皮肤光亮组合物 技术领域
本发明涉及皮肤光亮领域。更明确地说，本发明涉及含有一种能增强特定的皮肤光亮的氢醌衍生物对皮肤渗透作用的液晶的新的组合物。
发明背景
已知如式(I)所示的特定的氢醌为一种皮肤光亮化合物。见WO9523780。
其中Z是氧或硫。
特定的氢醌衍生物和渗透增强剂的组合在WO9523780中予以公开。
WO9523780叙述的渗透增强剂是在Mahjour，M.，B.Mauser，Z.Rashidbaigi和M.B.Fawzi，“鸡蛋黄卵磷脂和商购的大豆卵磷脂对药物的体外皮肤渗透的作用”(Effect of Egg Yolk Lecithins and CommercialSoybean Lecithins on In Vitro Skin Permeation of Drugs”)，控制释放杂志，Vol.14(1990)，第243-252页中公开的。该杂志公开了卵磷脂用作一种渗透增强剂。然而，没有叙述含有特定氢醌衍生物和具有渗透增强作用的卵磷脂的液晶。
本发明的一个目的是提供用于光亮哺乳动物皮肤，具有良好渗透作用的组合物，使得特定的具有皮肤光亮活性的氢醌衍生物能更有效地渗透和更有效地起作用。
发明概述
本发明涉及一种皮肤光亮组合物，包括(a)一定的安全和有效量的式(I)化合物
[式I]：
其中Z是氧或硫，
(b)一种平均极性溶剂，
(c)一种多元醇，
(d)一种固态脂肪醇，
(e)一种非离子表面活性剂，
(f)水，和
(g)卵磷脂
其中至少一部分上述组分(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)形成一种液晶。
发明详述
式(I)化合物在哺乳动物中具有一种良好地皮肤光亮作用，可是人们仍期望增强式(I)化合物对哺乳动物皮肤的渗透作用。现已出乎预料地发现本发明的主题组合物获得了式(I)化合物在哺乳动物皮肤中的良好渗透性。
如在此所用的，“局部施用”是指直接涂于或敷于外皮上。
如在此所用的，“皮肤光亮”是指在皮肤中黑色素的减少，包括皮肤基本色调的一项或多项的全面光亮，过量色素形成的损伤的减轻，包括老年斑、黑斑病，褐黄斑，雀斑、发炎后过量色素形成或太阳诱发的色素斑点。
如在此所用的，“固体”是指在25℃的温度下是固态形式，和“液体”是指在25℃的温度下是液态形式。
如在此所用的，除非另外指明所有百分率均是重量百分数。
式(I)化合物的代表性实例如下。
4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧代]苯酚(在下文称作THPOP)。
4-[(四氢-2H-硫代吡喃-2-基)氧代]苯酚。
这些化合物按WO9523780中所述的方法制备。
本发明的皮肤光亮组合物含有优选地从大约0.001％至大约10％，更优选地从大约0.01％至大约8％，更好地是从大约0.1％至大约5％，最优选地是从大约0.5％至大约3％的式(I)化合物作为局部施用组合物中的活性剂。
使用含有3％以上的活性剂的主题组合物对于过量色素形成损伤的减轻和需要基本的光亮的其它区域是优选的。
平均极性溶剂
为了溶解式(I)化合物，由于式(I)化合物是在强极性溶剂和非极性溶剂中均是不溶的平均极性分子，式(I)化合物有必要溶解于一种平均极性溶剂中。平均极性溶剂可以优选地是具有有机性与无机性的比率(有机性/无机性)为0.2至3.6的溶剂，更优选地是有机性与无机性比率(有机性/无机性)为0.5至3.5的溶剂。有机性与无机性的比率(有机性/无机性)在药物简报(Pharmaceutical Bulletin)，第2卷，第2号，163页(1954)；和化学药品领域(The Field of Chemical(Kagaku no Ryoiki)第11卷，第10号，1957年10月中有所叙述。平均极性溶剂包括液态的甘油三酯如蓖麻油、橄榄油和癸酸/辛酸甘油三酯；化妆品上可接受的酯油如棕榈酸异丙基酯、油酸油基酯、十四烷酸2-辛基十二烷基酯和二辛酸新戊二醇酯(商品名为Cosmol 525，由Nisshin oil Mills LTD制造)；液态脂肪醇如油醇、异硬脂醇、羊毛脂醇、十六烷醇、辛基十二烷醇、亚油醇、亚麻醇、花生醇和2-辛基十二烷醇；液体脂肪酸如油酸和异硬脂酸；肉桂酸辛基甲氧基酯；甲氧硅乙酯；和对-二甲基氨基苯甲酸2-乙基苯基酯。下列非离子表面活性剂可以被用作平均极性溶剂。尽管下列非离子表面活性剂被用作平均极性溶剂，后文提到的其它非离子表面活性剂(在本说明书中“非离子表面活性剂”解释部分)对本发明来说是必不可少的。