58g4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯加到反应混合物中，并继续搅拌3小时，将几滴乙酸滴加到冰水中，以使反应骤冷，PH是3-4，并加入饱和NaHCO3，将PH调至6-7，过滤冷却成固体的形成物，用水洗涤，并干燥，得到5.92g黄色固体，使其从二氯甲烷-己烷中结晶出来，得到2.10g所需的结晶固体产物，m.p.116-118℃。
参考实施例11
4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯
将1.0g[4-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酸甲酯、14ml乙酸和6ml水的混合物回流加热20分钟，然后，倾入碎冰，搅拌15分钟以后，收集产生的固体，用水洗涤，空气干燥，得到0.63g固体，m.p.40-42℃。
参考实施例12
4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸
使18.78g的4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯在288.8mlCH3OH，72.2ml水和5.2gNaOH中的混合物回流3小时，然后，用2N柠檬酸酸化，在真空中蒸发反应混合物除去CH3OH，用CH2Cl2萃取水相并用1N HCl酸化，收集产生的固体，真空干燥，得到17.27g所需产物，m.p.168-172℃。
参考实施例13
4，5，6，7，-四氢-4-氧-3-苯并呋喃羧酸甲酯
将202mg对-甲苯磺酸水合物加到2.11g4-氧-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-3-羧酸在100ml的甲醇溶液中，将混合物回流加热24小时，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩甲醇至残渣，将残渣溶解在100ml乙酸乙酯中并用30ml饱和碳酸氢钠和30ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥有机层并，过滤，在真空中浓缩滤液至残渣，该残渣从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到1.75g所需的白色结晶固体产物，m.p.100-102℃。
参考实施例14
5，6，7，8-四氢-5-氧代4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3
-羧酸甲酯
在32-36℃，于氩气氛中，将1.4ml硫酸滴加到1.0g的4，5，6，7，-四氢-4-氧-3-苯并呋喃羧酸甲酯和502mg的叠氮钠在5ml氯仿混合物中，在室温下，将混合物搅拌24小时，用14ml水稀释反应混合物，用NH4OH碱化，用氯仿萃取，用水、盐水洗涤分离的有机层，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到1.0g所需的白色固体产物。
参考实施例15
(E)4，5，6，7，-四氢-4-[[[(4-甲基苯基)
-磺酰基]氧基]亚氨基]-3-苯并呋喃羧酸
在0℃，于氩气氛中，将3.01g对甲苯磺酰氯滴加到2.8g的(E)4，5，6，7，-四氢-4-(羟亚氨基)-3-苯并呋喃羧酸在7ml吡啶的不完全溶液中，将混合物搅拌1小时，用40ml冷的1N HCl稀释反应混合物，过滤，用水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩滤液，得到4.78g所需的灰白色固体产物，m.p.155-165℃。
参考实施例16
5，6，7，8-四氢-5-氧-4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3-
羧酸
将1.0g(E)4，5，6，7，-四氢-4-[[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基]亚氨基]-3-苯并呋喃羧酸、5.9g乙酸钾、23ml乙醇和39ml水混合物回流加热48小时，在真空中浓缩反应混合物，加入80ml二氯甲烷，用水、盐水洗涤分离的有机层，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩有机层至固体，通过用在乙酸乙酯中的0.5％乙酸作洗脱剂，在制备硅胶板上进行层析色谱纯化该固体，用在乙酸乙酯中的1％乙酸洗涤洗脱带，用Na2SO4干燥有机层，真空干燥，得到200mg所需的灰白色固体，该固体从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到165mg所需的白色结晶固体产物。
参考实施例17
(E)和(Z)-4，5，6，7-四氢-4-(羟亚氨基)-3
-苯并呋喃羧酸
将22.97g盐酸胲加到30.0g4，5，6，7，-四氢-4-氧-3-苯并呋喃羧酸在225ml乙醇的溶液中，继之加入18.10g乙酸钠和55ml水，将反应混合物回流加热2.5小时，真空浓缩至残渣，用600ml乙酸乙酯稀释该残渣，用2×200ml水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩有机层至残渣，真空干燥该残渣，得到31.0g所需的固体产物。
参考实施例18
(E)和(Z)-6，7-二氢-4-(5H)苯并呋喃酮，O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟
在0℃，于氩气氛中，将38.8g对甲苯磺酰氯滴加到28.0g的(E)和(Z)-4，5，6，7，-四氢-4-(羟亚氨基)苯并呋喃在54ml吡啶的不完全溶液中，将混合物搅拌1小时，然后用600ml乙酸乙酯和400ml冷的2N HCl稀释反应混合物，用200ml水和200ml盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩滤液，得到50g所需的固体产物，用乙醇结晶，在室温下静止，得到19.9g所需的灰白色针状产物，m.p.123-125℃。使滤液静止，并收集结晶，干燥，得到10.0g所需的灰白色固体，m.p.83-85℃。
参考实施例19
4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H
-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将27.2ml三乙胺加到冷却至0℃的15.0g5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在150ml二氯甲烷溶液中，搅拌5分钟以后，缓慢加入28.0g2-氯-4-硝基苯甲酰氯在140ml的二氯甲烷溶液中，在室温下，搅拌该溶液过夜，用450ml二氯甲烷稀释，并各用200ml水、2N柠檬酸、1M碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液，用Na2SO4干燥有机层，通过含水硅酸镁薄板过滤，真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯结晶残渣，得到24.3g灰白色结晶，m.p.131-134℃。
参考实施例20
4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7
-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将1.56g硫酸镁、72ml水和1.89g高锰酸钾加到2.02g 4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在144ml丙酮的溶液中，搅拌混合物，在70-75℃，将混合物加热4小时，再加入硫酸镁(1.56g)和高锰酸钾(1.89g)，搅拌混合物，在75℃，将混合物加热16小时，再加入硫酸镁(1.56g)和高锰酸钾(1.89g)，搅拌混合物，在75℃，将混合物加热5小时，通过硅藻土过滤混合物，并用丙酮和二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，在乙酸乙酯中加热残渣(1.4g)，冷却混合物(具有不溶性固体)并过滤，得到1.0g固体产物，用水洗涤固体并干燥，得到晶体，m.p.180-185℃。
参考实施例21
5-氟-2-甲基苯甲酰氯
在蒸汽浴中，将8.0g5-氟-2-甲基苯甲酸和52ml亚硫酰氯混合物加热1小时，在真空下除去挥发物，加入50ml甲苯两次，并在真空下除去溶剂，得到8.5g胶状产物。
参考实施例22
2-氯-5-(甲基硫基)苯甲酰氯
在蒸汽浴中，将2.03g2-氯-5-(甲基硫基)苯甲酸和10ml亚硫酰氯混合物加热1小时，在真空下除去挥发物，加入20ml甲苯，并在真空下除去溶剂(2次)，得到2.2g棕色针状物。
参考实施例23
2-氯-4-硝基苯甲酰氯
如参考实施例21所述，使25g2-氯-4-硝基苯甲酸与亚硫酰氯(124ml)反应，得到棕色油状物(27g)。
参考实施例24
2-氯-5-硝基苯甲酰氯
如参考实施例21所述，使5.0g2-氯-5-硝基苯甲酸与50ml亚硫酰氯反应，得到5.6g灰白色固体产物。
参考实施例25
2，3-二甲基苯甲酰氯
如参考实施例21所述，使3.0g 2，3-二甲基苯甲酸与40ml亚硫酰氯反应，得到3.32g无色油状物。
参考实施例26
2-氯-苯甲酰氯
如参考实施例21所述，使3.13g2-氯苯甲酸与40ml亚硫酰氯反应，得到3.32g灰白色半固体产物。
参考实施例27
4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
在冰浴中，使43.42g(0.26mol)4-氨基苯甲酸乙酯和40.8g(0.26mol)2-甲基苯甲酰氯在150ml二氯甲烷中的混合物冷却，并滴加26.56g(0.26mol)三乙胺，加料后，在室温下，搅拌该溶液过夜，将混合物倾入水中，分离有机层，用水，1NHCl、1MNaHCO3洗涤有机层并将其干燥(Na2SO4)，除去溶剂，用乙酸乙酯使固体淤浆化，过滤，得到针状57g4[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯，m.p.110-115℃。
使50.7g(0.20mol)制备产物、280ml乙醇和55ml 10NNaOH回流5分钟，将混合物冷却至室温，用200ml水稀释，并用浓盐酸(PH1-2)将其酸化，过滤混合物，用水洗涤固体，得到白色结晶产物，m.p.270-275℃。
参考实施例28
4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯
使10.3g4[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸和32ml亚硫酰氯混合物回流1.5小时，在真空下浓缩该溶液，加入甲苯，并在真空下除去溶剂，加入甲苯，冷却并过滤混合物，得到黄色固体，m.p.135-141℃。
参考实施例29
4-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
使2g(10mmol)4-2，6-二甲氧基苯甲酰氯、1.65g(10mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、1.11g三乙胺和61mg4-二甲基氨基吡啶混合物的10ml二氯甲烷溶液回流20小时，用水稀释混合物，分离有机层，用水、1NHCl、1MNa2CO3、盐水洗涤有机层并将其干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到从乙酸乙酯中结晶的固体，即1.22g4-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
乙酯结晶，m.p.183-185℃。
室温下，将3.88g(11.79mmol)前述产物、17.3ml 2NNaOH和20ml甲醇混合物搅拌过夜，加入甲醇(30ml)和水(10ml)，并使溶液回流1/2小时，真空下除去溶剂，用醚研制残渣固体，并倾析醚，将固体溶解在30ml水中，并用2N盐酸(PH3)将其酸化，过滤混合物，用水洗涤固体，于60℃真空干燥，得到3.0g固体，m.p.236-240℃。
参考实施例30
4-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸乙酯
将2.52g(0.025mol)三乙胺加到1.78g(0.01mol)异烟酰氯盐酸化物在5ml二氯甲烷的冷混合物中，将1.65g4-氨基苯甲酸乙酯在5ml二氯甲烷中的溶液加到该溶液中，室温下搅拌过夜后，加入50mg4-二甲基氨基吡啶，使该混合物回流24小时，将混合物倾入水中，并过滤，得到3.4g棕色固体，用乙酸乙酯研制0.50g样品，得到0.37g4-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸乙酯黄色结晶，m.p.143-145℃。
参考实施例31
2-甲基呋喃-3-碳酰氯
使4.0g2-甲基呋喃-3-羧酸乙酯、30ml 2NNaOH和15ml甲醇混合物回流1.5小时，真空下除去溶剂，得到固体，固体用二氯甲烷提取(弃去)，将固体溶解在水中，用2N柠檬酸酸化溶液，得到固体，用水洗涤该固体，干燥，得到1.05g2-甲基呋喃-3-羧酸结晶，使制备的产物(0.95g)和3ml亚硫酰氯回流1小时，除去溶剂，加入甲苯(20ml，三次)并除去溶剂，得到油状产物。
参考实施例32
4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
在氩气氛下，用己烷洗涤1.51g氢化钠(60％于油中)样品以除去油，将5mlN，N-二甲基甲酰胺加到洗涤过的氢化钠中，将8.69g4[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯的20ml二甲基甲酰胺溶液滴加到该混合物中，室温下搅拌该混合物0.5小时，然后，加入5.23g碘甲烷，室温下搅拌该混合物16小时，用水稀释该混合物并用二氯甲烷萃取干燥萃取液(Na2SO4)，浓缩以减少体积，通过含水硅酸镁薄板过滤该溶液，真空下浓缩滤液，得到11g油状物(1∶1的产物与N，N-二甲基甲酰胺的混合物)。将制备的产物、4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯(11g)溶解在30ml甲醇中，并加入25ml 2N NaOH，使混合物回流2小时，以除去溶剂，残渣用乙醚萃取(弃去)，将剩余的残渣溶解在50ml水中，用2N柠檬酸酸化该碱溶液，滤去固体，并用水洗涤，于空气中干燥产物，得到6.72g结晶，m.p.187-190℃。
参考实施例33
4-[N-甲基]-N-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯
将6.72g4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸的20ml亚硫酰氯溶液回流1小时，在真空下除去挥发物(重复几次)，将甲苯加到残渣中，得到7.3g棕色油状物。
如参考实施例32所述制备下列化合物，但是，代替了相应的4-[(N-芳酰基)氨基]苯甲酸乙酯。
参考实施例344-[N-甲基-N-(2-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例35N-[N-甲基-N-(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例36N-[N-甲基-N-(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例374-[N-甲基-N-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例384-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例394-[N-甲基-N-(2，4-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例404-[N-甲基-N-(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例414-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例424-[N-甲基-N-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例434-[N-甲基-N-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例444-[N-甲基-N-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例454-[N-甲基-N-(2-甲基硫基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例464-[N-甲基-N-(2-甲基噻吩-3-基羰基)氨基]苯甲酸
参考实施例474-[N-甲基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基]苯甲酸
