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1、10申请公布号CN104144693A43申请公布日20141112CN104144693A21申请号201380004625922申请日2013011661/586,97520120116USA61K35/74200601A61K35/66200601A61P1/16200601A61P29/0020060171申请人E麦肯纳地址美国德克萨斯72发明人E麦肯纳74专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司11245代理人赵蓉民陆惠中54发明名称用于治疗肝脏疾病和障碍的组合物和方法57摘要本公开内容提供了经口组合物和使用此类组合物治疗感染有一种或多种肝脏障碍的受试者的方法。该组合物包括一种或多种。
2、革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁提取物，显示出针对丙型肝炎病毒5HCV的特定活性，并且可用于治疗感染有HCV以及其他肝脏疾病或障碍的那些人。还描述的是通过施用治疗有效量的至少一种能够上调或下调补体系统途径的治疗活性剂来治疗肝脏疾病或障碍的方法，其中10治疗活性剂增强一种或多种转换酶的形成。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014063086PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0217522013011687PCT国际申请的公布数据WO2013/109635EN2013072551INTCL权利要求书2页说明书33页附图6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利。
3、要求书2页说明书33页附图6页10申请公布号CN104144693ACN104144693A1/2页21一种治疗肝脏疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的至少一种能够上调或下调补体系统途径的治疗活性剂，其中所述治疗活性剂增强一种或多种转换酶的形成。2根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种治疗活性剂是选自乳杆菌科LACTOBACILLACEAE、链球菌科STREPTOCOCCACEAE或双歧杆菌科BIDOBACTERIACEAE、芽孢杆菌科BACILLACEAE的革兰氏阳性菌，或其生物活性片段或变体。3根据权利要求2所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌选自凝结芽孢杆菌芽。
4、孢乳杆菌、嗜热链球菌、动物双歧杆菌尤其是动物双歧杆菌动物亚种、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种、乳酸乳球菌、乳酸乳球菌乳酸亚种乳酸链球菌、嗜热链球菌、乳酸双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌及其组合。4根据权利要求1所述的方法，其中所述上调或下调的转换酶是C3转换酶或C5转换酶。5根据权利要求1所述的方法，其中所述肝炎疾病是甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎。6根据权利要求1所述的方法，其中所述施用方法是通过被治疗的受试者的粘膜。7根据权利要求6所述的方法，其中所述粘膜选自舌下粘膜、颊粘膜及其组合。8一。
5、种减少或抑制受试者中TOLL样受体TLR诱导的炎症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的包含下述的组合物A来自革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁提取物，或其药学可接受的盐；B促进剂；和C任选的载体，其中所述细胞壁裂解物以有效治疗炎症障碍的量存在，由此减少或抑制所述受试者中TOLL样受体TLR诱导的炎症。9根据权利要求8所述的方法，其中所述炎症由病毒引起。10根据权利要求9所述的方法，其中所述TLR是TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9中的一种或多种。11根据权利要求10所述的方法，其中所述TLR是TLR2。12根据权利要求10所述的方法，其中所述TLR是T。
