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1、10申请公布号CN104144691A43申请公布日20141112CN104144691A21申请号201380012236022申请日20130304PCT/NL2012/05012920120302NLPCT/NL2012/05048720120706NLA61K31/7068200601A61K31/714200601A61K33/04200601A61P25/28200601A61K31/201200601A61K31/202200601A61K31/7072200601A61K45/06200601A61K31/14200601A61K31/355200601A61K31/3752。
2、00601A61K31/4415200601A61K31/51920060171申请人NV努特里奇亚地址荷兰祖特梅尔72发明人M兰斯博根M格罗南迪克PJGH坎普伊斯MC德维尔德74专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人张广育姜建成54发明名称改善功能突触连通性的方法57摘要本发明涉及一种组合物，其包含I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种，所述化合物用于在需要其的受试者中维持或改善功能突触连通性和/或维持脑网络组织。30优先权数。
3、据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090286PCT国际申请的申请数据PCT/NL2013/0501352013030487PCT国际申请的公布数据WO2013/129931EN2013090651INTCL权利要求书2页说明书22页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书22页附图4页10申请公布号CN104144691ACN104144691A1/2页21组合物用于制备用于在需要其的受试者中改善或维持功能脑连通性和/或功能突触活动和/或脑网络组织，和/或在需要其的受试者中减缓、预防或逆转受损的功能脑连通性和/或受损的功能突触活动和/或受损的脑网络。
4、组织的产品的用途，其中所述组合物包括I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种。2组合物用于制备用于治疗需要其的受试者的产品的用途，其中所述组合物包括I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种，并且其中对所述受试者应用成像技术用于评估或监测功能脑连通性和/或脑网络组织。3用于在需要其的受试者中改善或者维持功。
5、能连通性和/或脑网络组织的方法，其中所述方法包含给予所述受试者组合物，所述组合物包含I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种，并且其中任选地对所述受试者应用成像技术用于评估或监测功能脑连通性和/或脑网络组织。4权利要求2或3的用途或方法，其中所述成像技术包括脑电描记术EEG、功能磁共振成像FMRI和/或脑磁图描记术MEG。5前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述受试者患有神经障碍，尤其是神经认知障碍、神经发育障碍或抑郁障碍，更优选选自阿尔茨海默症。
6、、轻度认知损害MCI、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病的神经认知障碍，或选自注意缺陷/多动症和自闭症谱系障碍的神经发育障碍，或选自抑郁症和慢性抑郁障碍的抑郁障碍。6权利要求5的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上记忆障碍或认知障碍、记忆力衰退或认知功能障碍，如年龄相关的记忆损害AAMI、阿尔茨海默症、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、词义性痴呆或路易体痴呆。7权利要求5的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上AD、痴呆、MCI、记忆障碍、帕金森氏病、强迫性精神障碍、图雷特综合征、抑郁症、精神分裂症、自闭症谱系障碍ASD、创伤后精神紧张性综合征PTSD、外伤性脑损伤、PKU、酒精中毒、唐氏综。
