一种铜盐催化酰胺类化合物合成吲哚啉的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410820260.3	申请日：	2014.12.25
公开号：	CN104496881A	公开日：	2015.04.08
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 209/08申请日:20141225\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D209/08	主分类号：	C07D209/08
申请人：	湖南大学
发明人：	邱仁华; 李宁波; 许新华; 龙进国
地址：	410082湖南省长沙市岳麓区麓山南路1号
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内容摘要

本发明提供了一种催化合成吲哚啉的催化合成方法。该方法以易制备得到的酰胺类化合物为原料，以铜盐为催化剂，加入适当配体，以过氧化物为氧化剂，极性溶剂中，在80-160℃下回流反应得到对应的吲哚啉化合物。反应以铜盐作催化剂，成本较低，毒性较小，贴近绿色环境友好型的理念，且对复杂的底物也能具有较好的催化效果，极大丰富了产物的多样性，该方法的主要优点还有：实验简便，产率高，适用性广，此法无需加碱也可反应，真正意义上实现高效，经济，低毒的愿景，实用性较强。

权利要求书

权利要求书
1.  一种铜盐催化酰胺类化合物自身偶联关环反应合成吲哚啉的制备方法，其特征在于，以廉价、低毒的铜盐作催化剂，以酰胺化合物类化合物II为原料，以过氧化物为氧化剂，加入配体，在有机溶剂中发生自身偶联关环反应，高产率地得到吲哚啉类衍生物I，其结构式I和II如下：
。

2.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述结构式I和II中的R1、R2、R3、R4、X取代基分别定义如下：其中R1为苯环上3,4,5,6位上的一取代或二取代H、Br、Cl、I、SO3H、C(CH3)3、CH3、OCH3、Py、Ph、Cy、4-H3COC6H4、C6H5S中的一种，其中二取代基团可相同也可不同；当X为C时，R2为H、CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2Cl、OCH3、OC(CH3)3、C(CH3)3、Bn、Py、Cy、Ph、C4H4S、CH2CHPh、2,6-di-F-C6H3、2-F3C-C6H4、2-H3C-C6H4、2,6-di-CH3-C6H3、2,6-diCH3O-C6H3、CHCH2、2-CH3O-C6H4、C6H5、CHCHCH3的一种；当X为S＝O时，R2为4-O2NC6H4、4-H3COC6H4的一种；R3和R4可为相同或不同的CH3、CH2OAc、CH2OCH3、CH2SPh、CHCHCH3、Ph、Cy、CH2CH3、Bn中的一种。

3.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，催化剂为铜盐化亚铜，溴化亚铜，氯化铜，氯化亚铜的一种；所述催化剂的用量为0.1-3当量(以酰胺化合物类化合物为1个当量，下同)；所述有机溶剂为DMSO、DMF、乙腈、甲苯、对氯甲苯、均三甲苯的一种；所述配体为氮甲基咪唑，2-氨基吡啶，2-吡咯甲酸，苯并三氮，4-甲基咪唑，三苯基膦，吡啶中的一种，其中配体的摩尔添加量为1-3当量；所述氧化剂为过氧化氢，过氧化氢叔丁基，过氧化二叔丁基，过氧化叔丁基异丙(基)苯的一种，氧化剂的摩尔添加量为0.1-10当量；所述催化反应的条件为：在80-160℃下反应4-40小时。

说明书

说明书一种铜盐催化酰胺类化合物合成吲哚啉的制备方法
【技术领域】
本发明属于过渡金属催化有机合成领域，具体地说涉及铜盐作为催化剂，以廉价、低毒的铜盐作催化剂，以酰胺化合物类化合物为原料，以过氧化物为氧化剂，加入配体，在有机溶剂中发生自身偶联关环反应，高产率地得到吲哚啉类衍生物的催化合成方法。
【背景技术】
铜催化偶联以其高效、经济、低毒等优势引备受人们关注。特别是近十年来，由于各种催化条件的改进(特别是各类有效配体的开发)，使得铜催化偶联反应得到了迅速发展。随着铜催化研究的深入，利用铜催化偶联参与的串联反应构建各类杂环，成为了化学工作者研究铜盐的一个重要方向。其中铜催化制备含氮有机化合物是有机化学研究中的研究热点和难点。
由于含氮杂环化合物是具有重要生物活性分子，是一些药物的重要组成单元，其中苯并含氮杂化合物大多含有生物活性，普遍存在于药物当中。因此，对于苯并含氮杂环化合物的研究更是备受瞩目，特别是吲哚啉类衍生物。传统合成吲哚啉类衍生物的方法一般是通过把具有取代基的吲哚衍生物还原成对应的吲哚啉衍生物，该法需要加氢还原、硼氢化物还原、金属-酸还原等。然而加氢还原的方法要求高温高压，对反应装置要求高，易产生副产物；硼氢化物的还原法，还原剂价格较贵，成本较高，难以实现工业生产；金属-酸还原体系会产生大量的废酸水，还使用到了汞，具有较大的毒性，对环境会产生污染。因而，继续急需开发便利，高效地合成方法。
近年来，随着过渡金属碳氢活化研究的不断深入，将这一研究理念运用到对吲哚啉衍生物的合成能够弥补还原法的不足，且能实现便捷、高效，经济的愿景。基于此，我们设计了以酰胺化合物为原料，在铜盐催化下，合成了一系列的吲哚啉衍生物，此法无需特殊设备，产率较高，且对环境友好。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种吲哚啉衍生物的绿色催化合成方法。铜盐作催化剂，酰胺类化合物II反应原料，过氧化物为氧化剂，加入适当的配体，得到吲哚啉化合物I。由于此催化体系具有成本较低，催化活性高，操作简单，毒性小，易处理等优点，对于工业化的实现有一定的可行性。
为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：
上述合成方法中，所述酰胺类化合物II和吲哚啉化合物I，其结构式I和II如下：