参考实施例484-[N-甲基-N-(2-甲基呋喃-3-基羰基)氨基]苯甲酸
参考实施例494-[N-甲基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基]苯甲酸
参考实施例504-[N-甲基-N-(苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例514-[N-甲基-N-(2-氯苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例524-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例534-[N-甲基-N-(2-甲基苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例544-[N-甲基-N-(环己基羰基)氨基]苯甲酸
参考实施例554-[N-甲基-N-(3-环己烯羰基)氨基]苯甲酸
参考实施例56
4-[N-甲基-N-(环己基乙酰基)氨基]苯甲酸
参考实施例57
7，8-二氢-5(6H)喹啉酮(quinolinone)
在氩气氛下，使57.93g3-氨基-2-环己烯-1-酮、76.8g3-(二甲基氨基)(acrotein)丙烯醛、62.5ml冰醋酸和270ml甲苯混合物回流16小时，并真空浓缩至干，加入甲苯(200ml)并在真空下除去溶剂，将1L二氯甲烷加到残渣中，然后缓慢加入200ml饱和NaHCO3，加入固体NaHCO3，使PH到8，过滤混合物，分离CH2Cl2层，使CH2Cl2层通过含水硅酸镁薄板，浓缩滤液至干，用热己烷萃取黑色残渣油，弃去己烷，重复该过程至无己烷萃取物，合并己烷萃取液，除去溶剂，得到17.3g油状产物。
参考实施例64
7，8-二氢-5(6H)喹啉酮，肟
将2.68g羟胺、盐酸、3.23g乙酸钠和5ml水加到3.78g7，8-二氢-5(6H)喹啉酮的20ml乙醇溶液中，在氩气氛下，使混合物回流4.5小时，冷却并过滤，用30ml乙醇-水(1∶1)洗涤固体，并真空干燥，得到3.58g固体，m.p.232-236℃，用乙醇重结晶，得到结晶，m.p.234-236℃
参考实施例65
7，8-二氢-5(6H)喹啉酮，O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟
将0.84g氢氧化钾的10ml水溶液加到2.30g7，8-二氢-5(6H)喹啉酮、肟、3.59g4-甲基苯基磺酰氯的32ml丙酮溶液中，在氩气氛下，使混合物回流0.5小时，真空除去挥发物，将水加到残渣中，过滤混合物，用水和1NNaHCO3洗涤固体，将固体溶解在二氯甲烷中，干燥并除去溶剂，得到3.83g固体，用乙醚重结晶，得到晶体，m.p.102-104℃。
参考实施例66
5，7，8，9-四氢-6H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-6-酮
使8.26g7，8-二氢-5(6H)喹啉酮，O-[(4-甲基-苯基)磺酰基]肟、54.63g醋酸钾、193ml乙醇和354ml水混合物回流20小时，真空浓缩混合物以除去挥发物将氯仿加到残渣水溶液中(含有固体)，通过硅藻土过滤混合物，用氯仿洗涤滤饼，用丙酮重结晶剩余固体，得到2.81g晶体。
参考实施例67
6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因
使1.56g5，7，8，9-四氢-6H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-6-酮、3.31g氢化锂铝的40ml四氢呋喃混合物中回流4小时，冷却混合物(0℃)，滴加25ml甲醇，通过硅藻土过滤混合物，用四氢呋喃洗涤滤饼，真空浓缩滤液至干，将水(50ml)加到残渣中，用乙醚萃取，干燥萃取液(Na2SO4)，并通过含水硅酸镁薄板过滤(用乙醚洗涤滤饼)，真空浓缩滤液，得到1.01g晶体，m.p.70-71℃。
参考实施例68
6，7，8，9-四氢-5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)
-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因
将5.16g2-氯-4-硝基苯甲酰氯的50ml氯仿液加到2.90g6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因、2.37g三乙胺的40ml二氯甲烷混合物中，在氩气氛中，室温下，搅拌混合物3小时，然后，将其倾入水中，分离有机层，用1N NaHCO3，H2O，盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，通过含水硅酸镁薄板过滤溶液，用CH2Cl2和乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩滤液至干，用乙酸乙酯研制残余固体(7.13g)得到4.41g灰白色晶体，m.p.143-145℃。
参考实施例69
6，7，8，9-四氢-5-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)
-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因
在氩气氛中，使3.31g6，7，8，9-四氢-5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因和6.78g二氯化锡二水合物(SnCl2.2H2O)的200ml甲醇混合物氢化锂铝的40ml四氢呋喃混合物回流2小时，真空下除去溶剂，加入5ml饱和NaHCO3溶液和固体NaHCO3使PH达到7，用乙酸乙酯萃取混合物，通过硅藻土过滤萃取液，用饱和NaHCO3，H2O，盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，使滤液通过含水硅酸镁薄板饼)，浓缩滤液至干，得到2.58g无定性固体，元素分析计算值：C16H16ClN3O：C，59.9；H，5.7；N，13.1；Cl，11.1，实测值：C，60.5；H，5.0；N，12.9；Cl，11.6。
参考实施例70
6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯
在冰浴中，冷却无水甲醇(400ml)，将HCl气导入混合物中25分钟，将30g6-氨基吡啶-3-羧酸加到MeOH-HCl中，然后搅拌混合物，在90℃，将其加热2小时(所有的固体均溶解)，真空下除去溶剂，将残余固体溶解在100ml水中，用饱和碳酸氢钠中和酸性溶液(分离固体)，冷却混合物并过滤，得到30g白色晶体，m.p.150-154℃。
参考实施例71
6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
将6.38g5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷加到4.5g6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和5.53ml三乙胺的40ml二氯甲烷(在冰浴中冷却的)混合物中，在氩气氛中，室温下，搅拌混合物18小时，再次加入3.4g5-氟-2-甲基苯甲酰氯，室温下，搅拌混合物3小时后，过滤混合物，得到3.0g6-[[双(5-氟-2-甲基苯甲酰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，将其浓缩过滤至干，用己烷和乙酸乙酯研制残渣，进一步得到9.0g双酰化化合物。
在室温下，搅拌12.0g6-[[双(5-氟-2-甲基苯甲酰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯、60ml甲醇-四氢呋喃(1∶1)和23ml 5NNaOH混合物16小时，真空下浓缩混合物，将其用25ml水稀释、冷却和用1NHCl酸化，过滤混合物，用水洗涤固体，得到6.3g白色固体产物。
如参考实施例71所述制备6-[(芳酰氨基]吡啶-3-羧酸、6-[(杂芳酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和有关6-[(酰化的)氨基]吡啶-3-羧酸，但是代替了相应的芳酰氯、杂芳酰氯、环烷酰氯、苯基乙酰氯、和有关相应的酰氯。
参考实施例72
6-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例73
6-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例74
6-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例756-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例766-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例776-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例786-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例796-[(2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例806-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例816-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例826-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例836-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例846-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例856-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例866-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例876-[(四氢呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例886-[(四氢噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例896-[(环己基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例906-[(环己-3-烯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例916-[(5-氟-2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例926-[(2-氯苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例936-[(环戊基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例946-[(环己基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例956-[(3-甲基-2-噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例966-[(2-甲基-3-噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例976-[(3-甲基-2-呋喃乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例986-[(2-甲基-3-呋喃乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例996-[(3-甲基-2-四氢噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1006-[(2-甲基-3-四氢噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1016-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1026-[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1036-[(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1046-[(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1056-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1066-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1076-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1086-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1096-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1106-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1116-[(2-甲基硫基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1126-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1136-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1146-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1156-[(2，3，5-三氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1166-[(5-氟-2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1176-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例1186-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
使6.2g6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和23ml亚硫酰氯混合物回流1小时，再次加入12ml亚硫酰氯并使混合物回流0.5小时，真空下浓缩混合物至干，将30ml甲苯加到残渣中，真空下除去甲苯，重复该过程(加入和除去甲苯)，得到7.7g固体粗产品。
如参考实施例118所述制备下列6-[(酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯。
参考实施例1196-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1206-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1216-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1226-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1236-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1246-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1256-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯，白色结晶