作为平均极性溶剂的非离子表面活性剂包括聚氧丙烯或聚氧乙烯和脂肪醇的醚如聚氧丙烯15硬脂基醚和聚氧丙烯乙二醇14丁基醚，聚氧丙烯或聚氧乙烯蓖麻油或氢化蓖麻油如聚氧乙烯(3)蓖麻油和聚氧乙烯(5)氢化蓖麻油；聚氧丙烯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇三油酸酯；聚氧丙烯或聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯如聚氧乙烯(6)山梨糖醇四油酸酯；多元甘油或甘油脂肪酸酯如单油酸二甘油酯，二油酸甘油酯和单异硬脂酸甘油酯；聚氧丙烯或聚氧乙烯甘油脂肪酸酯如聚氧乙烯(5)单油酸甘油酯；聚氧丙烯或聚氧乙烯烷基苯基醚如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚和聚氧乙烯(3)辛基苯基醚。
在平均极性溶剂中，液态的甘油三酯或化妆品可接受的酯油是优选的，和癸酸/辛酸甘油三酯或二辛酸新戊二醇酯是更优选的。良好的渗透作用不是通过平均极性溶剂本身获得的，而是通过所述的液晶获得的。
平均极性溶剂的量取决于式(I)化合物的量。然而，本发明的皮肤光亮组合物含有优选地从5％至50％的平均极性溶剂，更优选地从10％至25％的平均极性溶剂。
一种或二种或多种平均极性溶剂可被用于本发明中。
多元醇
多元醇包括甘油、二甘油、三甘油、多元甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、乙二醇单烷基醚、二甘醇单烷基醚、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、木糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、malbit、泛醇、季戊四醇和透明质酸及其盐。
本发明的皮肤光亮组合物含有优选地从0.1％至10％，更优选地从0.5％至5％的多元醇。
一种或两种或多种多元醇可被用于本发明中。
固体脂肪醇
固体脂肪醇包括十六烷醇、十八烷醇、二十二烷醇、十四烷醇、鲨肝醇、胆甾醇和植物甾醇。
在固体脂肪醇中，十六烷醇是优选的。
本发明的皮肤光亮组合物含有优选地从0.1％至10％，更优选地从0.5％至3％的脂肪醇。
一种或两种或多种固体脂肪醇可被用于本发明中。
非离子表面活性剂
非离子表面活性剂包括多甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化的蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯蜂蜡衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、聚醚硅氧烷衍生物和聚氧乙烯脂肪酸酯。
非离子表面活性剂优选地可以是HLB值为10至17和在室温(25℃)下是固体的非离子表面活性剂。优选的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，聚氧乙烯(21)十八烷基醚和单硬脂酸十甘油酯。
本发明的皮肤光亮组合物含有优选地从0.1％至5％，更优选地从0.5％至2％的非离子表面活性剂。
一种或两种或多种非离子表面活性剂可被用于本发明中。
水
本发明的皮肤光亮组合物含有优选地从40％至90％，更优选地从60％至80％的水。
卵磷脂
卵磷脂是从大豆或鸡蛋黄中衍生得到的一种天然产物。
本发明的皮肤光亮组合物含有优选地从0.5％至5％，更优选地从2％至3％的卵磷脂。
组合的活性成分
A.防晒剂或阳光屏蔽剂
曝晒于紫外光所形成的变黑的皮肤的调节可以通过使用活性皮扶光亮剂和防晒剂或阳光屏蔽剂的组合物来达到。适用的阳光屏蔽剂包括，例如，氧化锌和二氧化钛。
紫外光是导致皮肤变黑的一个主要原因。因此，为了皮肤光亮的目的，需要将皮肤光亮剂和一种UVA和/或UVB防晒剂组合。
各种各样的常规防晒剂适于与皮肤光亮剂组合使用。Segarin等人，化妆品科学和技术(Cosmetics Science and Technology)，第八章，第189页等处公开了大量适用的防晒剂。