其中，R1为苯环上3,4,5,6位上的一取代或二取代H、Br、Cl、I、SO3H、C(CH3)3、CH3、OCH3、Py、Ph、Cy、4-H3COC6H4、C6H5S中的一种，其中二取代基团可相同也可不同；当X为C时，R2为H、CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2Cl、OCH3、OC(CH3)3、C(CH3)3、Bn、Py、Cy、Ph、C4H4S、CH2CHPh、2,6-di-F-C6H3、2-F3C-C6H4、2-H3C-C6H4、2,6-di-CH3-C6H3、2,6-diCH3O-C6H3、CHCH2、2-CH3O-C6H4、C6H5、CHCHCH3的一种；当X为S＝O时，R2为4-O2NC6H4、4-H3COC6H4的一种；R3和R4可为相同或不同的CH3、CH2OAc、CH2OCH3、CH2SPh、CHCHCH3、Ph、Cy、CH2CH3、Bn中的一种；
上述合成方法中，催化剂为铜盐化亚铜，溴化亚铜，氯化铜，氯化亚铜的一种；所述催化剂的用量为0.1-3当量(以酰胺化合物类化合物为1个当量，下同)；所述有机溶剂为DMSO、DMF、乙腈、甲苯、对氯甲苯、均三甲苯的一种；所述配体为氮甲基咪唑，2-氨基吡啶，2-吡咯甲酸，苯并三氮，4-甲基咪唑，三苯基膦，吡啶中的一种，其中配体的摩尔添加量为1-3当量；所述氧化剂为过氧化氢，过氧化氢叔丁基，过氧化二叔丁基，过氧化叔丁基异丙(基)苯的一种，氧化剂的摩尔添加量为0.1-10当量；所述催化反应的条件为：在80-160℃下反应4-40小时。
本发明所提供的一种合成吲哚啉衍生物的高效催化合成方法，开辟了新的经济“绿色”途径，其优点在于：作为原料的酰胺类化合物较多，目标产物的选择性和产率均较高，实验操作简单，同时催化活性高，毒性小，易处理。
【附图说明】
图1所示是本发明提供的合成吲哚啉化合物的路径图。
【具体实施方式】
本发明所提供铜盐催化合成吲哚啉的合成路线，请参见附图1:将原料酰胺、配体、氧化剂和催化剂加入反应容器内，加入溶剂，不需N2保护，在80-160℃的环境下反应4-40h,经柱层析分离得到目标化合物。
下面结合具体的制备例对本发明做进一步说明：下面结合具体的制备例对本发明做进一步说明：
制备例1
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝H,R3、R4＝CH3)，加入溴化亚铜(0.25eq)，氮甲基咪唑(3eq),滴加过氧化二叔丁基(1eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二甲基吲哚啉-1-甲醛，产率为91％。
制备例2
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝CH3,R3＝CH2OAc,R4＝CH3)，加入氯化亚铜(1eq)，氮甲基咪唑(2eq),滴加过氧化氢(3eq),滴加乙腈2mL，反应在140℃下进行12h。反应结束后，经柱层析分离得到3-甲基-3-乙酸甲酯基吲哚啉-1-乙酮，产率为93％。
制备例3
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝CH3,R3、R4＝Cy)，加入氯化亚铜(0.25eq)，2-氨基吡啶(1eq),滴加过氧化氢(2eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二环己基吲哚啉-1-乙酮，产率为89％。
制备例4
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝S＝O,R1＝H,R2＝4-O2NC6H4,R3＝CH2SPh,R4＝CH3)，加入溴化亚铜(3eq)，2-氨基吡啶(3eq),滴加过氧化氢(3eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-甲基-3-苯硫甲醚基-1-4’-硝基苯磺酰基吲哚啉，产率为91％。
制备例5
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝Bn,R3＝Br,R4＝CH2CH3)，加入碘化亚铜(0.1eq)，氮甲基咪唑(2eq),滴加过氧化氢叔丁基(1eq),滴加乙腈2mL，反应在140℃下进行12h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙基-3溴吲哚啉-1-苄基甲酮，产率为87％。
制备例6
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝6-4’-C6H5OCH3,R2＝CH(CH3)2,R3＝Ph,R4＝CH2OAc)，加入溴化亚铜(1.5eq)，2-氨基吡啶(3eq),滴加过氧化叔丁基异丙(基)苯(1eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到7-4’-甲氧基苯基4-乙酸甲酯基-3-苯基吲哚啉-1-异丙基甲酮，产率为89％。
制备例7
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝6-C6H6,R2＝CH2CH3,R3＝CH2OCH3,R4＝Cy)，加入溴化亚铜(2eq)，2-吡咯甲酸(2eq),滴加过氧化氢(2eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙醚基-4环己基-7-苯基吲哚啉-1-丙酮，产率为83％。
制备例8
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2,6-di-F-C6H3,R3＝Ph,R4＝CH2SPh)，加入溴化亚铜(1.5eq)，吡啶(3eq),滴加过氧化氢叔丁基(1eq),滴加DMSO 2mL，反应在160℃下进行12h。反应结束后，经柱层析分离得到3-苯基-3-苯甲醚基吲哚啉-1-2’,6’-二氟苯基甲酮，产率为92％。
制备例9
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2-O2N-C6H4,R3、R4＝CH2OAc)，加入氯化亚铜(2eq)，氮甲基咪唑(2eq),滴加过氧化二叔丁基(3eq),滴加DMF2mL，反应在100℃下进行40h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二乙酸甲酯基吲哚啉-1-2’-硝基苯基甲酮，产率为84％。
制备例10
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝4-F-C6H4,R3＝CH2CH3,R4＝Cy)，加入氯化亚铜(0.25eq)，2-吡咯甲酸(3eq),滴加过氧化二叔丁基(1eq),滴加DMSO 2mL，反应在160℃下进行12h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙基-3环己基吲哚啉-1-4’-氟苯基甲酮，产率为67％。
制备例11
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝C6H5,R3＝Bn,R4＝CH3)，加入碘化亚铜(3eq)，苯并三氮(2eq),滴加过氧化氢(2eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-甲基-3-苄基吲哚啉-1-苯基甲酮，产率为92％。
制备例12
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2-CH3-C6H4,R3、R4＝CH2SPh)，加入溴化亚铜(2eq)，2-氨基吡啶(3eq),滴加过氧化叔丁基异丙(基)苯(3eq),滴加均氯甲苯2mL，反应在160℃下进行4h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二苯甲硫醚基吲哚啉-1-2’-甲基苯基甲酮，产率为94％。
制备例13
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2-F-C6H4,R3＝CH2OCH3,R4＝CH2OAc)，加入溴化亚铜(1.5eq)，三苯基膦(1eq),滴加过氧化氢叔丁基(2eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙醚基-3乙酸乙酯基吲哚啉-1-2’-氟苯基甲酮，产率为82％。