7、合征、癫痫、ALS、HIV、双相型障碍、多发性硬化、亨廷顿氏病、注意缺陷/多动症，和自闭症阿斯伯格综合症。8前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上阿尔茨海默症或痴呆综合征，包括轻度或有前驱症状的AD或痴呆。9权利要求8的方法，其中所述神经退行性疾病是AD或痴呆综合征。10前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述组合物包含胆碱，或其盐或酯，优选每日剂量或每100ML组合物包含200600MG胆碱。权利要求书CN104144691A2/2页311前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的至少一种、优选至少两种、最优选所有维生。
8、素B。12前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ML组合物，包含至少500MGDHA，优选至少600MGDHA，和至少50MG尿苷，优选至少100MG尿苷。13前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ML组合物，包含501000MG磷脂，053MG维生素B6，50500G叶酸，130G维生素B12。14前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ML组合物，包含100500MG，优选200400MGEPA，10001500MG，优选11001300MGDHA，50600MG，优选60200MG磷脂，2006。
9、00MG，优选300500MG胆碱，400800MG，优选500700MGUMP尿苷一磷酸，2060MG，优选3050MG维生素ETE，60100MG，优选7090MG维生素C，4080G，优选5070G硒，15G，优选24G维生素B12，053MG，优选052MG维生素B6，和200600G，优选300500G叶酸。15EEG、FMRI和/或MEG用于在干预研究中监测功能突触连通性和/或突触功能和/或脑网络组织的用途，其中给予需要其的受试者组合物，所述组合物包含I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；。
10、EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种。16用于在需要其的受试者中改善或者维持功能脑连通性和/或脑网络组织的组合物，其中所述组合物包含I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种。17权利要求16的组合物，其中对所述受试者应用成像技术用于评估或监测功能脑连通性和/或脑网络组织。权利要求书CN104144691A1/22页4改善功能突触连通性的方法技术领域0001本发明属于医疗营养物领域，更具体地涉及一种组合物，所述组合物用于改善或者维。
11、持功能突触连通性和/或改善或维持脑网络组织，特别是用于改善脑区域中的功能突触连通性损伤和/或改善或者维持受试者的脑网络组织，特别是患有受损的功能连通性和/或患有受损的脑网络组织的受试者。0002更具体地，本发明涉及一种组合物，所述组合物用于改善或维持功能突触连通性和/或脑网络组织的组合物，特别是用于改善脑区域中的功能突触连通性损伤和/或改善或者维持受试者的脑网络组织，特别是患有或有风险患上神经障碍特别是神经退行性疾病和/或受损的功能连通性和/或受损的脑网络组织的受试者，尤其是患有或有风险患上阿尔茨海默症的患者。背景技术0003脑连通性对于研究神经元与神经网络如何处理信息是至关重要的，而且它是许。
12、多神经退行性后果的基础。在本领域中，解剖学连接模式“解剖连通性”，来自大脑不同区域的神经生理学或其它时间序列的统计学相关性“功能连通性”与有因果关系的交互作用“有效连通性”之间存在根本的差别，所有这些概念均落在脑连通性的宽泛概念中HORWITZ2003。0004解剖连通性是指连接神经元组或神经元元件组的物理连接或结构突触连接的网络，以及它们的相关的结构生物物理学属性，所述属性被概括成参数如突触强度或效力。解剖连接的物理模式在较短的时间尺度上几秒到几分钟是相对稳定的。在较长的时间尺度上几小时到几天，结构连通性模式可能有显著的形态学改变和可塑性。0005功能连通性反映潜在的脑区域之间的功能交互作用。