特别适用的防晒剂包括，例如，对氨基苯甲酸，及其盐和它的衍生物(乙基、异丁基、甘油基酯；对二甲基氨基苯甲酸)；邻氨基苯甲酸酯(即，邻氨基苯甲酸酯；甲基、基、苯基、苄基、苯基乙基、里哪基、萜品基和环己烯基酯)；水杨酸酯(戊基、苯基、苄基、基、甘油基和二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(基和苄基酯，丁基肉桂酰丙酮酸酯)；二羟基肉桂酸衍生物(繖形酮，甲基繖形酮，甲基乙酰基散形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭，甲基七叶亭、瑞香素、和葡糖苷、七叶苷和瑞香苷)；烃(二苯基丁二烯、芪)；二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸钠和2-萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二羟基萘甲酸及其盐；邻和对羟基二苯基二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑，苯基苯并噁唑，甲基萘并噁唑，各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐，硫酸盐，氯化物，油酸盐和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐，2-苯基喹啉)；羟基或甲氧基取代的二苯甲酮；尿酸和vilouric酸；单宁酸及其衍生物(例如六乙基醚)；(丁基carbotol)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌；二苯甲酮(羟苯，磺异苯酮，二羟苯酮，苯并间苯二酚，2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮，2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧二苯甲酮，辛苯酮；4-异丙基二苯甲酰甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；氰双苯丙烯酸乙酯；和4-异丙基-二苯甲酰甲烷。
在这些化合物中，2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯，4，4′-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，辛基二甲基-对氨基苯甲酸，双没食子酰三油酸酯，2，2-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮，乙基-4-(二(羟丙基))氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、2-乙基己基水杨酸酯、甘油基对氨基苯甲酸酯、3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯、甲基邻氨基苯甲酸酯，对二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-对-二甲基-氨基苯甲酸酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对-二甲基氨基苯基)-5-磺基苯并噁唑酸(benzoxazoic acid)和这些化合物的混合物是优选的。
适用于本发明的组合物中的更优选的防晒剂是2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯，丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基对氨基苯甲酸和它们的混合物。
同样特别适用于组合物中的防晒剂是在1990年6月26日颁发给Sabatelli的美国专利第4,937,370号和1991年3月12日颁发给Sabatelli和Spirnak的美国专利第4,999,186号中所公开的那些防晒剂，这两篇专利在此合并作为参考。在该专利中公开的防晒剂的单个分子中具有两个不同的生色团部分，它们显示出不同的紫外辐射吸收光谱。生色团中的一个主要在UVB辐射范围吸收，而另一个在UVA辐射范围强烈地吸收。
这类防晒剂的优选的成员是2，4-二羟基二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯；N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷的酯；4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷的酯；4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与2-羟基-4-(2-羟基-乙氧基)二苯甲酮的酯；4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的酯；N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮的酯；和N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的酯和它们的混合物。