制备例14
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2,6-di-H3CO-C6H3,R3＝Ph,R4＝Cy)，加入碘化亚铜(0.25eq)，氮甲基咪唑(2eq),滴加过氧化二叔丁基(1eq),滴加DMSO 2mL，反应在160℃下进行12h。反应结束后，经柱层析分离得到3-环己基-3-苯基吲哚啉-1-2’,6’-二甲氧基苯基甲酮，产率为72％。
制备例15
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2,4-di-H3C-C6H4,R3＝CH2SPh,R4＝Cy)，加入溴化亚铜(1.5eq)，4-甲基咪唑(2eq),滴加过氧化二叔丁基(3eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-环己基-3-苯甲硫醚基吲哚啉-1-2’,4’-二甲基苯基甲酮，产率为74％。
制备例16
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝4-SO3H,R2＝CH3,R3＝CH2CH3,R4＝CH2OAc)，加入溴化亚铜(0.25eq)，三苯基膦(3eq),滴加过氧化氢(1eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行40h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙基-3-乙酸甲酯基-5-磺酸基吲哚啉-1-乙酮，产率为23％。
制备例17
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2-Py,R3＝CH2OCH3,R4＝CH2SPh)，加入氯化亚铜(2eq)，4-甲基咪唑(2eq),滴加过氧化氢叔丁基(2eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙醚基-3-苯甲硫醚基吲哚啉-1-2’-吡啶基甲酮，产率为75％。
制备例18
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2-C4H4S,R3、R4＝Cy)，加入溴化亚铜(3eq)，2-氨基吡啶(2eq),滴加过氧化叔丁基异丙(基)苯(1eq),滴加均氯甲苯2mL，反应在160℃下进行4h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二环己基吲哚啉-1-2’-噻吩基甲酮，产率为85％。
制备例19
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝2-F3C-C6H4,R3＝Ph,R4＝CH2OAc)，加入氯化亚铜(1eq)，2-吡咯甲酸(2eq),滴加过氧化氢(0.1eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙酸甲酯基-3-苯基吲哚啉-1-2’-三氟甲基苯基甲酮，产率为77％。
制备例20
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝6-CH3,R2＝C6H5,R3＝CH2CH3,R4＝CH2SPh)，加入碘化亚铜(2eq)，2-氨基吡啶(2eq),滴加过氧化二叔丁基(2eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到7-甲基-3-乙基-3-苯甲硫醚基吲哚啉-1-苯基甲酮，产率为95％。
制备例21
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝6-Cl,R2＝C6H5,R3＝Bn,R4＝Cy)，加入氯化亚铜(2eq)，氮甲基咪唑(1eq),滴加过氧化二叔丁基(2eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行12h。反应结束后，经柱层析分离得到3-环己基-3-苄-7-氯吲哚啉-1-苯基甲酮，产率为80％。
制备例22
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝4-Py,R2＝Bn,R3、R4＝CH2SPh)，加入溴化亚铜(1.5eq)，氮甲基咪唑(2eq),滴加过氧化二叔丁基(2eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130℃下进行130h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二苯甲硫醚基-5-吡啶基吲哚啉-1-苄基甲酮，产率为61％。
制备例23
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝CHCHCH3,R3＝CH2OCH3,R4＝CH2SPh)，加入溴化亚铜(1eq)，2-氨基吡啶(1eq),滴加过氧化氢(1eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙醚基-3-苯甲硫醚基吲哚啉-1-丙基甲酮，产率为78％。
制备例24
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝C(CH3)3,R3＝Ph,R4＝CH2SPh)，加入溴化亚铜单质(0.25eq)，氮甲基咪唑(2eq),滴加过氧化氢(10eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-苯基-3-苯甲硫醚基吲哚啉-1-叔丁基甲酮，产率为85％。
制备例25
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝6-Cy,R2＝C6H5,R3＝Bn,R4＝CH2OAc)，溴化亚铜单质(2eq)，2-吡咯甲酸(1eq),滴加过氧化氢(10eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙酸甲酯基-7-环己基-3-苄基吲哚啉-1-苯基甲酮，产率为81％。
制备例26
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝6-Cy,R2＝C6H5,R3＝Ph,R4＝Cy)，溴化亚铜单质(1eq)，2-氨基吡啶(1eq),滴加过氧化氢(2eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3,7-二环己基-3-苯基吲哚啉-1-苯基甲酮，产率为89％。
制备例27
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝H,R2＝CH2CH2Cl,R3＝CH2CH3,R4＝CH2SPh)，溴化亚铜单质(0.25eq)，2-吡咯甲酸(1eq),滴加过氧化氢(0.1eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-乙基-3-苯甲硫醚基吲哚啉-1-2’-氯乙基甲酮，产率为84％。
制备例28
在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(X＝C,R1＝4-Br,R2＝CH2CH3,R3、R4＝Cy)，溴化亚铜单质(1eq)，氮甲基咪唑(1eq),滴加过氧化氢(1eq),滴加DMF 2mL，反应在100℃下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二甲基-5-溴吲哚啉-1-乙基甲酮，产率为92％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410820260.3(22)申请日 2014.12.25C07D 209/08(2006.01)(71)申请人湖南大学地址 410082 湖南省长沙市岳麓区麓山南路1号(72)发明人邱仁华李宁波许新华龙进国(54) 发明名称一种铜盐催化酰胺类化合物合成吲哚啉的制备方法(57) 摘要本发明提供了一种催化合成吲哚啉的催化合成方法。该方法以易制备得到的酰胺类化合物为原料，以铜盐为催化剂，加入适当配体，以过氧化物为氧化剂，极性溶剂中，在 80-160下回流反应得到对应的吲哚啉化合物。反应以铜盐作催化剂，成本较低，毒性较小，贴近绿。