13、。它被定义为是“空间上远距离的神经生理事件之间的时间相关性”LEEETAL，2003ANDFRISTONETAL，1993A。通常来说，评估功能连通性的方法捕捉与分散的且通常在空间上远距离的神经元单位之间的统计独立性的偏差。可通过测量相关性或协方差、频谱相关性或锁相而评估统计相关性。通常测量一个系统的所有元件之间的功能连通性，而无论这些元件是否通过直接的结构性连接而连接在一起。与结构连通性不一样，功能连通性是高度时间依赖性的。神经元元件之间的统计学模式在多个时间尺度上波动，一些短如几十或几百毫秒。需要注意的是，功能连通性并不明确涉及具体的方向效应或潜在的结构模型。0006可将有效连通性视作结构。
14、连通性和功能连通性的联合，因为它描述了一个神经元件对另一个神经元件的方向效应的网络。0007与功能连通性相似，脑网络组织的概念在本领域中是已知的，并在本技术领域被研究DSBASSETT2009，BULLMORE2009，CABRAL2011和BASSETT2006，所有都以引用的方式纳入。已在本领域中确定，最佳的脑网络组织是所谓的小世界网络，如同在许多其他现实网络中观察到的小世界网络。显然，脑连通性不是无规则的，而是被最佳地组织的。脑网络组织已与认知能力相联系VANDENHEUVEL2009；LANGE2009；二者都以引用的说明书CN104144691A2/22页5方式引入本文，而且功能网络。
15、研究已经证明，与对照相比，最佳小世界网络在AD患者中被破坏，并且以无组织的随机拓扑结构被重构。脑网络组织中的这些紊乱可用常规的成像技术监测，如EEG、MEG和FMRI。0008存在一些特征为功能连通性降低、突触丧失和脑网络组织受损的神经退行性疾病。阿尔茨海默症就是这样的一种神经退行性疾病并且是痴呆的主要成因，其中突触丧失与认知损伤有最强的结构联系。阿尔茨海默症AD的主要病理学标志包括淀粉样蛋白斑和由于异常的蛋白质加工引起的神经元纤维缠结。在疾病过程的最开始，在疾病被确诊以前，在特定的脑区域存在突触丧失、减少的突触活动和连通性，以及退化的脑网络组织。这导致AD的经典临床特征记忆损害、语言退化，以。
16、及执行功能障碍和视觉空间功能障碍。退化的脑网络组织和突触丧失被认为与AD的认知表现有最直接的关联，甚至超过斑点或缠结的数目，或者神经元丧失的程度。如上所述，本领域已重点关注脑网络组织之间的联系尤其是其中的变化以及认知功能或智力。因此，认为改善突触的保持以及维持或保持脑网络组织很可能成为AD的首要治疗目标。0009过去的十年中，尿苷、胆碱和3脂肪酸如DHA已经在治疗“与AD相关的功能性症状”如认知功能障碍和年龄相关的记忆损害AAMI中作为活性组分引起关注，参见，例如，WO2007/089703MASSACHUSETTSINSTITUTEOFTECHNOLOGY和WO2009/002165NVNU。
17、TRICIA。据此，已在独立的随机对照试验中的未经药物治疗的轻度AD患者中证明，通过摄入医疗营养物包含具体的营养素DHA/EPA、UMP、胆碱、磷脂和维生素B、C和E及硒的结合物改善记忆力表现参见，如SCHELTENSETAL，“EFCACYOFAMEDICALFOODINMILDALZHEIMER”SDISEASEARANDOMIZEDCONTROLLEDTRIAL”ALZHEIMERARANDOMIZEDCONTROLLEDTRIA。暗示了在早期AD中干预与突触形成之间的联系。0010在本领域中，为了治疗可能仍处于临床前疾病阶段的神经障碍，特别是CNS障碍，优选神经退行性疾病，如AD，需要。
18、改善和/或支持突触功能尤其是以功能脑连通性为目标，和/或需要维持脑网络组织。发明内容0011发明人观察到，在给予包含I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种，和II包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种的脂质级分的产品后，可改善和/或维持受试者脑中受损的功能突触连通性并可维持脑网络组织，尤其是在患有或有高的或增加的风险患上特征为受损的功能连通性和/或受损的脑网络组织的神经退行性疾病尤其是阿尔茨海默症的受试者中。0012在本领域中，功能连通性反映空间上远距离的神经生理事件之间的相关性，从而表征大脑中的功能交。
19、互作用。在本发明的上下文中，术语“功能连通性”、“功能脑连通性”和“功能突触连通性”可互换使用，并作为功能交互作用FUNCTIONALINTERACTIONS的暂定TENTATIVE指标，指如下的概念脑活动的信号之间的统计学相互依赖性STATISTICALINTERDEPENDENCIES。该定义摘录自STAMETALHUMBRAINMAP282007117893。如已在背景技术说明中陈述的，功能连通性远距离的神经生理事件之间的时间相关性与有说明书CN104144691A3/22页6效连通性一个神经系统施加给另一个神经系统的影响之间有本质的差别，并且功能连通性也不同于与物理突触连接或结构突触连。