一定安全和有效量的防晒剂可被用于本发明适用的组合物中。防晒剂必须是与皮肤光亮剂相容的。组合物优选地含有从约1％至约20％，更优选地从约2％至约10％的防晒剂。准确的量将依赖于所选定的防晒剂和所需要的太阳光保护因子(SPF)而变化。
一种试剂也可以被加入到在本发明中适用的任意组合物中以改善那些组合物的皮肤直接性，特别是增强它们的耐水洗性或耐擦除性。能提供这种益处的一种优选的试剂是乙烯和丙烯酸的共聚物。含有这种共聚物的组合物在1987年5月5日颁发的Brock的美国专利4,663,157中被公开。
B.抗炎剂
在适用于本发明的优选的皮肤光亮组合物中，抗炎剂作为一种活性成分与皮肤光亮剂一起包含于组合物中。含有抗炎剂可增强组合物的皮肤光亮的好处。抗炎剂在UVA辐射范围提供很强的保护(尽管它在UVB范围同样提供一定的保护)。抗炎剂在局部的应用可减少由于长期曝晒于紫外线所产生的皮肤变黑。(见1989年7月11日颁发的Bissett、Bush和Chatterjee的美国专利4,847,071；及Bissett和Chatterjee的美国专利4,847,069，在此合并作参考。)
一定的安全和有效量的抗炎剂可以被加入到在本发明中适用的组合物中，优选地为组合物的约0.1％至约10％，更优选地为约0.5％至约5％。加入到组合物中的抗炎剂的准确量将取决于所用的特定抗炎剂，因为这些药剂的效力变化很大。
甾族抗炎剂，包括但不限于，皮质甾类如氢化可的松、羟基氟羟脱氢皮质甾醇、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松、戊酸氯氟美松、丙缩羟强龙、去氧米松、醋酸去氧皮甾酮，地塞米松、二氯松，双醋二氟松，戊酸二氟米松，fluadrenolone，氟二氯松，氟氢化可的松、新戊酸二氟美松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟考丁酯、氟考龙、醋酸氟甲叉龙、丙酮缩氟氢羟龙、氯氟松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基氢化泼尼松、去炎松、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氢化可的松、二醋酸difluorosone，fluradrenolone acetonide、6α-甲-11β-羟孕酮，安西法尔、安西非特、倍他米松和它的酯配平物，氯化强的松、醋酸chlorprednisone，氯氟土龙，clescinolone，二氯松，醋丁二氟龙、氟二氯松，9-去氟肤轻松，氟氢缩松，醋酸甲氟龙，氟氢化泼尼松、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢化松氨酯、甲基强的松，对氟米松、强的松龙、强的松、二丙酸氯地米松、氟羟脱氢皮质甾醇，和它们的混合物是可以使用的。适用的优选的甾族抗炎剂是氢化可的松。
适用于组合物中的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。该组所包含的化合物种类是本领域技术人员所熟知的。对于非甾族抗炎剂的化学结构、合成、副作用等的更详细的公开，可以参考标准教科书，包括抗炎性和抗风湿药物(Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs)，K.D.Rainsford，I-III卷，CRC出版社，Boca Raton，(1985)，和抗炎剂，化学和药理学(Anti-inflammatory Agents，Chemistry andPharmacology)，1，R.A.Scherrer等人，学术出版社，纽约(1974)。
适用于本发明组合物的特定非甾族抗炎剂包括，但不限于：
1)Oxicams如炎痛喜康，异噁噻酰胺，替诺西康，噻氧噻嗪和CP-14,304；
2)水杨酸类，如阿司匹林、双水杨酸酯，贝诺酯，三水杨酸胆碱镁，safapryn，丙磺舒，二氟苯水杨酸和苯吲柳酸；
3)醋酸衍生物，如二氯苯胺苯乙酸，三氯苯氧苯乙酸，消炎痛、舒林酸，四苯酰吡咯乙酸、氧乙酸，噻庚乙酸，叠氮吲酸，醋炎痛，双苯噻酸、苯酰吡酸钠，环氯茚酸，噁庚乙酸和联苯乙酸；
4)灭酸类，如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸和邻甲氯灭酸；
