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1、10申请公布号CN104144704A43申请公布日20141112CN104144704A21申请号201280060332822申请日2012110261/555,43520111103USA61K47/48200601A61P3/1020060171申请人西兰制药公司地址丹麦哥本哈根72发明人雅各布林德托尔博尔格特赖因斯科夫隆德吕厄内鲁普克尔德福斯格劳托尔文奥斯特尔隆德多尔特伦纳特克里斯藤森阿尔姆霍尔特隆娜弗罗斯特拉森74专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人彭鲲鹏郑斌54发明名称GLP1受体激动剂肽胃泌素缀合物57摘要本发明特别地涉及某些肽缀合物，以及所述缀合物在治疗。
2、多种疾病或病症包括糖尿病1型和/或2型和糖尿病相关疾病或病症中的用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014060686PCT国际申请的申请数据PCT/EP2012/0717662012110287PCT国际申请的公布数据WO2013/064669EN2013051051INTCL权利要求书7页说明书33页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书7页说明书33页附图4页10申请公布号CN104144704ACN104144704A1/7页21具有式I的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物R1ZALAYAR2I其中R1为H、C14烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰。
3、基或三氟乙酰基；并且R2为OH或NH2；ZA为具有式IA的肽序列HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERZ9LEUSERZ12Z13Z14GLUZ16GLUALAVALZ20LEUPHEILEZ24Z25LEUZ27Z28IA其中Z9选自ASP和GLU；Z12选自LYS、ARG和ORN；Z13选自GLN和TYR；Z14选自MET和LEU；Z16选自GLU、ARG、ORN、CYS和LYS；Z20选自ARG、LYS和ORN；Z24选自ARG、ORN、LYS和GLU；Z25选自TRP、LYS、CYS和PHE；Z27选自LYS、ARG和ORN；并且Z28选自ASN和ASP或不存在；LA为具有式。
4、IB的肽序列L1L2L3L4IB其中L1选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；L2选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；L3选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；并且L4选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；YA为具有式IC的肽序列Y12Y13Y14Y15ASPY17IC；其中Y12选自TYR和ALA或不存在；Y13选自GLY和ALA或不存在；Y14选自TRP、1NAL和PHE；Y15选自MET、LEU、NLE、THR和PHE；并且Y17选自PHE和33吡啶基丙氨酸；其中在式IA和IB中LYS、ORN或CYS中的至少一个进一步与亲。
5、脂性和/或生物素基取代基缀合和/或聚乙二醇化。2根据权利要求1所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中ZA为具有式IIA的肽序列HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERZ9LEUSERLYSZ13Z14GLUZ16GLUALAVA权利要求书CN104144704A2/7页3LARGLEUPHEILEGLUZ25LEULYSZ28IIA其中Z9选自GLU和ASP；Z13选自GLN和TYR；Z14选自MET和LEU；Z16选自GLU、CYS和LYS；Z25选自LYS、PHE、CYS和TRP；并且Z28选自ASN和ASP或不存在；LA为具有式IB的肽序列；YA为具有式IIC的肽序列TYR。
6、GLYTRPY15ASPPHEIIC其中Y15选自LEU和THR；并且其中在式IIA或式IIB的位置Z16或Z25中LYS或CYS中的至少一个进一步与亲脂性和/或生物素基取代基缀合和/或聚乙二醇化。3根据权利要求1或权利要求2所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中式I的肽序列选自HHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKN8ADOK十六烷酰基异GLU8ADOYGWLDFNH2HHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULKN8ADO8ADOYGWLDFNH2HHGEGTFTSDLSKQLEK十六烷酰基异GLUEAVRLFIEWLKN8ADO8ADO。
7、YGWLDFNH2HHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN8ADOC生物素MAL8ADOYGWLDFNH2HHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEC生物素MALLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2HHGEGTFTSDLSKQLEC生物素MALEAVRLFIEWLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULK8ADO8ADOYGWLDFNH2和HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULK8ADOQQYGWLDFNH24具有式III的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物R1Z。
8、BLBYBR2III其中R1为H、C14烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2为OH或NH2；ZB为具有式IIIA的肽序列HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERGLULEUSERLYSTYRLEUGLUGLUGLUALAVALARGLEUPHELLEGLUZ25LEULYSZ28IIIA其中Z25选自PHE和TRP；并且Z28选自ASN和ASP或不存在；LB为具有式IIIB的肽序列L5L6L7L8IIIB其中权利要求书CN104144704A3/7页4L5选自8ADO、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；L6选自8ADO、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；L7。
9、选自8ADO、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；并且L8选自8ADO、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；YB为具有式IIIC的肽序列Y10Y11TYRGLYTRPY15ASPPHEIIIC其中Y10为GLU或不存在；Y11为ALA或不存在；并且Y15选自LEU和THR；前提为式III不是HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK8ADO8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKYGWLDFNH2；和HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK8ADOYGWLDFNH2。5根据权利要求4所述的肽缀合物或者其可药用。