参考实施例1266-[(2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1276-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1286-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1296-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1306-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1316-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1326-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1336-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1346-[(四氢呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1356-[(四氢噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1366-[(环己基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1376-[(环己-3-烯基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1386-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1396-[(2-氯苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1406-[(环戊基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1416-[(环己基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1426-[(3-甲基-2-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1436-[(2-甲基-3-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1446-[(3-甲基-2-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1456-[(2-甲基-3-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1466-[(2-甲基-5-氟苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1476-[(3-甲基-2-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1486-[(2-甲基-3-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1496-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1506-[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1516-[(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1526-[(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1536-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1546-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1556-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1566-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1576-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1586-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1596-[(2-甲基硫基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1606-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1616-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1626-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1636-[(2，3，5-三氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1646-[(5-氟-2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
参考实施例1656-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
如参考实施例71所述制备下列双酰基产物(表A)，并通过硅胶层析纯化它们，然后如实施例71所述将这些化合物水解成酸(表B)。
表A Ref. Ex No. R1 R2 R3 R4 X M+ 166 CH3 H H H H 388 167 CH3 H H F H 424 168 CH3 F H H H 426 169 H OCH3 OCH3 OCH3 H 540 170 Cl H H H H 430 171 F H F H H 396 172 Br H H H H 520 173 Cl H H H H 412 174 Ph H Ph H H 512 175 Cl H H Br H 474 176 CH3 H H F Br 177 CH3 H H H Br 468
M+是从FAB质谱中实测的分子离子。
表B Ref. Ex No. R1 R2 R3 R4 X M+ 178 CH3 H H H H 256 179 CH3 H H F H 274 180 CH3 F H H H 274 181 H OCH3 OCH3 OCH3 H 332 182 Cl H H H H 276 183 F H F H H 278 184 Br H H H H 322 185 Cl H F H H 294 186 Ph H H H H 318 187 Cl H H Br H 356 188 CH3 H H F Cl 189 CH3 H H H Br 336
M+是从FAB质谱中实测的分子离子。
参考实施例190
6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸将溶在乙酸(20ml)中的溴(16g，5ml，0.1mole)缓慢加到搅拌着的6-氨基烟酸(13.8g，0.1mole)的冰醋酸(100ml)中，室温下搅拌混合物8小时，减压下除去乙酸，将黄色固体残渣溶解在水中，用30％NH4OH小心中和，过滤分离的固体，用水洗涤，得到18g固体，质谱：218(M+)。
参考实施例191
6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯
将6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸(10g，50mmol)溶解在饱和甲醇HCL(100ml)中，将其回流24小时，减压下，反复除去溶剂、甲醇，将残渣溶解在冰冷水中，用0.1NNaOH中和该溶液，过滤固体分离物，用水洗涤并在空气中干燥，得到10g固体产物，质谱：231(M+)。
参考实施例192
6[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
将12.2g2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液加到冷的(0℃)5.0g6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯、12.6mlN，N-二异丙基-乙胺的40ml二氯甲烷混合物中，氩气氛中、室温下搅拌混合物过夜，用200ml二氯甲烷和50ml水稀释混合物，分离有机层，各用500ml 1M NaHCO3，盐水洗涤有机层并将其干燥(Na2SO4)，通过含水硅酸镁薄板饼过滤溶液，浓缩滤液至干，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)为洗脱剂，对残渣进行硅胶柱层析，得到8.6g固体，将该固体-主要是6[[双(2-甲基苯乙酰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，溶解在60ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中，将23ml5NNaOH加到该溶液中，室温下搅拌混合物过夜，真空下浓缩混合物，加入水(25ml)，搅拌混合物，用1NHCL进行酸化，冷却混合物，过滤并用水洗涤固体，得到5.9g灰白色固体。
参考实施例193
6[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
使4.5g6[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和25ml亚硫酰氯混合物回流1小时，在真空下浓缩至干，将20ml甲苯加到残渣中，真空下除去溶剂，重复加入和除去甲苯的过程，真空中、室温下干燥残余固体，得到5.3g黑棕色固体。
参考实施例194
2-(2-吡啶基)苯甲酸
使2-碘苯甲酸甲酯(12g，47mmol)、2-吡啶基-三-正丁基锡烷(20g，55mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(2g)在甲苯中回流48小时，真空下浓缩反应混合物，用50％乙酸乙酯：己烷为洗脱剂，对残渣进行硅胶柱层析，弃去最初部分(2L)，洗脱下最后的产物-2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯，并分离出油状物(产率：5.5g)，质谱：213(M+)。
使制备的化合物(3.0g，14mmol)和NaOH(600mg，15mmol)混合物在MeOH∶水(9∶1)(50ml)中回流4小时，当反应完成时，将其在真空下浓缩，将残渣溶解在50ml的冷水中，将其用冰醋酸中和，过滤得到固体并用水洗涤，得到2.5g棕色固体，微溶于水，质谱(CI)：213(M+1)。
参考实施例195
3-[N-(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-N-
(4-甲基苯基磺酰基)]氨基丁烷-1-羧酸乙酯
在氩气氛中、110℃，将13.4g2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]吡啶-3-羧酸乙酯，23.1g无水碳酸钾和20.4g3-溴丁烷-1-羧酸乙酯的300mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物加热6小时，在高真空下将混合物浓缩至干，将CH2CL2和H2O加到残渣中，分离有机层并用水洗涤(三次)，将其用活性炭处理并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，对残渣进行短硅胶柱层析，用1900mlCH2CL2、然后用1300mlCH2CL2、最后用4L5％在CH2CL2中的乙酸乙酯洗脱，合并5％在CH2CL2中的乙酸乙酯洗脱部分并将其干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到16.9g白色结晶，用甲苯对0.5g样品重结晶，得到白色结晶(用己烷洗涤)(0.39g)m.p.129.5-130℃。
参考实施例196
8，9-二氢-5-羟基-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]
-7H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-6-羧酸乙酯
在50分钟以上，将15.2g(35.0mmol)的3-[N-(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-N-(4-甲基苯基磺酰基)]氨基丁烷-1-羧酸乙酯的150ml无水四氢呋喃滴加到在冰浴中冷却的7.85g(70.0mmol)叔丁醇钾的150ml四氢呋喃溶液中，在冰浴中搅拌混合物5小时，将其倾入500ml冰水中，用10％HCL将混合物的PH调至5，用乙酸乙酯萃取(4次)，干燥萃取液(Na2SO4)，在真空下除去溶剂，用10％在CH2CL2中的乙酸乙酯为洗脱剂，对残渣进行硅胶柱层析，合并含有产物的洗脱部分，除去溶剂，得到12.8g浅黄色胶体，质谱(FAB)：389(M+H)；411(M+Na)。
参考实施例197
6，7，8，9-四氢-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]
-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮
在氩气氛下、150℃，将13.2g 8，9-二氢-5-羟基-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-6-羧酸乙酯，265ml二甲基亚砜和1.52ml水的混合物加热16.5小时，将混合物倾入2700ml冰水中，将混合物冷却16小时，过滤混合物，用水洗涤固体并干燥，将固体溶解在乙酸乙酯中，用50ml水洗涤溶液(4次)，将活性炭加到溶液中，通过硫酸镁过滤混合物，真空下浓缩滤液至干，得到10.4g固体，用5％在CH2CL2中的乙酸乙酯为洗脱剂，对固体(9.24g)进行硅胶过滤，真空下浓缩滤液至干，得到6.7g灰白色固体；质谱(CI)：(M+H)317。
参考实施例198
6，7，8，9-四氢-5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)
-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物
将1.04g3-氯-过苯甲酸加到0.497g6，7，8，9-四氢-5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因的7ml氯仿溶液中，使混合物回流过夜，真空下除去溶剂，将100ml水加到残渣中，用二氯甲烷萃取混合物，萃取液用H2O。1NNaHCO3、H2O洗涤并干燥(Na2SO4)，溶液通过含水硅酸镁薄板过滤，用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗涤滤饼，得到0.49g玻璃状(泡沫)产物，m.p.110-125℃。
参考实施例199
6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮
在60℃，将5.00g6，7，8，9-四氢-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在乙酸的60ml40％(V/V)硫酸溶液中加热11小时，使混合物冷却，伴随着搅拌，并将其倾入350ml冰水中(冷的冰浴中)，在温度保持在30℃以下时，将固体NaOH加到冷的混合物中直到PH是8，过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤，分出滤液的有机层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层和萃取液并用活性碳处理，通过MgSO4过滤混合物，在真空下除去溶剂，得到2.0g黄色结晶。
参考实施例200
6，7，8，9-四氢-9-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)
-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮
将0.506g2-氯-4-硝基苯甲酰氯的2ml二氯甲烷溶液加到6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮和0.234g三乙胺在6ml二氯甲烷的溶液中，在氩气氛中，室温下，搅拌混合物过夜，用H2O、10％NaHCO3洗涤溶液并干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到棕色油状物，将其结晶，以乙酸乙酯-己烷(1∶1)为洗脱剂，用Waters制备-500型仪器对混合物进行硅胶层析，得到2.4g灰白色结晶，m.p.162-164℃(鉴定为O-2-氯-4-硝基苯甲酰基衍生物(2-氯-4-硝基苯甲酰基烯醇化物的产物)和0.80g结晶产物，m.p.缓慢分解160-220℃。
参考实施例201
6-(4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-
四氢吡唑并[3，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因
在氦气氛中搅拌2.0g6-(4-硝基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]-噻吩并[2，3-b]吖庚因的40ml纯乙醇混合物的同时加入1.6ml肼，在60℃，将反应混合物加热1.5小时，将反应混合物冷却至室温，加入400mg10％pd/C，在100℃，将反应混合物加热1.5小时，通过硅藻土过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤饼，真空下浓缩滤液至残渣，用乙酸乙酯：己烷结晶该残渣，得到1.4g所需黄色产物，242-260℃。