5)丙酸衍生物，如异丁苯丙酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，酮基布洛芬、苯氧苯丙酸，联苯丁酮酸、吲哚布洛芬，吡丙芬、卡布洛芬，噁丙嗪，普拉洛芬、咪洛芬，苯噁硫丙酸，噻吩甲酰布洛芬，阿明洛芬和苯噻丙酸；
6)吡唑类，如保泰松、羟保松、戊烯保秦松、炎爽痛和三甲保秦松。
这些非甾族抗炎剂的混合物同它们的药物上可接受的盐和酯一样也可用于本发明。例如，依托非那酯，一种氟灭酸衍生物，尤其适用于局部使用。在非甾族抗炎剂中异丁苯丙酸，萘普生，氟灭酸、甲灭酸、甲氯灭酸、炎痛喜康，和联苯乙酸是优选的；异丁苯丙酸，萘普生和氟灭酸是最优选的。
适用于组合物中的其它类抗炎剂是在1987年11月24日颁发的Loomans等人的美国专利第4,708,966号中公开的抗炎剂。该专利公开了一类非甾族抗炎化合物，它们具体地包括取代的苯基化合物，特别是取代的2，6-二叔丁基苯酚衍生物。例如，选自下列的化合物：4-(4′-戊炔-3’-酮)-2，6-二叔丁基苯酚；4-(5′-己炔酰基)-2，6-二叔丁基苯酚；4-((S)-(-)-3′-甲基-5′-己炔酰基)-2，6-二叔丁基苯酚；4-((R)-(+)-3′-甲基-5′-己炔酰基)-2，6-二叔丁基苯酚；和4-(3′，3′-二甲氧基丙酰基)-2，6-二叔丁基苯酚适用于本发明的方法中；4-(5′-己炔酰基)-2，6-二叔丁基苯酚是最优选的。
还有一类适用于组合物中的抗炎剂是1990年3月27日颁发的Mueller的美国专利第4,912,248号中公开的那些抗炎剂。该专利公开了特定的含有2-萘基的酯化合物及其非对映异构体混合物，特别是具有二个或多个手性中心的萘普生酯和甲基萘丙醇酯化合物。例如，选自(S)-萘普生-(S)-2-丁基酯，(S)-萘普生-(R)-2-丁基酯，(S)-甲基萘丙醇-(R)-2-甲基丁酸酯，(S)-甲基萘丙醇-(S)-2-甲基丁酸酯的化合物，(S)-萘普生-(S)-2-丁基酯和(S)-萘普生-(R)-2-丁基酯的非对映异构体混合物和(S)-甲基萘丙醇-(R)-2-甲基丁酸酯和(S)-甲基萘丙醇-(S)-2-甲基丁酸酯的非对映异构体混合物适用于本发明。
最后，所谓的“天然”抗炎剂适用于本发明的方法中。例如，小烛树蜡、α-红没药醇、芦荟、Manjistha，(茜根属，特别是红根属植物的提取物)和Guggal(没药属，特别是穆库尔没药植物的提取物)可以用于本发明。
适用于本发明的其它优选的组合物含有皮肤光亮剂、防晒剂和抗炎剂共同用于皮肤光亮，它们的量如在上文中每个组分中所公开的。
C.抗氧化剂/自由基清除剂
在适用于本发明的优选的皮肤光亮组合物中，抗氧化剂/自由基清除剂作为一种活性成分与皮肤光亮剂一起包含在组合物中。含有抗氧化剂/自由基清除剂可增加组合物皮肤光亮的好处。
一定的安全和有效量的抗氧化剂/自由基清除剂可以被加入到适用于本发明的组合物中，优选地为组合物的约0.1％至约10％，更优选地为约1％至约5％。
抗氧化剂/自由基清除剂如抗坏血酸(维生素C)和它的盐，生育酚(维生素E)，生育酚山梨酸酯，生育酚的其它酯、丁基化的羟基苯甲酸和它们的盐，6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(以Trolox商标可商购的)、棓酸和它的烷基酯、特别是棓酸丙酯，尿酸和它的盐及烷基酯，山梨酸和它的盐，脂肪酸的抗坏血酸酯、胺(例如，N，N-二乙基羟基胺、氨基-胍)，巯基化合物(例如谷胱甘肽)，和二羟基富马酸和它的盐可以使用。
在适用于本发明的优选的组合物中，组合物含有一种、任意两种或全部三种的防晒剂、抗炎剂，和/或抗氧化剂/自由基清除剂作为活性成分与皮肤光亮剂一起包含在组合物中。与皮肤光亮剂一起含有两种或全部三种的这些试剂可增加组合物的皮肤光亮好处。
D.螯合剂
在本发明中适用的优选的组合物中，螯合剂作为一种活性成分与皮肤光亮剂一起包含于组合物中。如在此文中所用的“螯合剂”是指能通过形成一种复合物从一个体系中除去一种金属离子，因此金属离子不易参加或催化化学反应的一种活性剂。包含有一种螯合剂可增加组合物的皮肤光亮的好处。
一定的安全和有效量的螯合剂可以被加入到在本发明中适用的组合物中，优选地为组合物的约0.1％至约10％，更优选地为约1％至约5％。在组合物中适用的螯合剂在美国专利申请序列号619,805，Bissett，Bush和Chatterjee，1990年11月27日提出申请(它是1988年10月4日提交的美国专利申请序列号251,910的继续申请)；1990年4月26日提交的Bush和Bissett的美国专利申请序列号514,892；和1991年2月25日提交的Bush，Bissett和Chatterjee的美国专利申请序列号657,847中予以公开，这些专利申请在此合并作参考。在本发明的组合物中适用的优选的螯合剂是糠偶酰二肟和它的衍生物。