20、接有关的结构连通性或解剖连通性。一篇综述由FRISTONHUMANBRAINMAPPING256781994提供，该综述的内容以引用的方式纳入本文。在神经成像领域中，功能连通性是公知的且是清楚的概念。0013概念“脑网络组织”在本领域中是已知的。在本发明的上下文里，“退化的DETERIORATED脑网络组织”、“受损的IMPAIRED脑网络组织”、“受损的COMPROMISED脑网络组织”和“紊乱的脑网络组织”在整个申请中都可互换使用，且反映与最佳“小世界”网络组织相比，脑网络组织的变化。可基于功能连通性的量度MEASURE评估脑网络组织，可以构建并分析所谓的图形用于所述功能连通性的量度，深入。
21、了解所述连接的具体组织而非强度。可使用图形理论框架量化这些图形的组织，参见例如VANSTEEN2010和WATTS1998，这两篇文献的内容以引用的方式纳入本文。尽管存在多种方法评价脑网络组织，本文记载的临床试验中应用的、良好确立的WELLESTABLISHED脑网络组织表征使用“聚类系数CCLUSTERINGCOEFCIENTC”代表相邻的点的相互关联性INTERCONNECTEDNESS或局部连通性和“路径长度L”其代表整体连通性、整合度或效率。健康脑网络组织称为小世界网络，兼具高的局部连通性和短的路径长度。最佳健康脑具有由高聚类系数和低特征路径长度代表的小世界网络指数SWI。更多的细节在。
22、图1中提供，并在下文进一步论述。0014发明人率先发现，使用脑电描记术EEG监测脑功能的变化，通过给予上文定义的组合物可有利地影响受试者中受损的功能连通性和/或受损的脑网络组织。这些结果会在下文更详细地进一步讨论。用这些发现结果，可更有效地开发出与受损的功能连通性和/或受损的脑网络组织如AD相关的疗法。0015优选实施方案的列表00161组合物用于制备用于在需要其的受试者中改善或维持功能脑连通性和/或功能突触活动和/或脑网络组织，和/或在需要其的受试者中减缓、预防或逆转受损的功能脑连通性和/或受损的功能突触活动和/或受损的脑网络组织的产品的用途，其中所述组合物包含0017I尿苷和胞苷，或其盐、。
23、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和0018II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种。00192组合物用于制备用于治疗需要其的受试者的产品的用途，其中所述组合物包含0020I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和0021II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种，0022并且其中对所述受试者应用用于评估或监测功能脑连通性和/或脑网络组织的成像技术。00233用于在需要其的受试者中改善或者维持功能连通性。
24、和/或脑网络组织的方法，其中所述方法包括给予所述受试者组合物，所述组合物包含0024I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和说明书CN104144691A4/22页70025II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种，0026并且其中任选地对所述受试者应用成像技术用于评估或监测功能脑连通性和/或脑网络组织。00274实施方案2或3的用途或方法，其中所述成像技术包括脑电描记术EEG、功能磁共振成像FMRI和/或脑磁图描记术MEG。00285前述实施方案任一项的用途或方法，其中所述受试者患有神。
25、经障碍，尤其是神经认知障碍、神经发育障碍或抑郁障碍，更优选选自阿尔茨海默症、轻度认知缺损MCI、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病的神经认知障碍，或选自注意缺陷/多动症和自闭症谱系障碍的神经发育障碍，或选自抑郁症和慢性抑郁障碍的抑郁障碍。00296实施方案5的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上记忆障碍或认知障碍、记忆力衰退或认知功能障碍，如年龄相关的记忆损害AAMI、阿尔茨海默症、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、词义性痴呆或路易体痴呆DEMENTIAWITHLEWYBODIES。00307实施方案5的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上AD、痴呆、MCI、记忆障碍、帕金森氏病、强迫性精。