6、LR4。13一种用于治疗有此需要的受试者中的肝脏障碍的组合物，所述组合物包含A来自革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁提取物，或其药学可接受的盐；B促进剂；和C任选的载体，其中所述裂解物或细胞壁提取物以有效治疗肝脏障碍的量存在。14根据权利要求13所述的组合物，其中所述革兰氏阳性菌选自凝结芽孢杆菌芽孢乳杆菌、嗜热链球菌、动物双歧杆菌尤其是动物双歧杆菌动物亚种、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种、乳酸乳球菌、乳酸乳球菌乳酸亚种乳酸链球菌、嗜热链球菌、乳酸双歧杆菌、短双歧权利要求书CN104144693A2/2页3杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌。
7、、干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌及其组合。15根据权利要求13所述的组合物，其中所述促进剂选自聚L赖氨酸、葡糖胺、聚L精氨酸、半乳糖胺、N乙酰甘露糖胺NAM；NACMAN、N乙酰葡糖胺NAG；NACGLC、N,N二乙酰葡糖胺NAGNAG；N,N二乙酰壳二糖、N,N,N”,N”四乙酰葡糖胺NAGNAGNAGNAG；N,N,N”,N”四乙酰壳四糖及其混合物。16一种试剂盒，所述试剂盒包含至少一种根据权利要求13所述的化合物。17根据权利要求16所述的试剂盒，所述试剂盒还包含I至少一种另外的治疗试剂；II至少一种一氧化氮增强化合物；或III至少一种另外的治疗试剂和至少一种一氧化氮增强化合物。18一种减少或抑。
8、制受试者中NOD诱导的障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的包含下述的组合物A来自革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁提取物，或其药学可接受的盐；B促进剂；和C任选的载体，其中所述细胞壁裂解物以有效治疗所述障碍的量存在，由此减少或抑制所述受试者中NOD诱导的障碍。19根据权利要求17所述的方法，其中所述NOD是NOD1和NOD2中的一种或多种。20根据权利要求17所述的方法，其中所述NOD是NOD2。权利要求书CN104144693A1/33页4用于治疗肝脏疾病和障碍的组合物和方法0001与相关申请的交叉参考0002本专利申请基于2012年1月16日提交的美国临时专利申请系列号61/5。
9、86,975，并且要求所述美国临时专利申请的优先权，所述美国临时专利申请的内容全文并入本文。0003关于联邦资助的研究或开发的陈述0004不适用。0005附录的提及0006不适用。技术领域0007在本文中公开且教导的本发明一般涉及用于肝脏障碍的治疗性处理的组合物，并且更具体而言涉及经由作用于补体替代途径的组合物，用于治疗患有肝炎特别是丙型肝炎的患者的组合物和方法。背景技术0008丙型肝炎病毒HCV是主要的人病原体，感染全世界估计170,000,000人大致是由人免疫缺陷病毒1型感染数目的五倍。这些受HCV感染的个体中的大部分发展严重进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌LAUER,GM等人，NENG。
10、LJMED,第345卷第4152页2001。0009HCV分类为正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5非翻译区中的广泛相似性，HCV已分类为黄病毒科FLAVIVIRIDAE内的分开的属。黄病毒科的所有成员均具有有包膜的病毒粒子，其含有经由单个、不间断的开放读码框的翻译而编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。0010在HCV基因组各处的核苷酸和编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性。至少六个主要基因型已得到表征，并且超过50个亚型已得到描述。HCV的主要基因型在其全世界的分布中不同，并且尽管有基因型对发病机理和治疗的可能作用的众多研究，HCV的遗传异质性的临床意义仍是难以捉摸的。。
11、0011单链HCVRNA基因组长度为大约9500个核苷酸，并且具有编码约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白的单个开放读码框ORF。在受感染的细胞中，该多聚蛋白通过细胞和病毒蛋白酶在多个位点处切割，以产生结构和非结构NS蛋白质。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白质NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B的生成受两种病毒蛋白酶影响。第一种蛋白酶被认为是金属蛋白酶并且在NS2NS3连接处切割；第二种蛋白酶是在NS3的N末端区域内包含的丝氨酸蛋白酶也称为NS3蛋白酶，并且介导NS3下游的所有后续切割，在NS3NS4A切割位点处顺式和对于剩余的NS4ANS4B、NS4BNS5A、NS5ANS。