2、色环境友好型的理念，且对复杂的底物也能具有较好的催化效果，极大丰富了产物的多样性，该方法的主要优点还有：实验简便，产率高，适用性广，此法无需加碱也可反应，真正意义上实现高效，经济，低毒的愿景，实用性较强。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图1页(10)申请公布号 CN 104496881 A(43)申请公布日 2015.04.08CN 104496881 A1/1 页21.一种铜盐催化酰胺类化合物自身偶联关环反应合成吲哚啉的制备方法，其特征在于，以廉价、低毒的铜盐作催化剂，以酰胺化合物类化合物 II 为原料，以过氧化物为。

3、氧化剂，加入配体，在有机溶剂中发生自身偶联关环反应，高产率地得到吲哚啉类衍生物 I，其结构式I和II如下：。2.根据权利要求 1 所述的合成方法，其特征在于，所述结构式 I 和 II 中的 R1、R2、R3、R4、X 取代基分别定义如下：其中 R1为苯环上 3,4,5,6 位上的一取代或二取代 H、Br、Cl、I、SO3H、C(CH3)3、C H3、OCH3、Py、Ph、Cy、4-H3COC6H4、C6H5S 中的一种，其中二取代基团可相同也可不同；当X为C时，R2为 H、CH3、C H2CH2CH3、C H2CH2Cl、OCH3、OC(CH3)3、C(CH3)3、Bn、Py、Cy、Ph、C。