参考实施例202
7-[(二甲基氨基)亚甲基]-4，5，6，7-四氢-4-
(2-氯-4-硝基苯甲酰基)8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
在蒸汽浴上，将3.0g4，5，6，7-四氢-4-(2-氯-4硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[2，3-b]吖庚因-8-酮和20ml叔-丁氧基-双(二甲氨基)甲烷的混合物加热2小时，继之，加入10ml二氯甲烷。使反应混合物回流1小时，真空下蒸发反应混合物至残渣，用100ml二氯甲烷稀释该残渣，通过含水硅酸镁薄板过滤，通过硅胶短柱过滤滤液，得到2.45g所需黄色泡沫产物。
参考实施例203
6-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1，4，5，6-
四氢吡唑并[3，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将341μl肼加到2.2g7-[(二甲基氨基)亚甲基]-4，5，6，7-四氢-4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[2，3-b]吖庚因的40ml乙醇混合物中，继之，在60℃，将其加热1.5小时，在真空下蒸发挥发物至残渣，将该残渣溶解在100ml乙酸乙酯中，通过含水硅酸镁薄板过滤，在真空下蒸发滤液，得到1.85g所需橘黄色固体产物。
参考实施例204
6-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-
四氢吡唑并[3，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将5.42g锡(II)氯化物加到1.8g6-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]-噻吩并[2，3-b]吖庚因的35ml纯乙醇混合物中，继之，在80℃，将其回流加热1小时，在真空下蒸发挥发物至残渣，将残渣分配在150ml乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间，室温下，搅拌反应物1小时并过滤，分离有机层并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过含水硅酸镁薄板过滤，在真空下蒸发滤液，得到1.55g橘黄色泡沫产物。
参考实施例205
7-[(二甲基氨基)亚甲基]-4，5，6，7-四氢-4-
(4-硝基苯甲酰基-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
在蒸汽浴上，将3.2g4，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮和32ml叔-丁氧基-双(二甲氨基)甲烷的混合物加热3.5小时，使反应进行48小时，真空下蒸发反应混合物，将浓缩物溶解在150ml二氯甲烷，通过含水硅酸镁薄板过滤两次，真空下蒸发挥发物至残渣，将残渣溶解在25ml乙酸乙酯中，并过滤，冷却滤液，得到3.2g所需淡黄色固体产物，m.p.214-216℃。
参考实施例206
N-[4-[[7-[(二甲基氨基亚甲基)]-5，6，7，8-四氢-8-氧代-
4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺
在50℃，将100mgN-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺和1ml叔-丁氧基-双(二甲氨基)甲烷的混合物加热1小时，将3ml二氯甲烷加到该反应混合物中，在60-70℃，继续加热2小时，真空下蒸发挥发物至残渣，将残渣溶解在25ml二氯甲烷中，通过含水硅酸镁薄板过滤，真空下蒸发挥发物至残渣，以乙酸乙酯为洗脱剂，将该残渣通过制备厚层硅胶板层析进行纯化，得到20mg所需淡黄色固体产物。
参考实施例207
2-氯-7-[(二甲基氨基)亚甲基]-4，5，6，7-四氢-4-
(4-硝基苯甲酰基8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将1.1g2-氯-4，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮和11ml叔-丁氧基-双(二甲氨基)甲烷的混合物回流加热3.5小时，使反应混合物静止24小时，真空下蒸发反应混合物，将浓缩物溶解在150ml二氯甲烷，通过含水硅酸镁薄板过滤两次，真空下蒸发挥发物至残渣，通过硅胶层析纯化浓缩物，得到520mg所需非结晶固体产物。
参考实施例208
8-氯-2，4，5，6-四氢-2-甲基-6-
(4-硝基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因
在氦气氛下，搅拌500mg2-氯-7-[(二甲基氨基)亚甲基]-4，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的15ml无水甲醇混合物，同时，加入131μlN-甲基肼，在80℃，加热反应混合物18小时，将反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，得到420mg所需固体产物。
参考实施例209
6-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)
1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因
如参考实施例204所述，在乙醇中，用二氯化锡(SnCl2)还原6-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因，得到固体产物。
参考实施例210
5-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-
4，10-二氢-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因
如参考实施例204所述，在乙醇中，用二氯化锡(SnCl2)还原5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，10-二氢-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因，得到固体产物。
参考实施例211
5-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-
6，10-二氢-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因
如参考实施例204所述，在乙醇中，用二氯化锡(SnCl2)还原5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-6，10-二氢-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因，得到固体产物。
参考实施例212
5-(4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因
在氩气氛中，室温下，搅拌2.96g6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因、3.03g三乙胺和4.45g4-硝基苯甲酰氯的30ml二氯甲烷溶液，将混合物倾入水中，分离有机层，有机层用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并通过含水硅酸镁薄板过滤，浓缩滤液至干，得到6.35g固体，用25ml二氯甲烷研制固体，得到5.50g淡黄色固体，预先处理研制剂的样品得到白色结晶，m.p.231-233℃。
参考实施例213
5-(4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物
在氩气氛中，室温下，搅拌1.18g5-(4-硝基苯甲酰基)-6，
7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因和1.37g3-氯过氧苯甲酸的10ml二氯甲烷溶液过夜，用15ml二氯甲烷稀释混合物，用1NNaHCO3、H2O和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)溶液，并通过含水硅酸镁薄板过滤该溶液，用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，然后，用乙酸乙酯-甲醇(5∶1)，并收集乙酸乙酯-甲醇洗涤物，除去溶剂，得到0.86g结晶，m.p.231-233℃。
参考实施例214
5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物
在氩气氛中，使0.497g5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因和0.38g3-氯过氧苯甲酸的7ml二氯甲烷溶液过夜回流16小时，在氩气氛中除去溶剂，将水加到残渣中，用二氯甲烷萃取混合物，用1N NaHCO3、H2O洗涤并干燥(Na2SO4)，并通过含水硅酸镁薄板过滤该溶液，用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)，并分别收集乙酸乙酯-甲醇洗涤物，真空下，除去溶剂，得到无色产物，m.p.110-125℃。
参考实施例215
5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-9-羟基-6，7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，O-乙酸酯
在90℃的油浴中，将0.49g5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物在15ml乙酸酐中的混合物加热36小时，加入甲苯(25ml)，高真空下浓缩混合物，重复该过程，用乙酸乙酯为洗脱剂，在硅胶制备板上对残渣进行层析，得到0.24g晶体，m.p.162-165℃。元素分析的计算值C18H15ClN3O5，C，55.5；H，4.1；N，10.8，实测值：C，55.5；H，4.0；N，10.6。
参考实施例216
5-(4-硝基苯甲酰基)-9-羟基-6，7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，O-乙酸酯
使0.58g5-(4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物和5ml乙酸酐在10ml的二氯甲烷中的混合物回流2天，再次加入乙酸酐，使混合物回流2天，将甲苯(30ml×2)加到混合物中，高真空下除去溶剂，用乙酸乙酯为洗脱剂，在硅胶制备板上对残渣进行层析，得到0.37g晶体，m.p.135-137℃。
参考实施例217
5-(4-硝基苯甲酰基)-9-羟基-6，7，8，9-
四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因
将KHCO3加到0.5g5-(4-硝基苯甲酰基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，O-乙酸酯在10ml甲醇-水(8∶2)的混合物中，室温下将混合物搅拌过夜，高真空下浓缩混合物，用10ml水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液(Na2SO4)，除去溶剂，得到固体产物，用乙酸乙酯为洗脱剂，在硅胶制备板上对其进行层析，得到晶体，m.p.182-185℃。
参考实施例218
5，6，7，8-四氢-5-(4-硝基苯甲酰基)
-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮
在室温下，搅拌0.5g5-(4-硝基苯甲酰基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因在5ml二甲基亚砜和1ml乙酸酐中的混合物16小时，将10ml水和1NNaHCO3加入混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，用水、1NNaHCO3、盐水洗涤萃取液并将其干燥，除去溶剂得到固体，用乙酸乙酯为洗脱剂，在硅胶制备板上对其进行层析，得到固体产物，m.p.188-190℃。
参考实施例219
5，6，7，8-四氢-5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)
-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮
如参考实施例218所述，使5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因与二甲基亚砜-乙酸酐反应，得到固体产物。
参考实施例220
6，7，8，9-四氢-9-(4-硝基苯甲酰基)
-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮
将3.28g固体KHCO3加到2.11g6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-5-酮在40ml二氯甲烷的溶液中，在氩气氛中，将含有2ml四氢呋喃的3.14g4-硝基苯甲酰氯在30ml二氯甲烷的溶液滴加到搅拌着的混合物中，将混合物搅拌过夜，将四氢呋喃和水加到混合物中，过滤混合物，用氯仿洗涤固体(溶解固体)，分离滤液的有机层，通过MgSO4过滤有机层，浓缩滤液至干，得到白色固体，将重复两次得到的固体溶解在乙酸乙酯-CH2Cl2(2∶8)中，将其通过短硅胶柱过滤，收集产物部分，除去溶剂，将固体溶解在热氯仿-甲醇中，用活性碳处理该溶液，通过硅藻土过滤混合物，真空下浓缩滤液至干，得到7.73g白色晶体；质谱(CI)(CH4)：312(MH+)。
参考实施例221
6-[(二甲基氨基)亚甲基]-6，7，8，9-四氢-
9-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮
在氩气氛下，将0.70g叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷加到0.5g6，7，8，9-四氢-9-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在10ml四氢呋喃的溶液中，室温下，将混合物搅拌过夜，真空下，除去挥发物，将在乙酸乙酯-CH2Cl2(2∶8)中的残渣通过短硅胶柱过滤，用乙酸乙酯洗涤硅胶(弃去)，然后用含有3％甲醇的氯仿洗涤，得到0.51g黄色固体产物。
参考实施例222
6-[(二甲基氨基)亚甲基]-6，7，8，9-四氢-
9-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮
将0.504g叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷加到0.20g6，7，8，9-四氢-9-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在2ml二噁烷的溶液中，室温下，搅拌混合物，高真空下除去挥发物，将残渣溶解在乙酸乙酯-CH2Cl2(3∶7)中，将该溶液通过短硅胶柱(乙酸乙酯-CH2CL2)，弃去洗脱剂，用乙酸乙酯-CH2CL2(8∶2)洗脱，得到黄色玻璃状物(0.19g)；质谱(CI)(CH4)：401(MH+)。
参考实施例223
1，4，5，6-四氢-6-
(4-硝基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]吖庚因
在氩气氛中，将0.14g水合肼加到0.15g6-[(二甲基氨基)亚甲基]-6，7，8，9-四氢-9-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在17ml甲醇的淤浆中，搅拌混合物过夜，高真空下除去溶剂，将残渣溶解在热氯仿-甲醇(95∶5)中，通过硅胶柱过滤，弃去洗脱剂，用氯仿-甲醇(95∶5)洗涤滤饼，浓缩滤液至干，得到0.48g黄色固体。
参考实施例224
1，4，5，6-四氢-6-
(4-氨基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]吖庚因
在氦气氛中，将0.573g二氯化锡水合物(SnCl2，2H2O)加到0.17g1，4，5，6-四氢-6-(4-硝基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因在8ml乙醇的淤浆中，回流混合物1小时，用冰水稀释，并用10％NaHCO3溶液将其调至碱性，搅拌混合物至3.5小时，用氯仿萃取(三次)，干燥萃取液(Na2SO4)，真空下除去溶剂，用乙酸乙酯为洗脱剂，通过硅胶柱层析，得到0.10g灰白色晶体。