12、5B位点反式。NS4A蛋白质看起来发挥多重功能，充当NS3蛋白酶的辅因子且可能帮助NS3及其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白质与NS4A的复合物形成看起来是加工事件所需的，增强在所有位点处的蛋白酶解效率。NS3蛋白质也显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B也说明书CN104144693A2/33页5称为HCV聚合酶是RNA依赖性RNA聚合酶，其涉及HCV的复制。HCVNS5B蛋白质的细节在多篇论文中详细描述参见例如BRESSANELLI,S等人，JOURNALOFVIROLOGY,第767卷，第34823492页2002；和DEFRANCESCO等人，CLINICSINLIVERD。
13、ISEASE,第7卷，第211242页2003。0012目前，最有效的HCV治疗之一采用干扰素和利巴韦林的组合，导致在40患者中的持续功效POYNARD,T等人，LANCET,第352卷第14261432页1998。近期临床结果证实聚乙二醇化的干扰素作为单一治疗优于未经修饰的干扰素ZEUZEM,S等人，NENGLJMED,第343卷第16661672页2000。然而，即使对于涉及聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案，大部分的患者也不具有病毒载量的持续减少。0013HCV796HCVNS5B抑制剂和这类相关化合物据报道具有减少患者中的HCVRNA水平的能力，如美国专利号7,265,1。
14、52中所述。病毒RNA水平瞬时降低，并且随后当治疗使用该化合物作为单一试剂时，在给药过程中反弹，但当与其为干扰素和利巴韦林形式的标准护理组合时，水平更有力下降。由于在组合方案的延长给药过程中观察到的肝脏毒性，该化合物的开发被暂停。0014乙型肝炎病毒HBV是属于嗜肝病毒科HEPADNAVIRIDAE的DNA病毒。HBV在人中引起乙型肝炎。据估计全世界20亿人已受感染3个人中的1个。约350,000,000人保持慢性感染，并且估计每年1百万人死于乙型肝炎及其并发症。HBV可引起终生感染、肝硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。该病毒通过血液和体液传播。这可通过直接的血液至血液接触、无保护的性行为、未消毒。
15、针的使用、和在分娩过程期间从受感染女性到其新生儿而发生。被感染的大多数健康成人90将恢复且发展针对未来乙型肝炎感染的保护性抗体。小部分510将不能除去该病毒且将发展慢性感染，而当由该病毒感染时，90的婴儿和高达50的幼儿发展慢性感染。干扰素是使用的最常见的治疗类型。该治疗涉及显著副作用，包括流感样症状、抑郁、皮疹、其他反应和异常血细胞计数。另一种治疗选项包括3TC，其也具有与其使用相关的许多副作用。在过去数年中，已存在渐增数目的显示用3TC治疗的患者发展HBV抗性株的报道。这在由HBV和HIV共感染的患者群体中尤其是有问题的。0015丙型肝炎病毒HCV感染是美国最常见的慢性血液传播性感染，其中。
16、受感染患者数目可能超过4百万。该常见病毒感染是肝硬化和肝癌的主要原因，并且目前是美国肝移植的主要原因。由感染恢复是罕见的，并且约85百分比的受感染患者变成该病毒的慢性携带者，并且1020百分比发展肝硬化。据估计全世界目前有170,000,000人是慢性携带者。根据疾病控制预防中心，单独在美国每年慢性丙型肝炎引起8,00010,000例死亡，并且导致约1,000例肝移植。目前不存在可用于丙型肝炎的疫苗。使用干扰素或干扰素与利巴韦林的组合的延长治疗仅在约40百分比的患者中是有效的，并且通常引起患者中的严重副作用。0016今天，一般而言的病毒感染的治疗前景是不利的。一般而言，病毒的治疗具有平庸的功效。
17、并且与强烈副作用相关，所述强烈副作用或阻止有效剂量的施用或阻止长期治疗。0017在疱疹病毒科HERPESVIRIDAE的情况下，存在目前批准用于临床使用的五种主要治疗疱疹净、阿糖腺苷、阿昔洛韦、膦甲酸和更昔洛韦。虽然具有有限功效，但这些治疗说明书CN104144693A3/33页6也伴随副作用。变态反应已在用疱疹净治疗的35患者中报道，阿糖腺苷可在15患者中导致胃肠道紊乱，阿昔洛韦、膦甲酸和更昔洛韦是核苷类似物，影响宿主细胞中的DNA复制。在更昔洛韦的情况下，在用该药物治疗的40患者中报道嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症。0018虽然存在目前可用于治疗肝炎感染特别是丙型肝炎感染的许多不同药物，。