4、4H4S、CH2CHPh、2,6-di-F-C6H3、2-F3C-C6H4、2-H3C-C6H4、2,6-di-CH3-C6H3、2,6-diCH3O-C6H3、CHCH2、2-CH3O-C6H4、C6H5、CHCHCH3的一种；当X为SO时，R2为 4-O2NC6H4、4-H3COC6H4的一种；R3和R4可为相同或不同的 CH3、C H2OAc、CH2OCH3、C H2SPh、CHCHCH3、Ph、Cy、CH2CH3、B n 中的一种。3.根据权利要求 1 所述的合成方法，其特征在于，催化剂为铜盐化亚铜，溴化亚铜，氯化铜，氯化亚铜的一种；所述催化剂的用量为0.1-3当量(以酰胺化合物类。

5、化合物为1个当量，下同 ) ；所述有机溶剂为 DMSO、DMF、乙腈、甲苯、对氯甲苯、均三甲苯的一种；所述配体为氮甲基咪唑，2- 氨基吡啶，2- 吡咯甲酸，苯并三氮，4- 甲基咪唑，三苯基膦，吡啶中的一种，其中配体的摩尔添加量为 1-3 当量；所述氧化剂为过氧化氢，过氧化氢叔丁基，过氧化二叔丁基，过氧化叔丁基异丙(基)苯的一种，氧化剂的摩尔添加量为0.1-10当量；所述催化反应的条件为：在 80-160下反应 4-40 小时。权利要求书CN 104496881 A1/6 页3一种铜盐催化酰胺类化合物合成吲哚啉的制备方法【技术领域】0001 本发明属于过渡金属催化有机合成领域，具。

6、体地说涉及铜盐作为催化剂，以廉价、低毒的铜盐作催化剂，以酰胺化合物类化合物为原料，以过氧化物为氧化剂，加入配体，在有机溶剂中发生自身偶联关环反应，高产率地得到吲哚啉类衍生物的催化合成方法。【背景技术】0002 铜催化偶联以其高效、经济、低毒等优势引备受人们关注。特别是近十年来，由于各种催化条件的改进 ( 特别是各类有效配体的开发 )，使得铜催化偶联反应得到了迅速发展。随着铜催化研究的深入，利用铜催化偶联参与的串联反应构建各类杂环，成为了化学工作者研究铜盐的一个重要方向。其中铜催化制备含氮有机化合物是有机化学研究中的研究热点和难点。0003 由于含氮杂环化合物是具有重要生物活性分子，是一些药物的。

7、重要组成单元，其中苯并含氮杂化合物大多含有生物活性，普遍存在于药物当中。因此，对于苯并含氮杂环化合物的研究更是备受瞩目，特别是吲哚啉类衍生物。传统合成吲哚啉类衍生物的方法一般是通过把具有取代基的吲哚衍生物还原成对应的吲哚啉衍生物，该法需要加氢还原、硼氢化物还原、金属 - 酸还原等。然而加氢还原的方法要求高温高压，对反应装置要求高，易产生副产物；硼氢化物的还原法，还原剂价格较贵，成本较高，难以实现工业生产；金属 - 酸还原体系会产生大量的废酸水，还使用到了汞，具有较大的毒性，对环境会产生污染。因而，继续急需开发便利，高效地合成方法。0004 近年来，随着过渡金属碳氢活化研究的不断深入，将这一。

8、研究理念运用到对吲哚啉衍生物的合成能够弥补还原法的不足，且能实现便捷、高效，经济的愿景。基于此，我们设计了以酰胺化合物为原料，在铜盐催化下，合成了一系列的吲哚啉衍生物，此法无需特殊设备，产率较高，且对环境友好。【发明内容】0005 本发明的目的在于提供一种吲哚啉衍生物的绿色催化合成方法。铜盐作催化剂，酰胺类化合物 II 反应原料，过氧化物为氧化剂，加入适当的配体，得到吲哚啉化合物 I。由于此催化体系具有成本较低，催化活性高，操作简单，毒性小，易处理等优点，对于工业化的实现有一定的可行性。0006 为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：0007 上述合成方法中，所述酰胺类化合物II和吲。