10、盐或溶剂合物，其中ZB为具有式IVA的肽序列HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERGLULEUSERLYSTYRLEUGLUGLUGLUALAVALARGLEUPHEILEGLUZ25LEULYSASNIVA其中Z25选自PHE和TRP；并且LB为具有式IIIB的肽序列；YB为具有式IVC的肽序列TYRGLYTRPY15ASPPHEIVC其中Y15选自LEU和THR。6根据权利要求4或权利要求5所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中式III的肽序列选自HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKQQYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFI。
11、EFLKQQEAYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK8ADOQQYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKDYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKAAAYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKGGGYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK8AOCYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKNYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKAYGWLDFN。
12、H2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKD8ADO8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKNYGWTDFNH2；权利要求书CN104144704A4/7页5HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKDYGWTDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEWLKNYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEWLKDYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIE。
13、FLKEAYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKNK十六烷酰基异GLUYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKNK十六烷酰基异GLUWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEK十六烷酰基异GLUEAVRLFIEFLKNYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEK十六烷酰基异GLUEAVRLFIEFLKNWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKK十六烷酰基异GLUYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKK十六烷酰基异GLUWLDFNH2；H。
14、HGEGTFTSELSKYLEK十六烷酰基异GLUEAVRLFIEFLKYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEK十六烷酰基异GLUEAVRLFIEFLKWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULK8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULKQQYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULKORNORNYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULKNYGWLDFNH2；HHGEGTFT。
15、SELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULKDYGWLDFNH2；HHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIECPEG5KLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIECPEG10KLK8ADO8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIECPEG20KLK8ADO8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIECPEG40KLK8ADO8ADOYGWLDFNH2；HHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNYGWTDFOH；和HHGEGTFTSELSK。
16、YLEEEAVRLFIEFLKN8ADO8ADOYGWTDFNH2。7根据权利要求1至6中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中ZA或ZB与天然钝尾毒蜥HELODERMASUSPECTUM的毒蜥外泌肽4具有至少75、80、85、90或95的同一性。8根据权利要求1至6中任一项所述的肽缀合物，其中YA或YB与天然人胃泌素17和/或胃泌素6具有至少70、80、83、85、90、94或95的同一性。9根据权利要求1至8中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用作药物。10根据权利要求9所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用作用于治疗选自以下之疾病或病症的药物1型糖尿病、2。
17、型糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性综合征、糖耐量减低IGT、与血糖水平升高相关的疾病状态、高血糖、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉硬化例如动脉粥样硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中、微血管疾病、胃病、代谢综合征、癌症例如结肠癌、炎性肠病IBD、肠易激综合征IBS、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和肾衰竭。11根据权利要求9所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用作用于在有此需要的对象中诱导胰细胞和/或胰岛新生的药物。12根据权利要求9所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用作用于在有此权利要求书CN104144704A5/7页6需要的对象中诱导胰岛细胞存活的药物。13根据。