参考实施例225
8-[(二甲基氨基)亚甲基]-5，6，7，8-四氢-
5-(4-硝基苯甲酰基)-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮
如参考实施例221所述使5，6，7，8-四氢-5-(4-硝基苯甲酰基)-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮与叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷反应，得到固体产物。
参考实施例226
1，4，5，6-四氢-6-
(4-硝基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因
如参考实施例223所述使8-[(二甲基氨基)亚甲基]-5，6，7，8-四氢-5-(4-硝基苯甲酰基)-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮与水合肼反应，得到固体产物，m.p.255-256℃。
参考实施例227
5，6，-二氢-6-(4-氨基苯甲酰基)-
4H-异噁唑并[5，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因
使0.5g7-[(二甲基氨基)亚甲基]-4，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮、0.234g盐酸胲和16m甲醇混合物回流4小时，冷却混合物，过滤并用少量冷甲醇和冷乙酸乙酯洗涤固体，得到0.14g褐色结晶，m.p.218-222℃，使乙醇中的制备化合物在SnCl2·H2O中回流1小时，冷却并用冰水稀释，用10％NaHCO3溶液将其调至碱性，室温下，搅拌混合物至3.5小时，用乙酸乙酯萃取混合物，并用盐水洗涤，干燥萃取液(Na2SO4)，除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷为洗脱剂，在硅胶上对残渣进行层析，得到固体产物。
参考实施例228
5，6，7，8-四氢-5-(4-硝基苯甲酰基)-
9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮
使0.313g5-(4-硝基苯甲酰基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因4mlCH2Cl2和0.75ml二甲基亚砜冷却至-25℃，加入0.405g氰尿酰氯，使混合物在-25℃静止6.5小时，加入0.41g三乙胺，将混合物搅拌10分钟，倾入水中，用二氯甲烷萃取混合物，并用水、盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到0.39g固体，用乙酸乙酯-己烷为洗脱剂，在硅胶上对其进行层析，得到0.17g晶体，m.p.188-190℃。
参考实施例229
4-[([1，1`-联苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
室温下，搅拌10.0g[1，1`-联苯基]-2-羧酸的75ml二氯甲烷和12.52g草酰氯混合物15小时，在真空下蒸发挥发物得到11.06g油状物，在室温下，伴随着搅拌使在25ml二氨甲烷的2.16g上述油与1.81gN，N-二异丙基乙胺反应18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁，煮沸下，将己烷加到滤液中，得到3.20g所需的结晶固体产物，m.p.115-117℃。
参考实施例230
4-[([1，1`-联苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯
将2.37g[1，1`-联苯基]-2-碳酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到冰冷的1.84g4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1.49gN，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁板，在沸腾下，将己烷加到滤液中，得到1.1g所需结晶固体产物，m.p.132-134℃，M+H＝365。
参考实施例231
4-[([1，1`-联苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸
在蒸汽浴上，将3.0g4-[([1，1`-联苯基]-2-羰基)氨基-2-氯苯甲酰甲酯的75ml无水乙醇和2.0ml10N NaOH混合物加热3小时，加入水，将得到的溶液用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固体，真空中于80℃对其进行干燥，得到0.1g所需结晶固体产物，m.p.217-219℃。
参考实施例232
4-[([1，1`-联苯基]-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基苯甲酰氯
在氩气氛中、于蒸汽浴上，将2.69g4-[([1，1`-联苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸的5ml亚硫酰氯溶液加热1小时，真空中除去挥发物，在己烷中搅拌得到的残渣，得到2.58g所需结晶固体，m.p.121-123℃。
参考实施例233
4-[([1，1`-联苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸甲酯
室温下，搅拌10.0g[1，1`-联苯基]-2-羧酸在75ml二氯甲烷和12.52g草酰氯中的混合物18小时，真空中蒸发挥发物，得到11.66g油状物，在0℃，将上述7.5g部分油状物的25ml二氯甲烷滴加到4.53g4-氨基苯甲酸甲酯和4.3gN，N-二异丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中，在室温下，搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁，在沸腾下，将己烷加到滤液中，得到8.38g所需结晶固体产物，m.p.163-165℃。
参考实施例234
4-[([1，1′-联苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸
使3.15g4-[([1，1′-联苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸甲酯在100ml乙醇和2.5g 10NNaOH中回流8小时，用[(？酸)]酸化冷却的反应混合物，收集所需产物并干燥，得到2.9g所需固体产物，m.p.246-249℃，M+H＝318。
参考实施例235
4-[([1，1′-联苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酰氯
在蒸汽浴上，将1.39g4-[([1，1′-联苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸在5.0ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，收集结晶固体并干燥，得到1.34g所需产物，m.p.118-120℃。
参考实施例236
2-(苯基甲基)苯甲酰氯
在蒸汽浴上，将5.0g2-(苯基甲基)苯甲酸在5.0ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，真空下蒸发挥发物，得到5.74g所需油状产物，作为甲酯的M+H＝227。
参考实施例237
4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯
将5.54g2-(苯基甲基)苯甲酰氯加到3.0g4-氨基苯甲酸甲酯和3.12gN，N-二异丙基乙胺的75ml二氯甲烷中，室温下搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁两次，在沸腾下，将己烷加到滤液中，得到5.04g所需结晶固体产物，m.p.138-139℃。
参考实施例238
4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸钠
在蒸汽浴上，将4.9g4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯在100ml无水乙醇和3.5ml 10N氢氧化钠中的混合物加热3小时，过滤水相，收集产生的固体并干燥，得到4.25g所需产物，m.p.340-346℃。
参考实施例239
4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸
将4.0g4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸钠悬浮在水中，用乙酸将其调节至PH5，通过过滤收集固体，在80℃，将其真空干燥，得到3.75g所需产物，m.p.246-247℃，M+＝332。
参考实施例240
4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氯
在蒸汽浴上，将2.0g4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸在2.0ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，真空下蒸发挥发物，得到1.53g所需油状产物，作为甲酯的M+＝346。
参考实施例241
4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基[-2-氯苯甲酸甲酯
在蒸汽浴上，将5.0g2-(苯基甲基)苯甲酸在5.0ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，真空下蒸发挥发物，得到5.70g油状物，将上述2.85g油状物的25ml二氯甲烷溶液加到含有1.85g4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1.65gN，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁两次，在沸腾下，将己烷加到滤液中，得到2.96g所需结晶固体产物，m.p.133-135℃，M+＝380。
参考实施例242
4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将2.85g2-(苯基甲基)苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.84g4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.61g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，室温下搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁板，在沸腾下，加入己烷，得到2.2g所需结晶固体产物，m.p.129-131℃，M+＝376。
参考实施例243
2-氯-4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸
在蒸汽浴上，将2.8g2-氯-4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯在75ml无水乙醇和1.84ml 10N氢氧化钠中的混合物加热3小时，将水加到得到的溶液中，将其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固体并在80℃、真空中将其干燥，得到2.6g所需结晶固体产物，m.p.184-187℃，M+H＝366。
参考实施例244
3-甲氧基-4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸酯
在蒸汽浴上，将2.05g4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸
甲酯在75ml无水乙醇和1.4ml 10N氢氧化钠中的混合物加热3小时，将水加到得到的溶液中，将其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固体并在80℃、真空中将其干燥，得到1.87g所需结晶固体产物，m.p.176-178℃，M+H＝362。
参考实施例245
3-甲氧基-4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氯
在蒸汽浴上、氩气氛中，将1.71g3-甲氧基-4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸在2.0ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，加入己烷，收集得到的固体并将其干燥，得到1.71g所需结晶固体产物，m.p.130-135℃，作为甲酯M+＝376。
参考实施例246
[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基]-2-碳酰氯
在蒸汽浴上、氩气氛中，将5.0g[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基]-2-羧酸在5.0ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，加入己烷，收集得到的固体并将其干燥，得到5.36g所需无色油状产物，作为甲酯M+＝280。
参考实施例247
2-氯-4-[([4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]羰基)氨基]苯甲酸
甲酯
将3.13g[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.84g4-氨基苯甲酸甲酯和1.43gN，N-二异丙基乙胺的50ml二氨甲烷的冰冷溶液中，室温下搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁板，在沸腾下，加入己烷，得到3.36g所需结晶固体产物，m.p.164-165℃，M+＝396。
参考实施例248
3-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羰基)
氨基]苯甲酰氯
在蒸汽浴上、氩气氛中，将2.0g3-甲氧基-4-[([4一三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸在20ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，加入己烷，收集得到的固体并将其干燥，得到1.92g所需结晶固体产物，m.p.136-138℃。
参考实施例249
3-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羰基)
氨基]苯甲酸
在蒸汽浴上，将3.78g3-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯在75ml无水乙醇和2.20ml10N氢氧化钠中的混合物加热3小时，将水加到得到的溶液中，将其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固体并在80℃、真空中将其干燥，得到3.49g所需结晶固体产物，m.p.213-215℃。
参考实施例250
3-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)
[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
将3.56g[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.81g4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.62gN，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，室温下搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁板，在沸腾下，加入己烷，得到3.9g所需结晶固体产物，m.p.112-113℃。
参考实施例251
2-氯-4-[([4′-三氟甲基)
[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯
在蒸汽浴上，将1.39g2-氯-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸在2.0ml亚硫酰氯中的混合物加热1小时，真空下浓缩反应混合物至残渣，将己烷加到该残渣中，收集得到的固体并将其干燥，得到1.39g所需产物。