18、但所有这些均与副作用有关，所述副作用足够有力以需要广泛的补充用药，以给予患者合理的生活质量。在疱疹病毒科感染中发现的药物抗性株的另外问题通常需要治疗混合物COCKTAIL的定期更换，并且在一些情况下，使得感染非常难以治疗。0019明确的是，存在治疗患有此类病毒障碍的患者的改善疗法。本公开内容提供了超过一般在先前方法中使用的那种的技术优点。例如，组合物是新型的，并且有效针对至少丙型肝炎，以及可能的其他肝炎病毒包括乙型肝炎。另外，该化合物提供了例如就其作用机制、结合、抑制功效、靶选择性、可溶性、安全概况和/或生物利用度中的一种或多种而言的药学用途的优点。0020本文公开且教导的本发明涉及使用包含至。
19、少一部分革兰氏阳性菌的口服制剂，用于治疗需要此类治疗的受试者中的肝炎病毒感染的组合物和方法。发明内容0021申请人已制备可用于患有肝脏疾病或障碍的受试者的治疗性处理的组合物、方法和制剂，所述肝脏疾病或障碍包括感染例如病毒感染例如甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎，医源性障碍，胆汁郁积障碍，遗传性障碍，肉瘤样病，器官移植等等。0022依照本公开内容的第一个实施例，描述了用于跨越受试者的粘膜递送用于治疗肝炎障碍的治疗试剂的组合物，其中该组合物包含A来自革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁提取物，或其药学可接受的盐；B促进剂PROMOTER；和C任选的载体，其中该细胞壁裂解物以有效治疗肝炎障碍的量存在。依照该实施。
20、例的进一步方面，该组合物还包含一种或多种对照释放试剂。0023在该实施例的另外一个方面，革兰氏阳性菌选自嗜热链球菌STREPTOCOCCUSTHERMOPHILUS、婴儿双歧杆菌BIDOBACTERIUMINFANTIS、长双歧杆菌BIDOBACTERIUMLONGUM、短双歧杆菌BIDOBACTERIUMBREVE、嗜酸乳杆菌LACTOBACILLUSACIDOPHILUS、植物乳杆菌LACTOBACILLUSPLANTARUM干酪乳杆菌LACTOBACILLUSCASEI、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种LACTOBACILLUSDELBRUECKIISUBSPBULGARICUS、嗜热链球菌ST。
21、REPTOCOCCUSTHERMOPHILUS、乳酸双歧杆菌BIDOBACTERIUMLACTIS、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌包括干酪乳杆菌鼠李糖亚种LACTOBACILLUSCASEISSPRHAMNOSUS、鼠李糖乳杆菌LACTOBACILLUSRHAMNOSUS、和瑞士乳杆菌LACTOBACILLUSHELVETICUS及其组合。0024在该公开内容的另一个实施例中，描述了治疗受试者中的丙型肝炎感染的方法，该方法包括给需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的治疗组合物，其中该治疗组合物包含A来自革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁提取物，或其药学可接受的盐；和B促进剂，其中该细胞。
22、壁裂解物以有效治疗肝炎障碍的量存在。0025依照本公开内容的进一步实施例，描述了治疗受试者中的肝炎疾病的方法，该方说明书CN104144693A4/33页7法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的至少一种能够上调或下调补体系统途径的治疗活性剂，其中该治疗活性剂增强一种或多种转换酶的形成。在该实施例的进一步方面，至少一种治疗活性剂是选自乳杆菌科LACTOBACILLUSFAMILY、链球菌科STREPTOCOCCUSFAMILY或双歧杆菌科BIDOBACTERIUMFAMILY的革兰氏阳性菌，或其生物活性片段或变体。附图说明0026下述附图构成本说明书的部分，并且包括以进一步证实本发明的某些方面。
23、。本发明可通过参考与本文呈现的具体实施例的详细描述组合的这些附图中的一个或多个得到更好理解。0027图1举例说明了依照本公开内容的组合物的作用机制，经典和替代补体途径的一般示意图。0028图2举例说明了图1的经典和替代补体途径的详细示意图。0029图3举例说明了本发明的组合物对所选TLR/NLR细胞系的示例性刺激作用的图；该图中的值对应于筛选13的平均值。0030图4举例说明了本发明的对照和样品组合物针对NFB对照细胞的刺激作用的图；该图中的值对应于筛选13的平均值。0031图5举例说明了人TLR/NLR配体筛选的结果。0032图6举例说明了NFB对照细胞筛选的结果。0033虽然本文公开的本发。