在本发明中适用的优选的组合物中，组合物包含有作为活性剂的一种、任意二种、任意三种或全部四种的防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂和/或螯合剂及皮肤光亮剂。与皮肤光亮剂一起含有二种、三种或全部四种这些试剂可增加组合物的皮肤光亮好处。
E.类视黄酸
在本发明中适用的优选的组合物中，类视黄酸(retinoid)，优选地视黄酸，作为一种活性剂与皮肤光亮剂一起包含于组合物中。包含有类视黄酸可增强组合物的皮肤光亮好处。一定的安全和有效量的类视黄酸可以被加入到在本发明中适用的组合物中，优选地为组合物的约0.001％至约2％，更优选地为0.01％至约1％。如在此文中所用的“类视黄酸”包括全部天然的和/或合成的维生素A类似物或视黄醇类似化合物，与这些化合物的几何异构体和立体异构体一样，这些化合物在皮肤中具有维生素A的生物活性，如全反式视黄酸和13-顺-视黄酸。
在本发明中适用的优选的组合物中，与皮肤光亮剂一起作为活性成分组合物还含有一种、任意两种、任意三种、任意四种，和/或全部五种的防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂、螯合剂和/或类视黄酸。与皮肤光亮剂一起含有两种、三种、四种或全部五种这些试剂可增强组合物的皮肤光亮好处。
其它任意选择的组分
其它任意选择的组分包括增稠剂如羧基乙烯基聚合物，防腐剂，液体和膏体颜料、收敛剂、pH缓冲剂、香料、红外线遮蔽剂、两性的和固态无定形的类脂类、维生素、养分和皮肤调理剂。
适用的皮肤调理剂是β-甘草宁酸和它的衍生物、植被提取物、土木香粉(alantoin)、胶原蛋白、萃取物和处理过的弹性蛋白纤维。
适用于本发明的局部组合物可以制成乳液型产品。这些包括，但不限于乳液、乳膏和软膏。
乳液型产品含有一种包括式(I)的化合物，平均极性溶剂、多元醇、脂肪醇、非离子表面活性剂、水和卵磷脂的液晶。
根据本发明的乳液通常含有一种化妆品上可接受的水溶液或如乙醇、异丙醇、山梨糖醇酯和它们的混合物的有机溶剂和一种类脂或油。类脂和油可以从动物、植物或石油中衍生和可以是天然的或合成的(即人造的)。
乳液也可以含有消泡剂以便在用在皮肤上时使泡沫最少。消泡剂包括高分子量的硅氧烷和本领域中对于这种用法熟知的其它材料。
乳液优选地含有一种用于传递一种优选的皮肤感觉的硅氧烷。通常这种硅氧烷具有较低的分子量。适用的硅氧烷包括环二甲基硅酮，聚二甲基硅氧烷和混合物如Dow Corning 200流体(特别是10cs)和Dow CorningQ2-1401，这类硅氧烷从Midland，MI的Dow Corning公司可以商购。
本发明的皮肤光亮组合物可以含有一种局部化妆品可接受的润肤剂。如在此文中所用的“润肤剂”是指除保护皮肤外还用于防止或减轻干燥的物质。各种适宜的润肤剂是已知的并且可被用于本发明中。Sagarin，化妆品，科学和技术，第二版，第1卷，第32-43页(1972)，在此合并作参考，含有大量适于用作润肤剂的材料的实例。本发明的皮肤光亮化妆品代表性地含有从约5％至约50％，优选地从约10％至约25％的润肤剂。
哺乳动物皮肤光亮的方法
本发明也涉及哺乳动物中皮肤光亮的方法，包括局部施用本发明的皮肤光亮组合物。活性剂的量和施用频率随在被试者中已存在的皮肤颜色、皮肤进一步黑化的速度，和所需要光亮的程度变化很大。
通常每次使用的局部组合物中一定的安全和有效量的皮肤光亮剂是从约1克至约10克/厘米2皮肤，优选地是从约2克至约8克/厘米2皮肤，更优选地是从约3克至约7克/厘米2皮肤，最好是从约4克至约5克/厘米2皮肤。优选地使用次数的范围是从约一天四次至约一周二次，更优选地是从约一天三次至约隔一天一次，最好是从约一天一次至约一天二次。至少需要使用5天才能看到低等动物皮肤光亮的效果。至少需要使用一个月才能看到人的皮肤光亮效果。获得皮肤光亮后，使用的频率和剂量按照需要可以减少到维持水平。这种维持根据个人情况变化，但是，按照所需要的优选地是从约1/10至约1/2，更优选地是从约1/5至约1/3原来的剂量和/或频率。