9、哚啉化合物I，其结构式I和II如下：0008 说明书CN 104496881 A2/6 页40009 其中，R1为苯环上 3,4,5,6 位上的一取代或二取代 H、Br、Cl、I、SO3H、C(CH3)3、CH3、OCH3、Py、Ph、Cy、4-H3COC6H4、C6H5S 中的一种，其中二取代基团可相同也可不同；当 X为C时，R2为 H、CH3、C H2CH2CH3、C H2CH2Cl、OCH3、OC(CH3)3、C(CH3)3、Bn、Py、Cy、Ph、C4H4S、CH2CHPh、2,6-di-F-C6H3、2-F3C-C6H4、2-H3C-C6H4、2,6-di-CH3-C6H。

10、3、2,6-diCH3O-C6H3、CHCH2、2-CH3O-C6H4、C6H5、CHCHCH3的一种；当X为SO时，R2为 4-O2NC6H4、4-H3COC6H4的一种；R3和R4可为相同或不同的 CH3、C H2OAc、CH2OCH3、C H2SPh、CHCHCH3、Ph、Cy、CH2CH3、Bn 中的一种；0010 上述合成方法中，催化剂为铜盐化亚铜，溴化亚铜，氯化铜，氯化亚铜的一种；所述催化剂的用量为 0.1-3 当量 ( 以酰胺化合物类化合物为 1 个当量，下同 ) ；所述有机溶剂为DMSO、DMF、乙腈、甲苯、对氯甲苯、均三甲苯的一种；所述配体为氮甲基咪唑，2- 氨基吡啶。

11、，2- 吡咯甲酸，苯并三氮，4- 甲基咪唑，三苯基膦，吡啶中的一种，其中配体的摩尔添加量为1-3 当量；所述氧化剂为过氧化氢，过氧化氢叔丁基，过氧化二叔丁基，过氧化叔丁基异丙(基)苯的一种，氧化剂的摩尔添加量为0.1-10当量；所述催化反应的条件为：在80-160下反应 4-40 小时。0011 本发明所提供的一种合成吲哚啉衍生物的高效催化合成方法，开辟了新的经济“绿色”途径，其优点在于：作为原料的酰胺类化合物较多，目标产物的选择性和产率均较高，实验操作简单，同时催化活性高，毒性小，易处理。【附图说明】0012 图 1 所示是本发明提供的合成吲哚啉化合物的路径图。【具体实施方式】001。

12、3 本发明所提供铜盐催化合成吲哚啉的合成路线，请参见附图 1: 将原料酰胺、配体、氧化剂和催化剂加入反应容器内，加入溶剂，不需 N2保护，在 80-160的环境下反应4-40h, 经柱层析分离得到目标化合物。0014 下面结合具体的制备例对本发明做进一步说明：下面结合具体的制备例对本发明做进一步说明：0015 制备例 10016 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 H,R3、R4 CH3)，加入溴化亚铜 (0.25eq)，氮甲基咪唑 (3eq), 滴加过氧化二叔丁基 (1eq), 滴加 DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离。

13、得到 3,3- 二甲基吲哚啉 -1- 甲醛，产率为91。0017 制备例 20018 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 CH3,R3 CH2OAc,R4CH3)，加入氯化亚铜 (1eq)，氮甲基咪唑 (2eq), 滴加过氧化氢 (3eq), 滴加乙腈 2mL，反应在140下进行 12h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 甲基 -3- 乙酸甲酯基吲哚啉 -1- 乙酮，产率为 93。0019 制备例 30020 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 CH3,R3、R4 Cy)，加入氯化亚铜(0.25eq)，2-氨基吡啶(1eq)。

14、,滴加过氧化氢(2eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在说明书CN 104496881 A3/6 页5130下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3,3- 二环己基吲哚啉 -1- 乙酮，产率为89。0021 制备例 40022 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X S O,R1 H,R2 4-O2NC6H4,R3CH2SPh,R4 CH3)，加入溴化亚铜 (3eq)，2- 氨基吡啶 (3eq), 滴加过氧化氢 (3eq), 滴加DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 甲基 -3- 苯硫甲醚基 -1-4- 硝基苯磺酰基吲哚啉，产率为。

15、91。0023 制备例 50024 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 H,R2 Bn,R3 Br,R4CH2CH3)，加入碘化亚铜 (0.1eq)，氮甲基咪唑 (2eq), 滴加过氧化氢叔丁基 (1eq), 滴加乙腈2mL，反应在 140下进行 12h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙基 -3 溴吲哚啉 -1- 苄基甲酮，产率为 87。0025 制备例 60026 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 6-4-C6H5OCH3,R2CH(CH3)2,R3 Ph,R4 CH2OAc)，加入溴化亚铜 (1.5eq)，2- 氨基吡啶 (3eq), 滴加过氧化叔丁。