24、明可实施多种修饰和替代形式，但仅少数具体实施例已在附图中作为例子显示并且在下文详细描述。附图和这些具体实施例的详细描述不预期以任何方式限制本发明概念或所附权利要求的宽度或范围。相反，提供附图和详细书面描述以对本领域普通技术人员举例说明本发明的概念，并且使得此类人能够制备且利用本发明概念。0034定义0035提供下述定义以便帮助本领域技术人员理解本发明的详细描述。0036短语“药物组合物”指化合物和本领域一般公认的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。此类介质因此包括所有药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。0037如本文使用的短语“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何。
25、佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已由美国食品与药物管理局批准为在人或驯养动物中使用是可接受的。0038如本文使用的，术语“治疗有效量”，即施用于动物例如哺乳动物特别是人的剂量应足以预防靶向疾病或障碍，例如癌症，延迟其发作，减慢其进展，或治疗该疾病或障碍例如逆转或取消该病症。本领域技术人员将认识到剂量将取决于多种因素，包括采用的特定组合物的强度，以及动物的年龄、物种、状况和体重。剂量的大小还由施用途径、时机和频率以及任何不利副作用的存在、性质和程度和所需生理效应决定，所述任何不利副作。
26、用可能伴随特定组合物的施用。说明书CN104144693A5/33页80039如本文使用的，“生物活性剂”指天然或合成的任何氨基酸、肽、蛋白质或抗体包括嵌合、单克隆、分离的或人源化抗体，其显示出治疗上有用的效应。此类生物活性剂可包括重组蛋白质、酶、类肽PEPTOID或PNA以及此类试剂的组合。0040短语“药学可接受的”或“药理学可接受的”指当在医学或兽医学背景下施用于人或动物时，不产生变态反应或类似出乎意料的反应的组合物。0041如本文使用的术语“配体”意指与中心金属原子相关的分子基团。术语二齿或双齿DIDENTATE、三齿、四齿和多齿用于指示配体的潜在结合位点数目。例如，羧酸可以是二齿或其。
27、他多齿配体，因为它具有至少两个结合位点，羧基氧和羟基氧。以相似方式，酰胺具有至少两个结合位点，羧基氧和氮原子。氨基糖可具有至少两个结合位点，并且许多氨基糖将具有多个结合位点包括氨基氮、羟基氧、乙醚氧、醛羰基和/或酮羧基。0042如本文使用的术语“氨基糖”指具有一个醇式羟基通常但不一定在第2位替换为氨基的单糖，系统地称为X脱氧X单糖。作为非限制性例子，D葡糖胺或2氨基2脱氧D吡喃葡萄糖是氨基糖。其他举例说明性氨基糖包括但不限于赤藓糖胺ERYTHROSAMINE、THREOSAMINE、核糖胺RIBOSAMINE、阿拉伯糖胺ARABINOSAMINE、木糖胺、来苏糖胺LYXOSAMINE、阿洛糖胺。
28、、ALTROSAMINE、葡糖胺、甘露糖胺、IDOSAMINE、半乳糖胺、塔罗糖胺及其衍生物，所有这些均适合于在本公开内容的组合物内使用。氨基糖包括醛糖和醛糖。另外，氨基糖可具有直链结构；然而，氨基糖的醛或酮基可与不同碳原子上的羟基反应，以形成半缩醛或半缩酮，在所述情况下存在两个碳原子之间的氧桥，形成杂环。具有五和六原子的氨基糖环分别被称为呋喃糖和吡喃糖形式，并且与其相应直链形式平衡存在。应当指出环形式具有比直链形式多一个的光学活性碳，并且因此具有平衡互换的和形式。术语“氨基糖”还意指葡基胺，为其中氮由除H外的官能团取代的氨基糖。葡基胺的举例说明性非限制性例子包括N乙酰葡糖胺NAG和N甲基葡糖。
29、胺。0043如本文使用的术语“糖胺聚糖”意指含有氨基糖的任何一组多糖中的任何。糖胺聚糖还可与蛋白质形成复合物。0044如本文使用的术语“水合物”或“N水合物”意指具有一定水合度的分子实体，其中N是代表结合水数目的整数，例如一水合物、二水化物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物等。0045本发明的组合物可制备用于通过本领域一般已知的方法和与本领域一般已知的赋形剂的药物施用，例如REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCESTROY,DAVIDB,编辑；LIPPINCOTT,WILLIAMSANDWILKINS；第21版，2005中所述。0046。
30、如本文使用的“治疗”涵盖具有目的疾病或病症的哺乳动物优选人中目的疾病或病症例如组织损伤的治疗，以及疾病或障碍的预防或抑制措施，并且包括I预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别当此类哺乳动物易患该病症但仍未诊断为具有该病症时；II抑制疾病或病症，即停止其发展；III缓解疾病或病症，即引起疾病或病症消退；或IV缓解起因于疾病或病症的症状。因此，例如术语“治疗”包括在疾病或障碍发作前或后试剂的施用，由此预防或去除所有疾病或障碍体征。作为另一个例子，在疾病的临床表现后对抗疾病症状的试剂的施用包括疾病的“治疗”。进一步地，在发作后和在临床症状已发展后试剂的施用包括疾病的“治疗”，其中施用影响疾病或障碍的临。