26、神障碍、图雷特综合征TOURETTESYNDROME、抑郁症、精神分裂症、自闭症谱系障碍ASD、创伤后精神紧张性综合征PTSD、外伤性脑损伤、PKU、酒精中毒、唐氏综合征、癫痫、ALS、HIV、双相型障碍、多发性硬化、亨廷顿氏病、注意缺陷/多动症，和自闭症阿斯伯格综合症。00318前述实施方案任一项的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上阿尔茨海默症或痴呆综合征，包括轻度的或有前驱症状的AD或痴呆。00329实施方案8的方法，其中所述神经退行性疾病是AD或痴呆综合征。003310前述实施方案任一项的用途或方法，其中所述组合物包含胆碱，或其盐或酯，优选每日剂量或每100ML组合物包含2006。
27、00MG胆碱。003411前述实施方案任一项的用途或方法，其中所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的至少一种、优选至少两种、最优选所有维生素B。003512前述实施方案任一项的用途或方法，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ML组合物，包含至少500MGDHA，优选至少600MGDHA，和至少50MG尿苷，优选至少100MG尿苷。003613前述实施方案任一项的用途或方法，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ML组合物，包含0037501000MG磷脂，0038053MG维生素B6，003950500G叶酸，0040130G维生素B12。004114前述实施方案任一项的用。
28、途或方法，其中所述组合物，每日剂量或优选每100ML组合物，包含0042100500MG，优选200400MGEPA，004310001500MG，优选11001300MGDHA，004450600MG，优选60200MG磷脂，说明书CN104144691A5/22页80045200600MG，优选300500MG胆碱，0046400800MG，优选500700MGUMP尿苷一磷酸，00472060MG，优选3050MG维生素ETE，004860100MG，优选7090MG维生素C，00494080G，优选5070G硒，005015G，优选24G维生素B12，0051053MG，优选052MG。
29、维生素B6，和0052200600G，优选300500G叶酸。005315EEG、FMRI和/或MEG用于在干预研究中监测功能突触连通性和/或突触功能和/或脑网络组织的用途，其中给予需要其的受试者组合物，所述组合物包含0054I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和0055II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种。005616用于在需要其的受试者中改善或维持功能脑连通性和/或脑网络组织的组合物，其中所述组合物包含0057I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和005。
30、8II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种。005917实施方案16的组合物，其中对所述受试者应用成像技术用于评估或监测功能脑连通性和/或脑网络组织。附图说明0060图1是基于聚类系数C和路径长度L的网络模型的示意图。左高C和高L的有序模型，中高C和低L的小世界模型；右低C和低L的无规则模型。来源WATTSANDSTROGATZ，NATURE1998；0061图2显示阿尔茨海默症中认知度衰退的不同阶段。来源SPERLINGETALTOWARDDENINGTHEPRECLINICALSTAGESOFALZHEI。
31、MERSDISEASERECOMMENDATIONSFROMTHENATIONALINSTITUTEONAGINGANDTHEALZHEIMERSASSOCIATIONWORKGROUPALZHEIMERSDEMENT2011；0062图3显示使用本发明的组合物三角形；“治疗组”在24周干预研究中的峰值频率图3A和PLI图3B。其显示峰值频率大脑活性指征在对照组中减慢，在治疗组P0019保持相对稳定。另外，功能连通性分析PLI揭示了在24周内有利于治疗组P0011的显著干预效果。根据本发明，该参数对应于功能脑连通性；0063图4描述在24周干预研究中频带的平均归一化聚类系数图4A和平均归一化路。