本发明的优选的用于哺乳动物皮肤光亮的方法包括使用进一步含有一定的安全和有效量的一种或多种的防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂、螯合剂和/或类视黄酸的本发明的皮肤光亮组合物。所用的防晒剂的量是优选地从约0.01毫克至约0.1毫克/厘米2皮肤；所用的抗炎剂的量是优选地从约0.005毫克至约0.5毫克，更好地是从约0.01毫克至约0.1毫克/厘米2皮肤；所用的抗氧化剂/自由基清除剂的量是优选地从约0.001毫克至约1.0毫克，更好地是从约0.05毫克至约0.5毫克/厘米2皮肤；所用的螯合剂的量是优选地从约0.01毫克至约1.0毫克，更优选地是从0.01毫克至约0.5毫克，最好是从约0.05毫克至约0.1毫克/厘米2皮肤；所用的类视黄酸的量是优选地从约0.001毫克至约0.5毫克/厘米2皮肤，更优选的是从约0.005毫克至约0.1毫克/厘米2皮肤；所用的皮肤光亮剂的量优选地是从每次使用约0.001毫克至约2毫克/厘米2皮肤，更好地是从每次使用约0.01毫克至约1毫克/厘米2皮肤。
本发明的皮肤光亮组合物的制备方法
例如，本发明的含有液晶的皮肤光亮组合物可通过下列步骤制得：(i)在60℃至100℃的温度下将一定安全和有效量的一种式(I)化合物、一种平均极性溶剂、一种脂肪醇、一种非离子表面活性剂和卵磷脂混合制得混合物1，和(ii)将一种多元醇和水与混合物1相混合，同时温度保持在45℃至100℃。
将如上步骤(i)和(ii)制得的混合物通常冷却至室温。
其它组分可以按照常规方式加以混合，然而，通常油溶性的组分可以在上述(i)步中加入和水溶性的组分在上述(ii)步中加入。
液晶可以通过一台偏光显微镜观察液晶的形状来检测。
实施例
下列实施例进一步叙述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例只用于说明的目的，而不应被看作是对本发明的限制，因为它们的许多变体可能并未超出本发明的精神和范围。
测试实施例1
对照组合物的制备方法
将THPOP溶解在聚丙二醇(14)丁基醚中(THPOP相-1)。单独地将聚氧乙烯(21)十八烷醇、聚氧乙烯(2)十八烷醇、十六烷醇、十八烷醇、环二甲基硅酮和十六烷酸抗坏血酸酯在70℃下溶解和充分搅拌。然后加入THPOP相-1和继续混合(THPOP相-2)。
在另一个容器中，除上述组分外的所有其它组分于70℃溶解(水相)。
将THPOP相-2和水相充分混合并冷却至得到水包油乳液(O/W乳液)。对照组合物的组分见表1。
第1号测试组合物的制备方法
将THPOP、癸酸/辛酸甘油三酯(Migyol 812)、十六烷醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯和卵磷脂一起混合并加热至70℃。然后，在搅拌下加入去离子水和甘油并将混合物乳化。接着在搅拌下将乳化的混合物冷却至室温，得到具有液晶的乳液。将具有液晶的乳液和除上述组分外的所有其它组分一起混合得到第1号组合物。第1号组合物的组分见表2。
第2号测试组合物的制备方法
将THPOP、二辛酸新戊二醇酯(Cosmol 525)、十六烷醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯和卵磷脂一起混合和加热至70℃。然后，在搅拌下加入去离子水和甘油并将混合物乳化。接着，在搅拌下将乳化的混合物冷却至室温，得到一种具有液晶的乳液。将具有液晶的乳液和除上述组分外的所有其它组分一起混合得到第2号组合物。第2号组合物的组分见表3。
表1对照(水包油乳液) 组分 量(重量％)去离子水 75.70IN盐酸 2.30三乙醇胺 1.40抗坏血酸磷酸镁 0.10偏亚硫酸氢钠 0.05EDTA二钠盐 0.05聚氧乙烯(21)硬脂醇(21) 2.00聚氧乙烯(2)硬脂醇(2) 1.00聚丙二醇(14)丁基醚 7.50十六烷醇 3.00硬脂醇 1.50环二甲基硅酮 1.00棕榈酸抗坏血酸酯 0.10THPOP 3.00丁二醇 1.00Glydant Plus 0.30(“Glydant Plus”是二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲(和)碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯)
表2第1号组合物组分 量(重量％)卵磷脂 3.00聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯 1.00(Myrj 52)十六烷醇 1.00癸酸/辛酸甘油三酯 15.00(Migyol 812)D-Δ生育酚 0.10甘油 5.00对羟苯甲酸丙酯 0.10对羟苯甲酸甲酯 0.20THPOP 3.00去离子水 69.13偏亚硫酸氢钠 0.08亚硫酸钠 0.20氢氧化钠 0.59羧基乙烯基聚合物 1.00(Carbopol 980)苯甲醇 0.60