参考实施例252
2-氯-4-[([4′-三氟甲基)
[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸
在蒸汽浴上，将3.83g2-氯-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯在75ml无水乙醇和2.20ml10N氢氧化钠中的混合物加热3小时，将水加到得到的溶液中，将其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固体并在80℃、真空中将其干燥，得到3.42g所需结晶固体产物，m.p.187-189℃。
参考实施例253
2-氯-4-[([4′-三氟甲基)
[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
将3.56g[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到1.86g2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯和1.6gN，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，室温下搅拌反应混合物18小时，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁(3X)，在沸腾下，将己烷加到滤液中，得到4.0g所需结晶固体产物，m.p.130-132℃。
参考实施例254
4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-联苯基]羰基)氨基]苯甲酸
在蒸汽浴上，将3.0g4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯在75ml无水乙醇和2.0ml10N氢氧化钠中的混合物加热3小时，将水加到得到的溶液中，将其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固体并在80℃、真空中将其干燥，得到2.93g所需结晶固体产物，m.p.243-245℃，M+＝385。
参考实施例255
6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
将6.4g2-甲基吡啶基-3-碳酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到搅拌着的3g6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和4ml N，N-二异丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌反应混合物2小时，用水骤冷，用水洗涤有机层，并将其干燥(Na2SO4)、过滤、真空下蒸发至干，用乙醚搅拌残渣，收集得到的固体，并将其空气干燥，得到6.8g所需产物，M+＝390。
参考实施例256
6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
将20ml 5N NaOH加到6.5g6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯在100ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇的溶液中，将其搅拌过夜，真空下蒸发至干，将残渣溶解在水中，用乙酸将其中和，过滤分离的固体，并将其空气干燥，得到3.0g所需产物，M+＝257。
参考实施例257
6-[([1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
室温下，将3ml N，N-二异丙基乙胺加到1.5g6-氨基-吡啶-3-羧酸甲酯的100ml二氯甲烷溶液中，将2.5g[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯溶液缓慢加到搅拌着的反应混合物中，室温下搅拌反应混合物4小时，用水骤冷，用水洗涤有机层，并用无水MgSO4对其进行干燥、过滤、真空下蒸发至固体残渣，用乙醚搅拌残渣，过滤并干燥，得到3.0g所需产物，M+＝332。
参考实施例258
6-[([1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
将10ml 5NNaOH加到搅拌着的2.5g6-[([1，1′-联苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯在50ml1∶1四氢呋喃∶甲醇的溶液中，室温下将该混合物搅拌16小时，真空下蒸发该反应混合物至残渣，将该残渣溶解在水中，用乙酸将其中和，过滤分离的无色固体，并将其空气干燥，得到2.0g所需产物，M+＝318。
实施例1
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-
6(1H)-基)羰基]苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
将417μl三乙胺加到冰浴冷却的296mg6-(4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，继之，加入483mg2-氯-4-氟苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液，氩气氛中、室温下搅拌反应混合物18小时，再加入40ml二氯甲烷，继之再加入20ml水，各用20ml 2N柠檬酸、1M NaHCO3和盐水洗涤有机层，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁过滤，真空下蒸发滤液，得到残渣，用乙酸乙酯：己烷结晶该残渣，得到520mg白色固体，将1.2ml 1N NaOH加到340mg制备化合物在5ml甲醇中的悬浮液中，室温下搅拌反应物1小时，真空下蒸发反应混合物至残渣，用100ml乙酸乙酯对其进行稀释，各用30ml水、盐水洗涤滤液，并对其进行干燥(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁板，真空下蒸发滤液至残渣，用乙酸乙酯：己烷搅拌该残渣，得到255mg白色结晶固体，m.p.258-266℃。
实施例2
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-
6(1H)-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
将417μl三乙胺加到冰浴冷却的297mg6-(4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，加上432mg2-甲基-5-氟苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液，氩气氛中、室温下搅拌反应混合物18小时，再加入50ml二氯甲烷，继之再加入20ml水，各用20ml 2N柠檬酸、1M NaHCO3和盐水洗涤有机层，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁过滤，真空下蒸发滤液，得到570mg泡沫状残渣，将2.0ml 1N NaOH加到564mg制备化合物在4ml甲醇和4ml四氢呋喃的悬浮液中，室温下搅拌反应物2小时，用2ml 1N HCl对反应混合物进行稀释，真空下蒸发反应混合物至残渣，该残渣在50ml乙酸乙酯和20ml水中分配，收集产生的固体，用乙酸乙酯洗涤并对其进行干燥，得到305mg白色结晶产物，m.p.310-312℃。
实施例3
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-
6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
将417μl三乙胺加到冰浴冷却的345mg6-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，将其加到432mg2-甲基-5-氟苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液中，氩气氛中、室温下搅拌反应混合物18小时，再加入40ml二氯甲烷，继之再加入20ml水，各用20ml 2N柠檬酸、1M NaHCO3和盐水洗涤有机层，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁过滤，真空下蒸发滤液，得到泡沫状残渣，将2.7ml 1NNaOH加到800mg制备化合物在4ml甲醇和4ml四氢呋喃溶液中，室温下搅拌反应物1.5小时，用1N HCL中和反应混合物，真空下蒸发反应混合物至残渣，用50ml二氯甲烷和水稀释该残渣，然后过滤，在60℃干燥收集的固体，得到275mg灰白色固体产物，m.p.310-312℃。
实施例4
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-
6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺
氩气氛中，将417μl三乙胺加到冰浴冷却的345mg6-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，再加入482mg2-氟-5-氯苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液，氩气氛中、室温下搅拌反应混合物18小时，再加入40ml二氯甲烷，继之再加入20ml水，各用20ml 2N柠檬酸、1M NaHCO3和盐水洗涤有机层，并干燥有机层(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁过滤，真空下蒸发滤液，得到650mg所需固体残渣产物，将1.51ml 1N NaOH加到500mg制备化合物在4ml甲醇和4ml四氢呋喃溶液中，室温下搅拌反应物18小时，用1N HCl中和反应混合物，真空下蒸发反应混合物至残渣，用50ml二氯甲烷稀释该残渣，并用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)，使有机层通过含水硅酸镁，真空下蒸发滤液至残渣，用含有乙醇的乙酸乙酯结晶该残渣，干燥收集的固体，得到215mg所需灰白色固体产物，m.p.282-288℃。
实施例5
N-[4-[(4，5-二氢-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-
6(2H)-基)羰基]苯基]2，4-二氯苯甲酰胺
氩气氛中，将186μl三乙胺加到冰浴冷却的290mg2，4，5，6-四氢-2-甲基-6-(4-氨基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的4.0ml二氯甲烷和2.0ml二噁烷混合物中，再加入156ml2，4-二氯苯甲酰氯，氩气氛中、室温下搅拌反应混合物18小时，真空下蒸发反应混合物至残渣，将其溶解在50ml二氯甲烷中，各用20ml水、1NNaHCO3、2N柠檬酸、和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)、过滤有机层，真空下浓缩滤液得到泡沫状残渣，用乙酸乙酯结晶该残渣，得到330mg所需白色结晶固体产物，m.p.265-267℃。
实施例6
N-[4-[[4，5-二氢-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]
吖庚因-6(2H)-基]羰基]苯基]环己烷酰胺
氩气氛中，将168μl三乙胺加到冰浴冷却的260mg2，4，6-四氢-2-甲基-6-(4-氨基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的4.0ml二氯甲烷和2.0ml二噁烷混合物中，再加入134μl环己烷碳酰氯，氩气氛中、室温下搅拌反应混合物18小时，真空下蒸发反应混合物至残渣，将其溶解在60ml二氯甲烷中，各用20ml水、1NNaHCO3、2N柠檬酸、和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)、过滤有机层，使有机层通过含水硅酸镁板，真空下蒸发滤液至残渣，用乙酸乙酯结晶该残渣，得到185mg所需白色结晶固体产物，m.p.240-242℃。
实施例7
N-[4-[[4，5-二氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]
吖庚因-6(2H)-基]羰基]苯基]2-甲基苯甲酰胺
氩气氛中，将65mg氢化钠(于60％矿物油中)加到400mg1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的12.0ml二噁烷溶液中，搅拌15分钟后，再加入176μl邻-甲苯酰氯，氩气氛中、室温下搅拌反应混合物18小时，真空下蒸发反应混合物至残渣，将其溶解在40ml二氯甲烷中，各用20ml水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)、过滤有机层，真空下浓缩滤液得到残渣，以1∶1乙酸乙酯∶己烷为洗脱剂，用硅胶板层析纯化该残渣，得到100mg N-[4-[[4，5-二氢-2-(2-甲基苯甲酰基)吡唑并[4，3-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基]羰基]苯基]2-甲基苯甲酰胺白色泡沫状物，和200mg白色泡沫状产物。
实施例8
N-[4-[[4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]
吖庚因-6(1H)-基]羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
如实施例2所述，使2mmol6-(4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因与2.2mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯反应，得到固体产物。
如实施例8所述，制备下列化合物。
实施例9
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]
吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-2-氟-5-氯苯甲酰胺
实施例10
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6 (1H)-基)羰基]苯基]-3-氯苯基-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
实施例11
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6
(1H)-基)羰基]苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺
实施例12
N-[5-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6
(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
将4.2mmol 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯加到2mmol 1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，搅拌化合物之后，如实施例1所述处理该混合物，如实施例1所述，用1NNaOH的甲醇处理最初固体，得到固体产物。
实施例13
N-[5-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6
(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
将4.2mmol 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯加到2mmol 1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，搅拌过夜之后，如实施例1所述处理该混合物，如实施例1所述，用1NNaOH处理最初固体，得到固体产物。
实施例14
N-[4-[(4，10-二氢-5H-吡啶并[[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因
-5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
将2.1mmol 5-氟-2-甲基苯甲酰氯加到2mmol 5-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-4，10-二氢-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌过夜后，用H2O、1M NaHCO3和盐水洗涤混合物，将溶液干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到固体产物。