32、径长度图4B。其显示两个网络参数在治疗组中保持稳定、在对照组中降低，且在组间差异显著对于归一化聚类常数和归一化路径长度分别为P0009和P00053。为清楚起见，C聚类系数，归一化聚类系数；L路径长度，归一化路径长度。具体实施方式说明书CN104144691A6/22页90064在一方面，本发明涉及组合物用于以下用于制备用于以下的产品的用途0065在需要其的受试者中改善或维持功能脑连通性和/或功能突触活动，和/或0066减缓、预防或逆转受损的功能脑连通性和/或受损的功能突触活动；如/或0067在需要其的受试者中维持和/或改善脑网络组织；和/或0068减缓或预防脑网络组织退化，0069其中所述组。
33、合物包含0070I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和0071II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA，或其酯中的至少一种。0072具体地，本发明涉及组合物用于改善或维持功能突触连通性和/或维持脑网络组织的用途用于制备具有上述用途的产品的用途，其中所述组合物包含0073I尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和0074II脂质级分，其包含二十二碳六烯酸226；DHA、二十碳五烯酸205；EPA和二十二碳五烯酸225；DPA或其酯中的至少一种。0075在一个优选实施方案中，所述组合物还包。
34、含III胆碱，或其盐或酯。0076发明人的贡献基于一项使用EEG用于监测功能脑连通性和功能连通性网络的干预研究对EEG数据应用图形理论分析。注意到EEG是适于在神经退行性病理学中监测功能脑连通性和功能脑网络的生物标记物BIOMARKER之一。可用于测量脑功能或其派生物如血流或新陈代谢的其他合适的直接成像技术为脑磁图描记术MEG、功能磁共振成像FMRI、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像FDGPET、近红外光谱NIRS、单光子发射计算机化断层显像SPECT、动脉自旋标记术ASL。这是潜在的功能脑连通性监测技术的非穷举的列表，全部可用于本发明的情况中。0077功能MRIFMRI使得局部脑血流和血液氧合。
35、可视化，显示出神经活动增加或者减少的区域SORGETALCURTALZHEIMERRES62009541553。基于产生合成、释放和回收神经递质分子、维持正常静息电位及从动作电位恢复所需的ATP的突触末端驱动对葡萄糖的需求的事实，脑中的葡萄糖代谢速率在FDGPET中是可视的。用FDGPET测量的葡萄糖的脑代谢速有时称为“代谢连通性”是突触功能的直接指标参见，例如MOSCONIETALANNNYACADSCI11472008180195。本段中所有参考文献的内容都以引用的方式纳入本文。0078在本文中，EEG和MEG特别优选用于评估功能连通性和功能连通性网络，因为两者都直接测量神经元活动。MEG。
36、是一种通过分析神经元电流引起的磁场中的局部波动而使得脑中的活动能够被绘制的技术。与MEG一致，EEG，作为功能连通性的指征，记录头皮上的电活动。像MEG一样，EEG可基于EEGMEG模式的特征性“减慢”而用于鉴定神经退行性疾病如AD的进展，并间接提供有关突触功能和连通性的有价值的信息。EEG电极可视为脑网络的节点，节点间的同步强度SYNCHRONIZATIONSTRENGTH或可能性是点之间的连接。这是基于如下的观念相连的脑区域会同步它们的活动。0079EEG和MEG与AD患者与健康个体相比的脑网络之间的联系解释在STAM2009和STAM2010中，它们的内容以引用的方式纳入本文。观察到，当。
37、与正常对照组相比时，其中，AD患者在慢频带，显示出增加，在快频带，显示出减少；且说明书CN104144691A7/22页10峰值频率减慢。所有这些参数反映潜在的脑活动/波动。0080通常使用EEG、MEG或FMRI研究脑网络组织。在本文中，使用了EEG，但是相似的结果也可同样使用MEG或FMRI获得，后者具有更高空间分辨率的优点。可用同步测量确立不同脑区域的EEG信号中同步的数量。基于成对的同步值，可用网络分析量化该网络。已用图形理论表征复杂的脑网络参见，STAM2009，例如基于聚类系数C和特征路径长度L。所述聚类系数是图形的局部“相互关联性”的量度，而路径长度被认为是整体关联性的指征。根据。