表3第2号组合物组分 量(重量％)卵磷脂 3.00聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯 1.00(Myrj 52)十六烷醇 1.00二辛酸新戊二醇酯 21.00(Cosmol 525)D-Δ生育酚 0.10甘油 5.00对羟苯甲酸丙酯 0.10对羟苯甲酸甲酯 0.20THPOP 3.00去离子水 63.13偏亚硫酸氢钠 0.08亚硫酸钠 0.20氢氧化钠 0.59羧基乙烯基聚合物 1.00(Carbopol 980)苯甲醇 0.60
测试方法
(1)装置
使用无套层的扩散液槽。渗透的截面面积是0.79厘米2。
该设计由E.W.Merritt和E.R.Cooper在“控制释放杂志”，1(2)，161-162中有所叙述。允许剂量溶液蒸发的低玻璃顶端用于此研究中。
将扩散液槽在置于一个搅拌加热组件(Peirce Chemical Co.)中的铝制部件中保持在37℃的体温。每个铝制部件可以放置六个液槽。组件控制温度和给扩散液槽提供搅拌马达。
(2)缓冲溶液
在本制备中所用的生理盐水溶液是从Wako Pure ChemicalIndustries LTD，CAM7276得到的不含氯化钙和碳酸氢钠的Dulbeco′s磷酸盐缓冲的盐水(下文称“PBS”)。PBS按标签说明用蒸馏水来再生和加入0.002％(S/V)叠氮化钠(Wako Pure Chemical Industries LTD，KCE6293)以减缓微生物的生长。在整个实验过程中PBS溶液被保持在一个37℃的水浴中以使溶液脱气。用一个吸气器在搅拌下将溶液抽成真空15分钟也是可接受的。
(3)切除的人尸体皮肤
从Ohio Valley皮肤和组织中心(Shriners Burns Institute，Cincinnati，OH)能得到冷冻切除的厚度为0.25毫米的人皮(洗涤和剪下毛发后)。将皮肤置于广谱抗生素的溶液浴中24小时，用10％的甘油溶液处理，用纱布包裹并置于密封的无菌箔包中。用一把解剖刀(Keisei MedicalIndustrial Co.4#手柄，21#刀片)将皮肤切成～1.2×1.2厘米2。装有PBS溶液(4-5毫升)的玻璃扩散液槽的受体室在铝制部件中保持在37℃。将皮肤块水平地放置在液槽上，角质层朝向供体室，而真皮与受体室接触。未阻塞的玻璃顶端被置于液槽上并在适当的位置牢固地夹紧。将铝部件放回到组件中和将微磁搅拌棒放入液槽的受体室中，在整个实验过程中连续搅拌。
(4)实验方法
在真皮与PBS溶液相接触和角质层暴露在空气中的情况下将皮肤平衡过夜，或至少平衡16小时。基本计算机程序被用于随机化处理组和每个扩散液槽被相应地标记。在平衡后和用药前，将受体室中的溶液倒掉和重新装入新的PBS溶液。这一步骤包括倒出受体室中的溶液，用2-3毫升的新鲜PBS溶液漂洗和重新装入新鲜的PBS溶液。在倒出溶液时，用一只握有磁铁的带手套的手防止微搅拌棒被倒出。通过以一定角度握着玻璃液槽和轻敲来除去在人皮的皮肤表面集结的空气泡。随机地观察在受体室中溶液的温度，和必要时加以调整，在整个实验过程中使用一支SATOPAC-9400热电偶温度计。
(5)剂量给药和取样方法
用一个吸液管将测试组合物和对照组合物施加到角质层(供体室)上。 如果施加较小体积的物质，用吸液管尖将该物质均匀地分布在皮肤上。如果需要吸留，可在剂量给药后立即用一小块封口膜封住玻璃顶端。受体室样品通常在剂量给药后6和24小时收集。收集样品包括将受体室中的溶液倒入管形瓶中，用2-3毫升的PBS溶液漂洗，和将该漂洗液倒入管形瓶中，然后装入新鲜的PBS溶液。空白样品(只是PBS溶液)在每个收集周期后得到并用于背景测定。模拟剂量给药溶液等分试样称重加入到闪烁管形瓶中用于高效液相色谱分析以便计算每个液槽所用的平均剂量。一种制备的测试物质的溶液和乙醇的等分试样也要进行高效液相色谱分析，以使结果标准化和为数据分析建立转换因子。
(6)清洁方法
在实验结束时，将液槽折卸下来和在强洗涤剂溶液(Alconox)中洗涤，用蒸馏水漂洗和在空气中干燥。皮肤用箔包好和焚化处理前贮存在冰箱中。在缺少焚化设备情况下，可以使用浓H2SO4溶液溶解皮肤。将搅拌棒漂洗和放在一个盛有乙醇的烧杯中过夜。夹板用蒸馏水漂洗和偶尔用Alconox溶液洗。
(7)高效液相色谱分析
渗透样品和剂量给药溶液及标准溶液的等分试样接着用高效液相色谱(使用JSPHERE ODS M80柱的Shimazu LC-9A)分析THPOP％。
渗透值用下列公式计算
测试结果见表4。
表4测试组合物 每个时间的渗透值(％)
6小时 24小时第1号组合物 5.20 18.07第2号组合物 6.47 23.92对照 2.94 6.54
如在上面表4中所显示的，由本发明的第1号组合物和第2号组合物可获得优异的渗透增强效果。