实施例15
N-[4-[(6，10-二氢-5H-吡啶并[[3，2-b]噻吩并[3，2-e]吖庚因
-5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
将2.1mmol 5-氟-2-甲基苯甲酰氯加到2mmol 5-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-6，10-二氢-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[3，2-e]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌16小时后，用H2O、1M NaHCO3和盐水洗涤溶液，将溶液干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到固体产物。
实施例16
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因
-6(1H)-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
如实施例1所述，伴随着4.2mmol 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的二氯甲烷搅拌2mmol 4-(4-氨基苯甲酰基)-4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺溶液中，得到固体，伴随1N NaOH的甲醇液搅拌该固体，如实施例1所述处理混合物，得到固体产物。
实施例17
N-[5-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因
-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
如实施例13所述，使4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因与6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯反应，得到固体产物。
实施例18
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因
-6(1H)-基)羰基]苯基][1，1′-联苯基]-2-酰胺
如实施例1所述，室温下，伴随着[1，1′-二苯基]-2-碳酰氯的二氯甲烷溶液搅拌2mmol 4-(4-氨基苯甲酰基)-4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺溶液16小时，如实施例1所述用1NNaOH的甲醇液搅拌最初的固体，得到固体产物。
实施例19
N-[5-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因
-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基][1，1′-联苯基]-2-甲酰胺
如实施例13所述，室温下，伴随着4.2mmol 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯的二氯甲烷溶液搅拌2.0mmol4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺的溶液16小时，得到固体产品。
实施例20
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基]羰基]-3-苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
如实施例2所述，用4.2mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液与2mmol4-(2-氯-4氨基苯甲酰基)-4，5-二氢吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺的溶液一起在室温搅拌，得到固体。该固体与1N NaOH在甲醇中搅拌，如实施例2所述，得固体产物。
如实施例1所述制备下列化合物(表A)实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 21 Cl H H H H H 22 Cl H H H H Cl 23 Cl H C1 H H H 24 Cl H Cl H H Cl 25 Cl H H Cl H H 26 Cl H H Cl H Cl 27 F H H Cl H H 28 F H H Cl H Cl 29 CH3 H H H H H 30 CH3 H H H H Cl 31 CH3 CH3 H H H H 32 CH3 CH3 H H H Cl 33 OCH3 H H H H H 34 OCH3 H H H H Cl 35 OCF3 H H H H H 36 OCF3 H H H H Cl 37 Cl H H H Cl H 38 Cl H H H Cl Cl 39 CH3 H H H CH3 H 40 CH3 H H H CH3 Cl 41 S-CH3 H H H H H 42 S-CH3 H H H H Cl 43 CF3 H H H H H 44 CF3 H H H H Cl 45 CF3 H F H H H 46 CF3 H F H H Cl 47 Cl H H F H H 48 Cl H H F H Cl 49 NO2 H H H H H 50 NO2 H H H H Cl 51 NH2 H H H H H 52 NH2 H H H H Cl 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 53 N(CH3)2 H H H H H 54 N(CH3)2 H H H H Cl 55 OCH3 H H Cl H H 56 OCH3 H H H H Cl 57 Cl Cl H H H H 58 Cl Cl H H H Cl 59 CF3 H H H F H 60 Cl Cl H Cl H H 61 NHCH3 H H H H H 62 NHCH3 H H H H Cl 63 H CF3 H H H H 64 H CF3 H H H Cl如实施例1所述制备下列化合物(表B)
表B
表B(续) 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 93 -CF3 H H H H H 94 Cl Cl H Cl H H 95 -SCH3 H H H H H 96 Cl H NO2 H H H 97 CH3 H H CH3 H H 98 F H H Cl H H 99 Cl H H NH2 H H 100 F CF3 H H H H 101 -OCH3 H H Cl H H 102 Cl H H -SCH3 H H 103 F H H H CF3 H 104 F H CF3 H H H 105 CF3 H F H H H 106 NO2 H H H H H 107 F H H H H H 108 Cl H NH2 H H H如实施例2所述制备下列化合物(表C)
表C 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 109 Cl H H H H H 110 Cl H H H H Cl 111 Cl H Cl H H H 112 Cl H Cl H H Cl 113 Cl H H Cl H H 114 Cl H H Cl H Cl 115 F H H Cl H H 116 F H H Cl H Cl 117 CH3 H H H H H 118 CH3 H H H H Cl 119 CH3 CH3 H H H H 120 CH3 CH3 H H H Cl 121 OCH3 H H H H H 122 OCH3 H H H H Cl 123 OCF3 H H H H H 124 OCF3 H H H H Cl 125 Cl H H H Cl H 126 Cl H H H Cl Cl 127 CH3 H H H CH3 H 128 CH3 H H H CH3 Cl 129 S-CH3 H H H H H 130 S-CH3 H H H H Cl 131 CF3 H H H H H 132 CF3 H H H H Cl 133 CF3 H F H H H 134 CF3 H F H H Cl 135 Cl H H F H H 136 Cl H H F H Cl 137 NO2 H H H H H 138 NO2 H H H H Cl 139 NH2 H H H H H 140 NH2 H H H H Cl
表B(续) 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 141 N(CH3)2 H H H H H 142 N(CH3)2 H H H H Cl 143 OCH3 H H Cl H H 144 OCH3 H H H H Cl 145 Cl Cl H H H H 146 Cl Cl H H H Cl 147 CF3 H H H F H 148 Cl Cl H Cl H H 149 NHCH3 H H H H H 150 NHCH3 H H H H Cl 151 H CF3 H H H H 152 H CF3 H H H Cl如实施例2所述制备下列化合物
表D 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 153 CH3 H H H H C 154 CH3 H H H H N 155 CH3 H H CH3 H C 156 Cl H H H H C 157 Cl H H H Cl C 158 Cl H H H H N 159 Cl H Cl H H C 160 Cl H Cl H H N 161 Cl H H F H C 162 -OCH3 H H H H C 163 -OCH3 H H H H N 164 -OCH3 H H Cl H C 165 -OCH3 H H -OCH3 H C 166 -OCH3 H H -OCH3 H N 167 -OCH3 H H Cl H N 168 CH3 F H H H C 169 H F H H H N 170 CH3 -CH3 H H H C 171 Cl Cl H H H C 172 Cl Cl H H H N 173 F Cl H H H C 174 F H Cl H H N 175 -SCH3 H H H H C 176 -SCH3 H H H H N 177 F H H Cl H C 178 F H H Cl H N 179 F H H H Cl C 180 H -CF3 H H H C 181 H -CF3 H H H N 182 CF3 H H H H C 183 -OCF3 H F H H C 184 CH3 H H F H C
如实施例5所述制备下列化合物(表E)
表E 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 185 CH3 H H H H H 186 CH3 H H F H H 187 CH3 F H H H H 188 CH2Ph H H H H Cl 189 Cl H H H H H 190 F H F H H H 191 Br H H H H H 192 Cl H F H H H 193 Ph H H H H H 194 Cl H H Br H H 195 CH3 H H H H Br 196 CH3 H H F H Cl 197 Cl H H Cl H H 198 CH3 CH3 H H H H 199 Cl H H F H H
如实施例5所述制备下列化合物(表F)
表F 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 229 CH3 H H H H H 230 CH3 H H F H H 231 CH3 F H H H H 232 CH2Ph H H H H Cl 233 Cl H H H H H 234 F H F H H H 235 Br H H H H H 236 Cl H F H H H 237 Ph H H H H H 238 Cl H H Br H H 239 CH3 H H H H Br 240 CH3 H H F H Cl 241 Cl H H Cl H H 242 CH3 CH3 H H H H 243 Cl H H F H H
如实施例2所述制备下列化合物(表G)
表G 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 273 CH3 H H H H H 274 CH3 H H F H H 275 CH3 F H H H H 276 CH2Ph H H H H Cl 277 Cl H H H H H 278 F H F H H H 279 Br H H H H H 280 Cl H F H H H 281 Ph H H H H H 282 Cl H H Br H H 283 CH3 H H H H Br 284 CH3 H H F H Cl 285 Cl H H Cl H H 286 CH3 CH3 H H H H 287 Cl H H F H H
如实施例2所述制备下列化合物(表H)
表H 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X 317 CH3 H H H H H 318 CH3 H H F H H 319 CH3 F H H H H 320 CH2Ph H H H H Cl 321 Cl H H H H H 322 F H F H H H 323 Br H H H H H 324 Cl H F H H H 325 Ph H H H H H 326 Cl H H Br H H 327 CH3 H H H H Br 328 CH3 H H F H Cl 329 Cl H H Cl H H 330 CH3 CH3 H H H H 331 Cl H H F H H
实施例361
N-[4-[(4，5-二氢-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]
吖庚因-6(2H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺
如实施例5所述，使2，4，5，6-四氢-2-甲基-6-(4-氨基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因与2-甲基苯甲酰氯反应，得到固体结晶产物(用乙酸乙酯)m.p.257-260℃。
实施例362
N-[4-[(4，5-二氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]
吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基][1，1′-联苯基]-2-酰胺
如实施例2所述，使2，6-(4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因(297mg)与0.542g[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯反应，得到0.70g双酰化产物，室温下，搅拌该产物于13ml四氢呋喃-甲醇(9∶4)和2.3ml 1N NaOH中的混合物18小时，将2.3ml 1N HCl加到混合物中，用50ml CH2Cl2研制混合物，过滤并用CH2Cl2和水洗涤固体，得到0.27g灰白色结晶，m.p.280284℃。
实施例363
N-[4-[(4，5-二氢-6H-异噁唑并[5，4-d]噻吩并[3，2-b]
吖庚因-6-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
如实施例1所述，在氩气氛中，使2mmol 5，6-二氢-6-(4-氨基苯甲酰基)-4H-异噁唑并[5，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因和5mmol三乙胺溶液与2.2mmol 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷反应16小时，得到固体产物。
作本发明化合物的生物活性试验。
对大鼠肝V1受体的结合试验