31、床参数，例如组织损伤程度或疾病的改善。说明书CN104144693A6/33页90047术语“一氧化氮释放”或“一氧化氮贡献”指贡献、释放和/或直接或间接转移一氧化氮的三种氧化还原形式NO、NO、NO中的任一种的方法，使得一氧化氮种类的生物活性在预期作用位点处表达。0048术语“一氧化氮供体”或“NO供体”指这样的化合物，其贡献、释放和/或直接或间接转移一氧化氮种类，和/或刺激一氧化氮或内皮衍生的舒张因子EDRF在体内的内源生产，和/或升高一氧化氮或EDRF在体内的内源水平，和/或氧化以产生一氧化氮，和/或是一氧化氮合酶和/或细胞色素P450的底物。“NO供体”还包括其为L精氨酸前体、精氨酸酶。
32、抑制剂和一氧化氮介质的化合物。0049短语“需要治疗”包括已具有疾病或障碍的哺乳动物例如人或动物，包括其中待预防疾病或障碍的哺乳动物。0050如本文使用的，术语“疾病”、“障碍”和“病症”可互换使用，或可以是不同的，因为特定病或病症可能不具有已知成因剂使得病原学尚未解决，并且因此仍未识别为疾病而是仅作为不希望的状况或综合征，其中或多或少的特定症状组已由临床医生鉴定。0051如本文使用的，表达“试剂”、“组合物”和“拮抗剂”在本公开内容的范围内可互换使用，并且意欲包括当施用于患有淋巴障碍的受试者时，导致疗效的任何分子或物质。0052如本文使用的，术语“医源性障碍”指通过暴露于预期治疗一些其他障碍。
33、的治疗化合物诱导的那些障碍。药物诱导的肝病或障碍的例子包括例如与安咪奈丁、氯苯酰吲酸CLOMETACINE、丹曲林、双氯芬酸和非诺贝特仅举几个例子施用相关的慢性活动性肝炎；与乙酰异丙嗪ACEPROMETAZINE、阿义马林和有关药物、阿米替林AMITRYPTYLINE和氨苄青霉素仅举几个例子施用相关的慢性胆汁郁积；或与别嘌呤醇ALLOPURINAL、阿司匹林和地西泮施用相关的肝脏肉芽肿。在该背景下，可参考“MACSWEENSPATHOLOGYOFTHELIVER，5THED”BURT,PORTMAN和FERRELL编辑，CHURCHILLLIVINGSTONE2007，在第14章中，“HEPA。
34、TICINJURYDUETODRUGS,CHEMICALSANDTOXINS”通过LEWIS,JH和KLEINER,DE,第649759页的表148、1410和1411，所述参考文献的公开内容在相关部分中以引用的方式并入本文。0053术语“不溶于水的”包含术语难溶于水的、微或极微溶于水的以及实际上或完全不溶于水的化合物参见，REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY,第I卷，194195GENNARO，编辑，1995。如本文使用的，如果化合物需要至少30份溶剂例如水或盐水溶解一份溶质同上，则它对于本发明的目的是不溶于水的。依照本公开内容，术语“不溶于水的”。
35、还包含油或脂质可溶的，以及基本上油或脂质可溶的。0054除非上下文另有具体规定或由上下文明确，术语本发明的“化合物”应解释为包括适当的其“药学可接受的盐”为简便起见，所述表达已在某些情况下消除。0055如本文使用的，当无需限定条件如与W/V、V/V或W/W一起使用时，术语“”意指固体在液体中的溶液的重量比体积W/V、气体在液体中的溶液的重量比体积W/V、液体在液体中的溶液的体积比体积V/V以及固体和半固体的混合物的重量比重量W/W，例如REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCESTROY,DAVIDB，编辑；LIPPINCOTT,WILLIAMSANDWILKINS；第21。
36、版，2005中描述的。0056如本文使用的，术语“患者”和“受试者”可互换使用，并且一般指哺乳动物，且更具体地指人、猿、猴、大鼠、猪、犬、兔、猫、牛、马、小鼠、绵羊和山羊。依照该定义，依照本公开说明书CN104144693A7/33页10内容描述且提及的肺表面或膜指哺乳动物优选人或动物测试受试者的肺表面或膜。0057如本文使用的，就公开的治疗组合物而言的“增强”和/或“提供缓解”意指提及的组合物对受试者的施用对受试哺乳动物提供肝炎障碍的一种或多种症状的立即和/或延长的减轻、改善、抑制或缓和。0058如与本公开内容结合使用的术语“药物”意指任何化合物，其为生物活性的，例如显示出或能够显示出体内疗。