16、基异丙 ( 基 ) 苯 (1eq), 滴加对氯甲苯 2mL，反应在 130下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 7-4- 甲氧基苯基 4- 乙酸甲酯基 -3- 苯基吲哚啉 -1- 异丙基甲酮，产率为89。0027 制备例 70028 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 6-C6H6,R2 CH2CH3,R3CH2OCH3,R4 Cy)，加入溴化亚铜 (2eq)，2- 吡咯甲酸 (2eq), 滴加过氧化氢 (2eq), 滴加 DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙醚基 -4 环己基 -7- 苯基吲哚啉 -1- 丙酮，产率为 8。

17、3。0029 制备例 80030 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 2,6-di-F-C6H3,R3Ph,R4 CH2SPh)，加入溴化亚铜 (1.5eq)，吡啶 (3eq), 滴加过氧化氢叔丁基 (1eq), 滴加DMSO 2mL，反应在 160下进行 12h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 苯基 -3- 苯甲醚基吲哚啉 -1-2,6- 二氟苯基甲酮，产率为 92。0031 制备例 90032 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 H,R2 2-O2N-C6H4,R3、R4 CH2OAc)，加入氯化亚铜 (2eq)，氮甲基咪唑 (2eq)。

18、, 滴加过氧化二叔丁基 (3eq), 滴加DMF2mL，反应在 100下进行 40h。反应结束后，经柱层析分离得到 3,3- 二乙酸甲酯基吲哚啉 -1-2- 硝基苯基甲酮，产率为 84。0033 制备例 100034 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1H,R24-F-C6H4,R3CH2CH3,R4 Cy)，加入氯化亚铜 (0.25eq)，2- 吡咯甲酸 (3eq), 滴加过氧化二叔丁基 (1eq), 滴加DMSO 2mL，反应在 160下进行 12h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙基 -3 环己基吲哚啉 -1-4- 氟苯基甲酮，产率为 67。0035 制备例 11说。

19、明书CN 104496881 A4/6 页60036 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 H,R2C6H5,R3 Bn,R4CH3)，加入碘化亚铜 (3eq)，苯并三氮 (2eq), 滴加过氧化氢 (2eq), 滴加对氯甲苯 2mL，反应在 130下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 甲基 -3- 苄基吲哚啉 -1- 苯基甲酮，产率为 92。0037 制备例 120038 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 2-CH3-C6H4,R3、R4CH2SPh)，加入溴化亚铜 (2eq)，2- 氨基吡啶 (3eq), 滴加过氧化叔丁基异。

20、丙 ( 基 ) 苯 (3eq),滴加均氯甲苯2mL，反应在160下进行4h。反应结束后，经柱层析分离得到3,3-二苯甲硫醚基吲哚啉 -1-2- 甲基苯基甲酮，产率为 94。0039 制备例 130040 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 H,R2 2-F-C6H4,R3CH2OCH3,R4 CH2OAc)，加入溴化亚铜 (1.5eq)，三苯基膦 (1eq), 滴加过氧化氢叔丁基(2eq), 滴加对氯甲苯 2mL，反应在 130下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙醚基 -3 乙酸乙酯基吲哚啉 -1-2- 氟苯基甲酮，产率为 82。0041 制备例 140042。

21、在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 2,6-di-H3CO-C6H3,R3 Ph,R4 Cy)，加入碘化亚铜 (0.25eq)，氮甲基咪唑 (2eq), 滴加过氧化二叔丁基 (1eq),滴加 DMSO 2mL，反应在 160下进行 12h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 环己基 -3- 苯基吲哚啉 -1-2,6- 二甲氧基苯基甲酮，产率为 72。0043 制备例 150044 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1H,R22,4-di-H3C-C6H4,R3CH2SPh,R4 Cy)，加入溴化亚铜 (1.5eq)，4- 甲基咪唑 (2eq),。

22、滴加过氧化二叔丁基 (3eq),滴加对氯甲苯2mL，反应在130下进行24h。反应结束后，经柱层析分离得到3-环己基 -3- 苯甲硫醚基吲哚啉 -1-2,4- 二甲基苯基甲酮，产率为 74。0045 制备例 160046 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R14-SO3H,R2CH3,R3CH2CH3,R4 CH2OAc)，加入溴化亚铜 (0.25eq)，三苯基膦 (3eq), 滴加过氧化氢 (1eq), 滴加 DMF 2mL，反应在 100下进行 40h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙基 -3- 乙酸甲酯基 -5- 磺酸基吲哚啉 -1- 乙酮，产率为 23。0047 制。

23、备例 170048 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 2-Py,R3 CH2OCH3,R4CH2SPh)，加入氯化亚铜(2eq)，4-甲基咪唑(2eq),滴加过氧化氢叔丁基(2eq),滴加DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙醚基 -3- 苯甲硫醚基吲哚啉 -1-2- 吡啶基甲酮，产率为 75。0049 制备例 180050 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 2-C4H4S,R3、R4 Cy)，加入溴化亚铜 (3eq)，2- 氨基吡啶 (2eq), 滴加过氧化叔丁基异丙 ( 基。

