氟化三唑类在治疗疼痛和情感性或注意力障碍中的用途 本发明涉及氟化三唑类的新药物用途。
更具体地说，本发明涉及通式I的化合物的新药物用途：
其中Ph是可以另外被1个或2个选自氟和氯的卤原子所取代的o-氟化苯基；R1是氢、氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基；且R2是氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基。
例如，已知通式I的化合物及其生产方法来自欧洲专利199 262。该专利还公开了通式I的化合物在治疗不同起因的惊厥、例如癫痫中的用途。
按照本发明，目前已经令人意外地发现了通式I的化合物可以用于治疗神经疾病性疼痛、包括双极性情感障碍在内的情感性障碍和注意力障碍。
例如，在下列大鼠和豚鼠的神经疾病性疼痛模型中证实了通式I的化合物在治疗神经疾病性疼痛中的活性。
用恩氟烷麻醉Wistar大鼠或Dunkin Hartley豚鼠(就豚鼠而言用N2O∶O2)并暴露左侧坐骨神经且用线部分连接。该步骤产生2-3天内发展的机械性痛觉过敏并将其至少维持4周。使用痛觉计量器(analgesymeter)测定对压力刺激的爪退缩阈值。在给药或给予载体(vehicule)前且然后是在给药或给予载体(vehicule)后达6小时时使同侧(连接的)和对侧(未连接的)爪上承受机械阈值。计算每次时间点处痛觉过敏的恢复情况。使用6只动物的组。使用ANOVA、随后使用Tukey’s HSD检验对退缩阈值读数进行统计分析。
在大鼠模型中，通式I的化合物在口服约10mg/kg-约300mg/kg的剂量下显著使神经机械痛觉过敏逆转。例如，在口服给予10mg/kg化合物1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺3小时后获得的神经机械痛觉过敏逆转最大值为30％。
在豚鼠模型中，通式I的化合物在口服约3mg/kg-约100mg/kg的剂量下显著使神经机械痛觉过敏逆转。例如，在口服给予30mg/kg上述甲酰胺3小时后获得的神经机械痛觉过敏逆转最大值为60％。
在临床试验、例如在下列目的在于评价化合物在治疗患耱尿病性神经病地患者的慢性疼痛中的功效的研究中可以证实通式I的化合物在治疗神经疾病性疼痛中的活性：
患者按1∶1比例随机接受2400mg/天的化合物或安慰剂。
本研究由预随机化期(1周)和双盲期(5周)组成。双盲期由三个阶段组成：1周的滴定期、3周的维持期和1周的随访期。
在1周的预随机化期过程中，评价患者的适合性。在双盲期中使满足所有包含/排除标准的患者随机接受所述化合物或安慰剂。在1周的滴定期中，从800mg/天(每天给予2次)到2400mg/天(每天给予2次)增量滴定研究药物。完成1周滴定期的患者随后进入3周的维持期。完成3周维持期或过早中断双盲治疗的患者随后进入1周的随访期。在进入随访期时完全撤消研究药物。在双盲期中，获得了持续的功效和安全的评价。
使在进入研究前临床诊断为糖尿病(I或II型)和与糖尿病性神经病相关的疼痛病史6个月至3年的年龄在18-65岁的120位男性和女性门诊病人按1∶1随机接受所述化合物或安慰剂。
将维持期结束时对简易格式的McGill疼痛调查表(SF-MPQ)的总体评分用作初级功效参数。将从随机化治疗开始到维持期结束的每周平均疼痛严重性的等级值(患者每日疼痛的记录)、滴定和维持期中治疗药物的用法和随访期中平均疼痛严重性的等级值(疼痛反跳)用作二级功效参数。
通过将基线SF-MPQ总体疼痛评分用作共变量、使用调节对治疗后评分的治疗作用的协方差模型的分析来分析维持期结束时的SF-MPQ总体疼痛评分。使用对具有重复测定值的协方差模型的分析并将预随机化期中治疗周和平均疼痛严重性等级用作共变量来分析每周平均疼痛的严重性。使用中心控制用Cochran-Mantel-Haenszel检验来分析双盲期中治疗药物的使用情况。使用对调节随访期平均疼痛严重性等级的治疗作用的协方差模型的分析来分析随访期中平均疼痛严重性的等级(疼痛反跳)，其中将预随机化期中的平均疼痛严重性等级作为共变量。
在本研究中，发现通式I的化合物、更具体地说是1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺相对于安慰剂而言以统计显著性方式在维持期和随访期中降低疼痛严重性的等级。
由此将通式I的化合物用于治疗神经疾病性疼痛和相关的痛觉过敏，包括三叉神经和疱疹神经疾病性疼痛、糖尿病性神经病疼痛、偏头痛、灼痛和诸如臂丛撕脱这样的传入神经阻滞综合征。