38、WATTS1998，具有许多局部连接和少量无规则长距离连接的图形的特征在于高聚类系数和短路径长度；这样接近最佳的网络被称为“小世界”网络，用小世界指数SWI表示。类小世界SMALLWORLDLIKE网络体系结构对于同步不同脑区域之间的神经活动可能是最佳的。当健康受试者具有小世界拓扑结构以兼具高聚类和短路径长度为特征的脑网络时，患有受损的功能脑连通性的患者由于丧失关键的交流线路COMMUNICATIONLINES而展现出更加无规则的脑网络。这些患者显示出丧失最佳脑组织，丧失最佳大脑组织被认为表示丧失突触连接和神经元交流紊乱。0081在作为所述发明基础的本发明干预研究中，EEG显示，在具有20分以。
39、上的MMSE得分的AD患者组中，给予本发明组合物后，峰值频率在24周研究的第一阶段的12周内是稳定的，甚至在接下来的12周中是增加的，而对照组中相同的峰值频率在整个研究期间持续下降。在下面的详细说明和实验部分提供更多细节。0082在另一方面，本发明涉及如上所定义的包含III和任选的III的组合物在制备用于治疗需要其的受试者的产品中的用途，并对所述受试者应用成像技术用于评估功能连通性，优选地，一种或多种成像技术选自脑电描记术EEG、脑磁图描记术MEG、功能磁共振成像FMRI、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像FDGPET、近红外光谱NIRS、单光子发射计算机化断层显像SPECT、动脉自旋标记术ASL。
40、，优选EEG和/或MEG。优选评估受试者的功能突触连通性、突触活动、突触功能和/或突触的同步活动，所有这些都与功能脑连通性而不是解剖连通性或有效连通性有关。在一个优选实施方案中，成像技术选自EEG、MEG和FMRI。所述组合物优选至少每天一次给予所述受试者，优选持续至少12周。优选对成像技术的功能连通性结果应用图形理论分析，得到有关功能连通性网络的组织的信息。例如，可以计算聚类系数C和特征路径长度L。在另一步骤中，可由这些参数计算SWI。0083所述方法优选包括使用EEG监测所述受试者。在一个方面中，EEG包括至少监测相位滞后指数PLI中的变换。用于分析EEG和MEG信号的先进方法如定量频率分。
41、析和功能连通性分析显示，与对照相比，在AD患者中，在较低频带带和带中活动的相对强度POWER增加，在较高频带带和带中相对强度降低，峰值频率减慢，且脑区域之间的功能连通性降低。在这些频带中的相位滞后指数PLI是脑同步性和脑功能连通性的一个良好指征。另一个指征是同步可能性。可一起或独立地使用PLI和同步可能性以监测AD或痴呆的进程，尤其是功能连通性。在BRENNERETAL1998和DEHAANETAL2008，2009中提供了更多的细节，它们的内容以引用的方式纳入本文。0084在一个方面中，本发明涉及监测组合物用于治疗患有受损的或降低的功能连通性的受试者的效果的方法，所述受试者优选患有或有风险患。
42、上AD，其中所述方法包括测量或观察相位滞后指数PLI。说明书CN104144691A108/22页110085在一个方面中，本发明涉及监测组合物用于治疗患有受损的或降低的脑网络组织的受试者的效果的方法，所述受试者优选患有或有风险患上AD，其中所述方法包括测定聚类系数C和特征路径长度L，并任选地从这些参数计算SWI。用于得到这些参数的合适工具是图形理论分析。可使用EEG、MEG或FMRI进行所述测量。0086在一个方面中，本发明涉及监测组合物用于治疗患有或有风险患上神经退行性疾病和/或受损的或降低的功能连通性和/或受损的脑网络组织的受试者的效果的方法，所述受试者优选患有或有风险患上AD，其中所述。
43、方法包括测量或观察相位滞后指数PLI中的变化或变换。在一个方面中，本发明涉及监测组合物用于治疗年长受试者或患有或有风险患上神经退行性疾病或神经障碍优选CNS疾病、优选与认知功能损伤和/或受损的或降低的功能连通性和/或受损的脑网络组织有关的疾病的受试者的效果的方法，所述组合物优选为如下文进一步概述的包含前述成分的组合物，其中所述方法包括测定聚类系数C、特征路径长度L、和任选的SWI。0087本发明的方法或用途包括给予需要其的受试者如下文进一步概述的包含上述成分的组合物。预防PROPHYLACTIC或PREVENTIVE方面包括降低发生疾病的风险。0088所述治疗优选地包括每日给予所述产品，优选持。