根据Lesko等(1973)所述的方法通过蔗糖密度梯度，将表达了加压素V1受体亚型的大鼠肝细胞质膜分离。将此膜快速悬浮于含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)和0.1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中并在-70℃下冷却直到用于下面的结合试验。在结合试验中，将下述物质加到96-孔格微量滴定平板的各孔中：含有10.0mM MgCl2、0.2％加热去活化的BSA和蛋白酶抑制剂的混合物：leupeptin，1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthroline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mM PMSF的100μl 100.0mM Tris.HCl缓冲液，于0.8nM的20.0μl[苯丙氨酰基-3，4，5，3H]加压素(S.A.45.1Ci/mmol)，通过加入含有20μg组织蛋白的80μl组织膜使反应开始。室温下将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，非特异性样品在0.1μM未标记的拮抗剂苯基丙酰基加压素的存在下进行实验，加入体积为20.0μl，最终培养体积为200μl。结合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘中，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析IC50数据(LUNDON SOFTWARE，OH)。
对大鼠肾髓V2受体的结合试验
分离大鼠肾髓组织，切成小片并在含有1.0mM EDTA的0.154mM氯化钠溶液中浸润，这时液相发生了许多变化，直到溶液中不含有血液。采用Potter-Elvehjem匀浆器用特氟隆研棒在含有1.0mM EDTA和0.1mM PMSF的0.25M蔗糖溶液中均化组织。通过数层(4层)奶酪布过滤匀浆。采用紧压研棒，通过dounce匀浆器再均化滤液.在1500×g离心最后的匀浆液15分钟。弃去核心的小丸并在40,000×g离心上清液30分钟，所形成的小丸含有黑的核心，和浅粉色外壳。将粉红色外壳部分悬浮于少量50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中。通过Lowry方法(Lowry et al.，J.Biol.Chem.，1953)测定蛋白质浓度。将悬浮液贮存在-70℃含有0.2％不活化BSA和含有10.0mg蛋白质/ml悬浮液的1.0ml 0.1mM PMSF的50.0mMTris.HCl缓冲液中，直到用于后面的结合试验。
对于结合试验，将下列以μl为单位表示体积的物质加到96孔微量滴定板的小孔中：含有0.2％热不活化的BSA、10.0mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的混合物：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mM PMSF，和在0.8nM中的20.0μl[3H]精氨酸8，加压素(S.A.75.0Ci/mmole)的100.0μl 100.0mMTris.HCl缓冲液，通过加入80.0μl组织膜(200.0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1.0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20.0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)中，并加入20.0μl体积达到最后的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘中，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析IC50数据(LUNDON SOFTWARE，OH)。
人血小板膜的放射配体结合试验
血小板源：Hudson Valley Blood Services，
Wastchester Medical Center，Valhalla，NY。
制备血小板膜
在室温下，使来自于Hudson Valley Blood Services的富含血小板的冰冻血浆(PRP)解冻，在4℃下，于16,000×g将含有PRP的试管离心10分钟，弃去悬浮液。将血小板悬浮在含有120mMNaCl和20.0mM EDTA的PH7.5 50.0mM Tris.HCl缓冲液中，将洗涤步骤进行一次以上，弃去洗液，使溶化的血小板在含有5.0mMEDTA的PH7.5低离子强度5.0mM Tris.HCl缓冲液中匀浆化，于39,000×g将匀浆物离心10分钟，将得到的血小板悬浮在含有120mM NaCl 5.0mMHCl的PH7.4 50.0mM的Tris.HCl缓冲液中，得到1.0-2.0mg蛋白质/ml悬浮液。
结合到人血小板膜加压素V1受体亚型上
将含有0.2％BSA和蛋白酶抑制剂(抑蛋白酶肽，抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)等等)的100.0μl 50.0mMTris.HCl缓冲液加到96孔微量滴定板的小孔中，然后，加入20μl[3H]配体：(Manning或Arg8加压素)，得到最终浓度范围为0.01-10.0nM。通过加入80.0μl血小板悬浮液(大约100.0μg蛋白质)启动结合反应。通过吸取混合物，将所有试剂反复混合几次，在1.0μM未标记的配体(Manning或Arg8加压素)存在下测定非特异性结合，使混合物在室温下静止90分钟，用GF/B真空抽吸滤器迅速过滤孵育物，通过加入液体闪烁物，采用BrandelHarvester，在滤板上测定放射活性，并通过液体闪烁器计数。
对用cDNA表达人V2加压素受体转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
膜的制备
通过抽吸清除175ml烧瓶中的培养介质，该烧瓶含有生长至融合的连接细胞，用2×5ml的磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗含有连接细胞的烧瓶，并每次抽吸液体，最后，加入5ml无解离酶的Hank`s基础液(Specialty Media，Inc.，Lafayette，NJ)，并静置烧瓶2分钟。将烧瓶中所有内容物倾入离心管中，在300×g下，使细胞成丸15分钟，抽吸Hank`s基础液，用Polytron，#6档均化细胞10秒钟，上述均化是在含有0.25M蔗糖和1.0mMEDTA的10.0mMTris.HCl缓冲液(PH7.4)中进行的，在1500×g下离心均化物10分钟，以除去空胞膜。在100,000×g下，离心上清液60分钟，使受体蛋白质成丸。完成后，将该丸再悬浮于小体积的50.0mMTris.HCl缓冲液(PH7.4)，通过Lowly方法测定蛋白质含量，并将受体膜悬浮于含有0.1mM苯基甲基磺酰基氟化物(PMSF)和0.2％牛血清白蛋白(BSA)的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)，得到2.5mg受体蛋白质/ml悬浮液。
受体结合试验
对于结合试验，将下列以μl体积的物质加到96孔微量滴定板的小孔中：含有0.2％热不活化BSA、10.0mMMgCl2、和蛋白酶抑制剂的混合物：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂10.0mg％；和0.1mM PMSF以及在0.8nM中的20.0μl[3H]精氨酸8，加压素(S.A.75.0Ci/mmole)的100.0μl的100.0mMTris.HCl缓冲液，通过加入80.0μl组织膜(200.0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1.0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20.0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)中，并加入20.0μl体积达到最后的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘中，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析IC50数据(LUNDON SOFTWARE，OH)。
有知觉Hydrated大鼠内的加压素V2拮抗剂活性
用所研究的化合物处理有知觉Hydrated大鼠，口服0.1mg-100mg/kg或赋型剂(对照)。用每种化合物处理2-4只大鼠，1小时后，用溶于花生油中的精氨酸加压素(AVP，antidiuretichormone，ADH)以0.4μ/kg的量腹膜内施用。在每个试验中，有两只鼠不给予精氨酸加压素，而只给予载体(花生油)作为加水对照。20分钟后，通过管饲法给每只大鼠口服施用30ml/kg的去离子水，并单独放置在装备有管道和刻度玻璃量筒的新陈代谢笼中，以收集尿液4小时。测量尿液体积并采用Fiske一/十渗压计(FiskeAsscc.，Norwood，MA，USA)分析渗透压度。用离子-特异电极在Beckman E3(电极)分析仪分析尿液中的钠，钾和氯。
在下列结果中，与AVP-控制的尿液体积减少和渗透压度的降低标志活性。本发明代表性化合物在该试验的结果列于表2中。
有知觉大鼠内的加压素V1拮抗剂活性
用弹性夹将Conscious大鼠限制在仰卧的姿势，通过2％的普鲁卡因(0.2ml)皮下渗透，使尾部下面局部麻醉，采用无菌技术分离腹尾动脉，将PE10和20管构成的套管(热-融)插进下腹主动脉。将套管固定，肝素化(1000i.u./cc)，密封并用1或2针Dexon4-0缝合，对静脉施药，也按同样的方式将尾静脉制成套管。手术的时间大约是5分钟，如果需要可提供另外的局部麻醉(2％普鲁卡因或利度卡因)。
将动物以直立的姿势置于塑料限制笼中，将套管接到StatcamP23Db压力转换器，记录搏动血压。在施用任何药物(化合物)之前，记录对注射精氨酸加压素0.01和0.2国际单位(I.U.)(350I.U.＝1mg)产生的收缩压的增加，之后，给每只大鼠口服所研究化合物0.1-100mg/kg(10cc/kg)或静脉施用0.1-30mg/kg(1cc/kg)。在30，60，90，120。180，240和300分钟时，重复注射加压素。之后，采用前药加压素加压剂反应作为100％计算化合物的拮抗作用的百分比。
表1
对大鼠肝V1受体和大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人体血小板V1受体亚型的结合，和**对用cDNA表达人类V2受体转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
表2有知觉Hydrated大鼠内的加压素V2拮抗剂活性
*加水-对照
**加水-对照+DMSO(10％)(20％)
***AVP-对照。
后叶催产素受体结合
(a)膜的制备
给体重约200-250g的雌性Sprague-Dawley肌内注射(i.m.)0.3mg/kg体重的二乙基己烯雌酚(DES)。用戊巴比妥麻醉18个小时后，杀死大鼠。分离子宫，清除脂肪和结缔组织，并用50ml生理盐水漂洗。在含有0.5mM二硫苏糖醇和1.0mMEDTA的50ml 0.01m MTris.HCl(PH7.4)中，采用具有3个通道各10秒钟第6档的Polytron，均化6只大鼠中得到的集合组织。使均化物通过二(2)层奶酪布，并在1000×g下，离心滤液10分钟。除去澄清的上清液，并在165,000×g下再离心30分钟。将所得的含有后叶催产素受体的小丸再次悬浮于含有5.0mM氯化镁的50.0mM Tris.HCl(PH7.4)中，得到蛋白质浓度为2.5mg/ml的组织悬浮液。该制备液可用于下面的[3H]后叶催产素的结合试验。
(b)放射配体结合
3，5-[3H]后叶催产素([3H]OT)与其受体的结合是在微量滴定盘中采用[3H]OT，在各种浓度下，在含有50.0mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的混合物；BSA0.1mg；抑蛋白酶肽1.0mg；1，10-phenanthreline，2.0mg；胰蛋白酶10.0mg和PMSF0.3mg的50mMTris.HCl缓冲液(PH7，4)中进行的。在1.0μM未标记的OT存在下测定非特异性结合。采用Brandel细胞收集器(BiomediclResearch and Development laboratories，Inc.，Gaithersburg，MD)通过快速过滤于22℃60分钟后终止结合反应.采用1.0nM[3H]OT和改变取代试剂的浓度，在平衡条件下进行竞争试验。[3H]OT在其位点取代50％的取代试剂浓度(IC50)通过计算机辅助的LUNDON-2程序(LUNDON SOFT WARE INC.，Ohio，USA)计算的。
代表性实施例在该试验中的结果列于表3中。
表3
后叶催产素结合试验 实施例号 剂量(μM) ％抑制率 10μM IC50(μM) 361 10 57 6.4 5 10 47 6 10 94 1.7 7 10 65 1 10 93 2.5 2 10 91 1.3 3 1 21 4 1 0
本发明化合物可以其药学上或生理上可接受的酸或碱的盐的形式使用，这些盐包括但不限于与无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸形成的盐，与有机酸如乙酸，草酸，琥珀酸，和马来酸形成的盐。其他的盐包括与碱金属或碱土金属如钠，钾，钙或镁形成的盐，或与有机碱形成的盐。本发明化合物还可以酯，氨基甲酸酯的形式和其他方便的“前药”形式使用，当以前药的形式使用时，它可在体内转化成活性形式。
在上述应用中本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂，稀释剂，结合使用，以及可以以片剂，胶囊，可分散的粉剂，粒剂或含有大约0.05％-5％悬浮剂的悬浮液形式口服，或用含有例如大约10-15％蔗糖的糖浆口服，或用含有例如大约20-50％乙醇的酏剂口服等等；或以无菌注射溶液或在等渗介质中含有大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液的形式肠胃外给药。这些药物制剂可含有例如，从约25-约90％活性成分与载体，更通常的含有约5％和60％重量的活性成分。
所采用的活性成分的有效剂量取决于使用的具体化合物，施用的方式以及所治疗情况的严重程度。但是总的来说，当以日剂量约0.5-约500mg/kg动物体重施用本发明化合物时可获得满意的结果，优选以分割的剂量每天2-4次，或以缓释的形式。对绝大多数哺乳动物来说，总的日剂量是约1-100mg，优选约2-80mg范围内。适合肠道适用的剂型中含有与固体或液体可药用载体紧密混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调整该剂量处方以达到可理想的治疗效果。例如每天可按几个分割剂量施用或根据治疗情况的迫切需要按比例消减剂量。
这些活性化合物可口服施用或通过静脉，肌内或皮下的途径施用。固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸氢二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非离子表面活性剂和食用油如玉米油，花生油和芝麻油，这些适于活性成分的性质和所需的具体施用形式是相适应的，在药物组合物的制备中，常用的辅剂优选包括，例如，增味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
从制备和施用的容易程度来看，优选的药物组合物是固体组合物，优选是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。口服使用化合物是优选的。
这些化合物也可肠胃外或腹膜内使用。以游离碱或可药用盐形式存在的活性化合物的溶液或悬浮液的制备可在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合进行。分散剂也在油中的甘油、液体、聚乙二醇和其混合物中制备。在通常情况下贮存和使用时，这些制剂中含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适合注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌注射溶液或分散液的临时制剂的无菌粉末。在所有的情况下，所有的剂型都必须是无菌的，并且，流动性达到具有易注射性。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，必须能够防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含有，例如水，醇(如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)上述物质的合适的混合物，以及植物油的分散介质。
本发明新的三环非肽加压素拮抗剂可用于治疗需要降低加压素水平的情况，如，充血性心力衰竭、过剩的肾水重吸收的疾病症状、和血管阻塞增加的症状和冠状血管收缩。
本发明加压素拮抗剂特别用于治疗和/预防高血压、心肌能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肾血管痉挛、肝硬变、充血性心力衰竭、肾综合症、脑水肿、大脑局部缺血、大脑出血性休克、血栓形成-性出血和异常水潴留。
本发明后叶催产素拮抗剂尤其可用于防止preterm分娩和早产，这些是造成婴儿的健康问题和死亡率最重要的原因。