例如，在下列试验中证实了通式I化合物在治疗情感性和注意力障碍的疗法中的活性，这些试验适合于检测具有潜在的行为脱抑制和/或回归社会(sociotropic)作用的药物，认为这些作用与从社会病理性退隐即一种抑郁症和相关精神性疾病的主要特征中恢复有关。
a)半封闭平台试验
本试验基本上如Psychopharmacology，1986，89：31-37中所述。
在平台上进行试验前1小时对12只雄性OF-1小鼠的组给予载体或物质1。本装置由穿有25个等距的1cm孔的透明平台组成。该平台被15cm高的半矩形壁化分成相等的两部分，所述的半矩形壁包封平台的一半、另一半具有开放的边缘。整个平台放置在4个15cm高的腿上。线从壁的一端至相对壁的边缘运动至中部。本实验由将小鼠放置在中线和在它们探索平台时将其行为记录5分钟的步骤组成。特别地，记录行为要素的平均发生率和期限并使用Kruskal-Wallis“H”检验、随后通过使用Mann-Whitney U-检验的对照组与治疗组之间的配对比较来确定统计比较。引证的概率(p＝/＜0.05)是2-尾的。
在口服约0.3mg/kg-10mg/kg的剂量下，通式I的化合物在半开放的平台上显著增加探索行为诸如注意性姿态延长、抬头和向前运动；而在半封闭的平台上减少诸如仍然坐立和不活跃这样的静止因素的发生次数。
b)入侵者小鼠试验
本试验基本上如Triangle，1982，21：95-105和J.Clin.Psychiatry，1994，55：9(附录B)4-7中所述。
在与中性笼中未治疗的分离的攻击性小鼠(居留的)共存6个月前的1小时给予分组的“入侵者”小鼠所述物质或载体方案。每组由8只小鼠组成。将群居攻击情况记录在录像磁带上且观察者记录60个以上行为要素的发生次数和期限，其中所述的行为要素包括非群居和群居形式的动物行为组成部分。记录所述要素的发生次数、期限和顺序(如果需要)。记录各种类行为要素的平均发生次数和期限并使用Kruskal-Wallis“H”检验、随后通过使用Mann-Whitney U-检验的对照组与治疗组之间的配对比较来确定统计比较。引证的概率(p＝/＜0.05)是2-尾的。
在口服约1mg/kg-约10mg/kg的剂量下，通式I的化合物在经治疗的入侵者小鼠中显著增加了非群居行为和群居探索，同时减少了防御性矛盾情绪、受到抑制的逃逸和逃避。
鉴于通式I化合物的行为脱抑制(抗焦虑药/抗抑郁药样)和回归社会(sociotropic)活性，所以将它用于治疗情感性疾病，包括：双极性疾病、例如躁狂抑郁性精神病；极端精神病情况，例如躁狂、精神分裂症；和需要行为稳定的情感极度摇摆不定。此外，所述化合物涉及ADHD(注意力缺乏机能亢进疾病)和其它注意力障碍，例如孤独症、焦虑状态、一般性焦虑和恐旷症和以脱离社会例如阴性症状为特征的那些行为状态。
在按照本发明使用的通式I的优选组中，Ph是o-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或2-氯-6-氟苯基；R1是氢或氨基甲酰基且R2是氨基甲酰基。特别优选化合物1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
就上述适应症而言，例如，合适的剂量当然随所用化合物、宿主、给药方式和所治疗疾病的性质和严重程度而改变。不过，一般来说，证实在约1mg/kg动物体重-约50mg/kg动物体重的每日剂量下在动物中获得了令人满意的结果。在较大的动物、例如在人中，可以便利地给予指定的每日剂量，它在约50mg-约3500mg本发明化合物的范围，例如，每日最多可分4次剂量给药。
可以按照任意常用方式给予通式I的化合物：例如通过口服方式、例如以片剂或胶囊形式；或通过非肠道方式、例如以注射用溶液或混悬液的方式。
本发明还提供了用于治疗神经疾病性疼痛的药物组合物，它包括通式I的化合物以及至少一种药物载体或稀释剂。可以按照常规方式制备这类组合物。例如，单位剂型可以含有约10mg-约1500mg的通式I的化合物。
例如，可以如EP199262的实施例15和16中所述制备各含50mg1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的片剂或各含100mg1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的膜包衣的片剂。
本发明进一步提供了通式I的化合物在制备用于治疗神经疾病性疼痛以及情感性和注意力障碍的药物组合物中的用途。
此外，本发明提供了一种用于根据受治疗者对治疗的需要治疗神经疾病性疼痛以及情感性和注意力障碍的方法，该方法包括对所述的受治疗者给予治疗有效量的通式I的化合物的步骤。