37、效或预防效应，或体外生物效应。0059如本文使用的，术语“口腔粘膜”指覆盖除了牙齿之外的口腔内部的所有结构的粘膜基质。口腔粘膜一般在颜色中从粉红色到紫褐色改变，取决于个体的肤色。口腔粘膜的结构取决于其在口腔中的位置和该区域的功能而改变。例如，内衬颊的粘膜未设计为经得住咀嚼的重力，而覆盖颌的咀嚼粘膜有经得住咀嚼力的结构。包括味蕾的特殊分化粘膜覆盖舌。口腔粘膜组织的例子包括但不限于腭组织、牙龈组织、颊粘膜组织、舌组织和口腔组织的底部。0060如本文使用的，术语“控制药物递送系统”或“DDS”指这样的制剂，其控制治疗试剂/药物递送的速率和周期即时间释放剂量，靶向受试者身体的特定区域，并且设计为维持所。
38、需治疗期过程中的治疗水平，例如由MVALLETREGCHEMEURJ,第12卷，第59345943页2006描述的。0061术语“生物利用度”指药物被吸收或变得对体内的治疗部位可用的速率和/或程度。0062如本文使用的术语“施用”指本发明的组合物对口腔的粘膜即口腔粘膜的施用。在口腔粘膜内的合适施用部位的例子包括但不限于口底部舌下粘膜、颊颊粘膜、牙龈牙龈粘膜、口顶部腭粘膜、唇衬里的粘膜及其组合。优选地，将本发明的组合物施用于舌下粘膜、颊粘膜或其组合。0063如本文使用的术语“功能上等价的变体”指基本上具有与原始微生物相同的特性和功能的微生物。此类变体可任意形成，例如通过紫外线照射、或本领域技术人。
39、员已知的其他诱变技术，以及分类学名称改变，例如双歧杆菌属中的改变。0064如本文使用的，就细胞悬浮液而言的术语“裂解”指破裂细胞壁和/或细胞膜、细胞组分、至少一部分细胞的细胞器，使得至少一部分内含物例如细胞的生物分子被释放。在本发明的方法的某些实施例中，至少一部分生物材料被裂解，以形成裂解物。虽然不受任何特定操作理论束缚，生物样品在由适当溶剂环境的组合产生的物理化学力下、连同压力和热或空化或两种的组合裂解。在裂解后释放的生物分子包括核酸、碳水化合物、氨基酸、蛋白质、肽、DNA、RNA、复合糖寡糖、肽聚糖及其任何组合。生物样品通常是含水的，这意指它们含有有效量的水分子以促使它们处于液态。0065。
40、如本文使用的术语“裂解”指细胞膜或细胞壁的破裂例如通过使用酶或其他适当材料消化和来自细胞的细胞质释放。如本文使用的，术语“裂解物”指由裂解的破坏性过程产生的材料，特别是具有裂解的细胞碎片的液化相例如破裂的细胞壁和/或细胞膜和DNA。0066如本文使用的，术语“裂解物”指裂解生物材料的产物，例如如上文列出的释放的生物分子。尽管大多数裂解物在生物样品流体中容易溶解，但某些裂解物部分例如疏水组分可能需要另外的步骤，以确保至少一部分裂解物被溶解。用于确保裂解物溶解的另外的说明书CN104144693A108/33页11步骤的例子包括合适的表面活性剂或脱水剂，例如通常包括在缓冲液中的十二烷基硫酸钠SDS。
41、，或其任何组合。裂解物溶解还可以使用剧烈混合、剪切、在表面活性剂中加热、空化、珠击打、煮沸、除气或其任何组合得到帮助。0067如本文使用的，术语“细胞”预期包含原核细胞、真核细胞、噬菌体颗粒和细胞器。0068如本文使用的，术语“化学治疗剂”意指抑制受试者中的肿瘤或癌细胞增殖的细胞毒性化合物。在一些情况下，化学治疗剂对患者中的正常非癌性和非肿瘤细胞具有细胞毒性作用。0069如本文使用的术语“下调”指响应外部变量例如治疗试剂，细胞通过其降低细胞组分例如RNA或蛋白质的数量的过程。0070如本文使用的术语“上调”指响应外部变量例如治疗试剂，细胞通过其增加细胞组分例如RNA或蛋白质的数量的过程。具体实。
42、施方式0071上文描述的附图和下文特定结构和功能的书面描述不呈现为限制申请人已发明的范围或所附权利要求的范围。相反，提供附图和书面描述以教导本领域技术人员制备且使用对于其寻求专利保护的本发明。本领域技术人员应当理解并非本发明的商业实施例的所有特点均为清楚和理解起见而描述或显示。本领域技术人员还理解掺入本发明方面的实际商业实施例的开发需要众多实施特异性决定，以实现开发者用于商业实施例的最终目标。此类实施特异性决定可包括且可能不限于顺应系统相关、商业相关、政府相关的及其他约束，其可通过特异性实施、位置和偶尔地改变。虽然开发者的努力在绝对意义上可能是复杂和耗时的，然而，此类努力将是具有本公开内容益处。
43、的本领域技术人员的例行工作。必须理解本文公开且教导的本发明可实施众多和多种修饰和替代形式。最后，单数术语例如但不限于“一个/一种”的使用不预期为项目数目的限制。另外，有关术语例如但不限于“顶部”、“底部”、“左”、“右”、“上”、“下”、“向下”、“向上”、“侧面”等等的使用在书面描述中在对附图的具体提及中为了清楚起见而使用，并且不预期限制本发明或所附权利要求的范围。0072申请人已制备用于肝脏障碍包括丙型肝炎和乙型肝炎的治疗性处理的组合物和方法，其中该组合物可经口递送至受试者且显示出很少的有害副作用或无有害副作用。0073申请人也已提供使用本公开内容的治疗活性组合物，用于调节例如控制例如通过。