24、 ) 苯 (1eq), 滴加均氯甲苯 2mL，反应在 160下进行 4h。反应结束后，经柱层析分离得到 3,3- 二环己基吲哚啉 -1-2- 噻吩基甲酮，产率为 85。说明书CN 104496881 A5/6 页70051 制备例 190052 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1H,R22-F3C-C6H4,R3Ph,R4 CH2OAc)，加入氯化亚铜 (1eq)，2- 吡咯甲酸 (2eq), 滴加过氧化氢 (0.1eq), 滴加对氯甲苯 2mL，反应在 130下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙酸甲酯基 -3- 苯基吲哚啉 -1-2- 三氟甲基苯基甲酮，。

25、产率为 77。0053 制备例 200054 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R16-CH3,R2C6H5,R3CH2CH3,R4CH2SPh)，加入碘化亚铜(2eq)，2-氨基吡啶(2eq),滴加过氧化二叔丁基(2eq),滴加DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 7- 甲基 -3- 乙基 -3- 苯甲硫醚基吲哚啉 -1- 苯基甲酮，产率为 95。0055 制备例 210056 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 6-Cl,R2C6H5,R3 Bn,R4Cy)，加入氯化亚铜 (2eq)，氮甲基咪唑 (1eq), 滴加过。

26、氧化二叔丁基 (2eq), 滴加 DMF 2mL，反应在 100下进行 12h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 环己基 -3- 苄 -7- 氯吲哚啉 -1- 苯基甲酮，产率为 80。0057 制备例 220058 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 4-Py,R2 Bn,R3、R4CH2SPh)，加入溴化亚铜 (1.5eq)，氮甲基咪唑 (2eq), 滴加过氧化二叔丁基 (2eq), 滴加对氯甲苯 2mL，反应在 130下进行 130h。反应结束后，经柱层析分离得到 3,3- 二苯甲硫醚基 -5- 吡啶基吲哚啉 -1- 苄基甲酮，产率为 61。0059 制备例 230060。

27、在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1 H,R2 CHCHCH3,R3CH2OCH3,R4CH2SPh)，加入溴化亚铜(1eq)，2-氨基吡啶(1eq),滴加过氧化氢(1eq),滴加DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙醚基 -3- 苯甲硫醚基吲哚啉 -1- 丙基甲酮，产率为 78。0061 制备例 240062 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 H,R2 C(CH3)3,R3 Ph,R4CH2SPh)，加入溴化亚铜单质 (0.25eq)，氮甲基咪唑 (2eq), 滴加过氧化氢 (10eq), 滴加 DMF 。

28、2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 苯基 -3- 苯甲硫醚基吲哚啉 -1- 叔丁基甲酮，产率为 85。0063 制备例 250064 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 6-Cy,R2C6H5,R3 Bn,R4CH2OAc)，溴化亚铜单质 (2eq)，2- 吡咯甲酸 (1eq), 滴加过氧化氢 (10eq), 滴加 DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙酸甲酯基 -7- 环己基 -3- 苄基吲哚啉 -1- 苯基甲酮，产率为 81。0065 制备例 260066 在 10mL 反应管中加入。

29、酰胺类化合物 II(X C,R1 6-Cy,R2C6H5,R3 Ph,R4Cy)，溴化亚铜单质 (1eq)，2- 氨基吡啶 (1eq), 滴加过氧化氢 (2eq), 滴加 DMF 2mL，反应在100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3,7- 二环己基 -3- 苯基吲哚啉 -1- 苯基说明书CN 104496881 A6/6 页8甲酮，产率为 89。0067 制备例 270068 在10mL反应管中加入酰胺类化合物II(XC,R1H,R2CH2CH2Cl,R3CH2CH3,R4 CH2SPh)，溴化亚铜单质 (0.25eq)，2- 吡咯甲酸 (1eq), 滴加过氧化氢 (0.1。

30、eq), 滴加 DMF 2mL，反应在 100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3- 乙基 -3- 苯甲硫醚基吲哚啉 -1-2- 氯乙基甲酮，产率为 84。0069 制备例 280070 在 10mL 反应管中加入酰胺类化合物 II(X C,R1 4-Br,R2 CH2CH3,R3、R4Cy)，溴化亚铜单质 (1eq)，氮甲基咪唑 (1eq), 滴加过氧化氢 (1eq), 滴加 DMF 2mL，反应在100下进行 24h。反应结束后，经柱层析分离得到 3,3- 二甲基 -5- 溴吲哚啉 -1- 乙基甲酮，产率为 92。0071 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。说明书CN 104496881 A1/1 页9图1说明书附图CN 104496881 A。

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