44、续至少12周。优选给予每日所述产品持续至少13周，更优选至少14、15、16、17、18、19、20、21、22、23周，最优选持续至少24周。0089功能连通性0090术语“功能突触连通性”、“功能脑连通性”和“功能神经元连通性”可互换使用，在本发明上下文中简称为“功能连通性”。对于“改善或维持功能脑突触连通性”，应理解为减少、减缓、阻止或甚至逆转与各种神经障碍特别是各种CNS中枢神经系统疾病、优选神经退行性疾病如AD相关的、脑区域中受损的功能突触活动、受损的突触同步活动和/或受损的功能连通性。0091虽然不可能直接测量人的突触连通性，但是可使用用于评估功能连通性的成像技术来研究人的神经元功。
45、能连通性，举例来说，成像技术如脑电描记术EEG、脑磁图描记术MEG、功能磁共振成像FMRI、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像FDGPET、近红外光谱NIRS、单光子发射计算机化断层显像SPECT、动脉自旋标记术ASL，优选脑电描记术EEG和/或脑磁图描记术MEG。如上所解释的，EEG/MEG信号是许多突触的活动的复合物，因此是潜在的突触功能的派生物。同样地，FMRI也是合适的。0092脑网络组织0093由功能连通性的测量可构建功能脑网络组织。使用图形理论在组织方面评估这些网络，提供对连接的具体组织的深入了解。得到了对网络的局部连通性和整体整合度的量度使用图形理论，可从网络计算出若干种量度MEAS。
46、URES来表征网络，如聚类系数和路径长度。量度聚类系数C代表相邻点的相互关联性局部连通性，且在有序网络的情况下的数值高图1，左，在无规则网络的情况下的数值低图1，右。量度路径长度L是横跨网络的难易程度整体连通性、整合度或效率的量度。图形是具有节点且在节点之间有边缘的数据结构。每个节点的聚类系数被计算为相邻节点之间的连接数目除以相邻节点之间的最大可能连接的比值。网络的聚类系数C计算为网络中所有节点的聚类系数的平均值。节点的平均最小路径长度被计算为该节点与网络中全部的其余节点的最小距离的说明书CN104144691A119/22页12平均值。网络的特征路径长度L是网络中所有节点的平均最小路径长度的。
47、平均值。完全不与网络连接的节点的聚类系数和路径长度分别设定为0和“无穷大”，因此，在计算C和L时排除了这些节点。0094为了评估网络的小世界特性即测定SWI，网络的聚集系数和特征路径长度可相对于它们对应的在1000个具有相同节点数量和度分布的无规则网络中得到的并平均化的数值而进行归一化。0095在有序网络中，需要许多步以到达网络的另一边高路径长度值，图1，左，而在无规则网络中只需要几步低路径长度值，图1，右。介于有序网络和无规则网络之间的是小世界网络，其兼具高的局部连通性和短的路径长度图1，中。0096在神经退行性病变的成熟阶段，以上所述可以通过学习能力、记忆功能和/或认知能力受损来表现。然而。
48、，如上所解决的，功能脑连通性的丧失和退化的脑网络组织可在这种临床阶段很久以前发生，而且现在可以使用本发明的组合物解决。与患有同样病症但没有给予本发明组合物的受试者对照组相比，测量了维持和改善。0097受试者0098具体地，所述受试者是患有或有风险患上降低的/扰乱的/受损的功能连通性、特别是患有神经障碍、更优选CNS疾病的人。更具体地，这些障碍是神经认知障碍、神经发育障碍和抑郁障碍，更优选地，这些障碍是神经认知障碍。优选的神经认知障碍是退行性神经认知障碍、非退行性神经认知障碍和血管相关的神经认知障碍，更优选退行性神经认知障碍。按照本领域中所用的分类，表1中列出了与受损的功能脑连通性和退化的脑网络。
49、组织有关的那些疾病的代表。所要求保护的组合优选用于治疗和/或预防包括降低发生的风险那些疾病类别、疾病子类别和优选列在表1中的疾病的任何一种。0099优选的退行性神经认知障碍是阿尔茨海默症BOZZALIETAL，2011；STAM，2010、轻度认知缺损MCIHAH，20118924、帕金森氏病STAM，2010和亨廷顿氏舞蹈病WOLFETAL，2008，更优选阿尔茨海默症和轻度认知缺损。优选的神经发育障碍是注意缺陷/多动症CUBILLO和RUBIA，2010；KONRAD和EICKHOFF，2010和自闭症谱系障碍GEPNER和FERON，2009，更优选注意缺陷/多动症。优选的抑郁障碍是抑郁症CAOETAL，2012和慢性抑郁症，更优选抑郁症。本段中引用的参考文献在下文进一步详细说明；这些引文的内容以引用的方式纳入本文。0100表1与受损的功能脑连通性/脑网络组织有关的疾病0101说明书CN104144691A1210/22页1301020103更具体地，受试者有风险患上或患有选自神经认知障碍、神经发育障碍和抑郁障碍的疾病，更优选神经认知障碍。受试者优选有风险患上或患有退行性神经认知障碍、非退行性神经认知障碍和血管相关的神经认知障碍，更优选退行性神经认知障碍。0104更具体地，受试者是。