44、上调或下调补体系统的替代途径AP的方法。0074A组合物0075本公开内容的治疗活性组合物包括天然、非合成生物活性剂，优选例如以裂解物形式的一种或多种革兰氏阳性菌的一种或多种细胞壁级分；促进剂；和任选的一种或多种其他添加剂，包括控制释放成分，以便允许组合物被吸收到需要治疗的受试者的粘膜壁内，或与需要治疗的受试者的粘膜壁相互作用。0076根据本发明，活性治疗试剂是革兰氏阳性菌的一种或多种裂解物或细胞壁级分的混合物，根据需要，取决于具体治疗应用，其量范围为约1MG/KG至约100MG/KG。依照本公开内容，革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁级分来自选自下述的革兰氏阳性菌嗜酸乳杆菌、布赫内氏乳杆菌LACT。
45、OBACILLUSBUCHNERI、干酪乳杆菌、链状乳杆菌LACTOBACILLUSCATENAFORME、纤维二糖乳杆菌LACTOBACILLUSCELLOBIOSUS、卷说明书CN104144693A119/33页12曲乳杆菌LACTOBACILLUSCRISPATUS、弯曲乳杆菌LACTOBACILLUSCURVATUS、德氏乳杆菌LACTOBACILLUSDELBRUECKII、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种、德氏乳杆菌乳酸亚种LACTOBACILLUSDELBRUECKIISUBSPLACTIS、瑞士乳杆菌LACTOBACILLUSHELVETICUS、詹氏乳杆菌LACTOBACILLUS。
46、JENSENII、莱士曼氏乳酸杆菌LACTOBACILLUSLEICHMANNII、微小乳杆菌LACTOBACILLUSMINUTUS、副干酪乳杆菌LACTOBACILLUSPARACASEI、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗氏乳杆菌LACTOBACILLUSROGOSAE、唾液乳杆菌LACTOBACILLUSSALIVARIUS、芽孢乳杆菌LACTOBACILLUSSPOROGENES也称为凝结芽孢杆菌BACILLUSCOAGULANS、短乳杆菌LACTOBACILLUSBREVIS、加氏乳杆菌LACTOBACILLUSGASSERI、发酵乳杆菌LACTOBACILLUSFERMENTUM、青春。
47、双歧杆菌BIDOBACTERIUMADOLESCENTIS、动物双歧杆菌BIDOBACTERIUMANIMALIS尤其是动物双歧杆菌动物亚种BANIMALIS,SUBSPECIESANIMALIS、角双歧杆菌BIDOBACTERIUMANGULATUM、两歧双歧杆菌BIDOBACTERIUMBIDUM、短双歧杆菌、链状双歧杆菌BIDOBACTERIUMCATENULATUM、齿双歧杆菌BIDOBACTERIUMDENTIUM、艾氏双歧杆菌BIDOBACTERIUMERIKSONII、婴儿双歧杆菌BIDOBACTERIUMINFANTIS、乳酸双歧杆菌动物双歧杆菌乳酸亚种BIDOBACTERIU。
48、MANIMALISSUBSPLACTIS、长双歧杆菌、植物双歧杆菌BIDOBACTERIUMPLANTARUM、假小链双歧杆菌BIDOBACTERIUMPSEUDOCATENULATUM、假长双歧杆菌BIDOBACTERIUMPSEUDOLONGUM、乳酸乳球菌LEPTOCOCCUSLACTIS、乳酸链球菌STREPTOCOCCUSLACTIS也称为乳酸乳球菌乳酸亚种LACTOCOCCUSLACTISSUBSPLACTIS、棉子糖乳酸链球菌STREPTOCOCCUSRAFNOLACTIS、发酵氨基酸球菌ACIDAMINOCOCCUSFERMENTA、发酵噬纤维菌CYTOPHAGAFERMENT。
49、ANS、发酵红育菌RHODOFERAXFERMENTANS、发酵纤维单胞菌CELLULOMONASFERMENTANS、运动发酵单胞菌ZYMOMONASMOBILIS、和嗜热链球菌STREPTOCOCCUSTHERMOPHILUS以及其功能等价变体，所有这些均适合于执行本发明。这些众所周知的物种的混合物可由具有本领域普通经验的任何人容易制备。0077可使用其他物种，例如本领域状态中公开和保藏中心中一般可获得的物种，所述保藏中心例如ECACC欧洲细胞培养物保藏中心EUROPEANCOLLECTIONOFCELLCULTURES、ASTM；和DSM。0078根据本发明的优选治疗活性剂是选自下述的革兰氏阳性菌的裂解物或细胞壁提取物嗜热链球菌、动物双歧杆菌尤其是动物双歧杆菌动物亚种、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种、乳酸乳球菌、凝结芽孢杆菌芽孢乳杆菌、乳酸双歧杆菌动物双歧杆菌乳酸亚种BIDOBACTERIUMANIMALISSUBSPLACTIS、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌以及其功能等价变体。这些混合物中的一些以冻干形式是商购可得的。0079本公开内容的治疗组合物还可。