18、权利要求9所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用作用于在有此需要的对象中预防胰岛中细胞凋亡和/或坏死的药物。14根据权利要求9所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用作用于在有此需要的对象中诱导胰岛中细胞增殖的药物。15根据权利要求9所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用作用于在有此需要的对象中诱导胰岛中细胞新生、胰岛新生、细胞存活、细胞增殖和/或预防细胞凋亡和/或坏死之任意组合的药物。16根据权利要求9至15中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述对象是人。17用于在有此需要的对象中治疗选自以下之疾病或病症的方法1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性综。
19、合征、糖耐量减低IGT、与血糖水平升高相关的疾病状态、高血糖、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉硬化例如动脉粥样硬化、大血管疾病、冠心病、外周动脉疾病、卒中、微血管疾病、胃病、代谢综合征、癌症例如结肠癌、炎性肠病IBD、肠易激综合征IBS、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和肾衰竭，所述方法包括向所述有需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物。18用于在有此需要的对象中预防选自以下之疾病或病症的方法1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性综合征、糖耐量减低IGT、与血糖水平升高相关的疾病状态、高血糖、高血压、致动脉粥样化的。
20、血脂异常、动脉硬化例如动脉粥样硬化、大血管疾病、冠心病、外周动脉疾病、卒中、微血管疾病、胃病、代谢综合征、癌症例如结肠癌、炎性肠病IBD、肠易激综合征IBS、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和肾衰竭，所述方法包括向所述有需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物。19根据权利要求18所述的方法，其中所述对象是人。20药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物以及可药用载体、赋形剂或载剂。21根据权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性综合征、糖。
21、耐量减低IGT、与血糖水平升高相关的疾病状态、高血糖、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉硬化例如动脉粥样硬化、大血管疾病、冠心病、外周动脉疾病、卒中、微血管疾病、胃病、代谢综合征、癌症例如结肠癌、炎性肠病IBD、肠易激综合征IBS、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和肾衰竭。22根据权利要求19所述的药物组合物，其用于预防1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性综合征、糖耐量减低IGT、与血糖水平升高相关的疾病状态、高血糖、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉硬化例如动脉粥样硬化、大血管疾病、冠心病、外周动脉疾病、卒中、微血管疾病、胃病、代谢综合征、癌症例如结肠癌、炎性肠病。
22、IBD、肠易激综合征IBS、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和肾衰竭。权利要求书CN104144704A6/7页723根据权利要求19所述的药物组合物，其用于预防体重增长或促进体重减轻。24根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用于选自以下的方法改善循环葡萄糖水平、改善葡萄糖耐量和/或改善循环胆固醇水平、降低循环LDL水平、提高HDL/LDL比值及其组合。25根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其用于治疗或预防由体重过重所引起或以体重过重为特征之病状的方法。26根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐。
23、或溶剂合物用于在有此需要的个体中预防体重增长或促进体重减轻的用途。27根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物在有此需要的个体中改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量和/或循环胆固醇水平、降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值之方法中的用途。28根据权利要求1至27中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物、用途或方法，其中所述化合物作为与质子泵抑制剂或者用于治疗或预防糖尿病、肥胖、血脂异常或高血压之药剂的组合治疗的一部分来施用。29根据权利要求28所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物、用途或方法，其中所述用于治疗或预防糖尿病的药剂是二甲双胍、磺酰脲类、格列奈类。
24、、DPPIV抑制剂、格列酮类、胰岛素或胰岛素类似物。30根据权利要求28所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物、用途或方法，其中所述用于治疗或预防肥胖的药剂是胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素聚集激素受体1拮抗剂。31根据权利要求28所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物、用途或方法，其中所述用于治疗或预防高血压的药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、阻断剂或钙通道阻断剂。32根据权利要求28所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物、用途或方法，其中所述用于治疗或预防血脂异常的药剂是他汀类、贝特类。
25、、烟酸类和/或胆固醇吸收抑制剂。33根据权利要求28所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物、用途或方法，其中已知类型的所述质子泵抑制剂即具有作为H/KATP酶抑制剂之药理活性的药剂包括但不限于苯并咪唑衍生物类型或咪唑并吡啶衍生物类型的药剂。34以合成方式制造根据权利要求1至16中任一项所述之肽缀合物的方法。35以重组方式制造根据权利要求1至16中任一项所述之肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物缀合物的方法。36根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物在有此需要的个体中的选自以下方法中的用途改善循环葡萄糖水平、改善葡萄糖耐量和/或改善循环胆固醇水平、降低循环LDL水平、提高。
26、HDL/LDL比值及其组合，其中使用药物假期给药方案。37用于制造肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物或者根据前述权利要求中任一项所述的方法。38药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其与一种或更多种根据权利要求1至16所述的肽缀合物或者权利要求书CN104144704A7/7页8其可药用盐或溶剂合物连同可药用载体、赋形剂或载剂相组合。39装置，其包含至少一种根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，所述装置用于向对象递送所述肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物。40试剂盒，其包含至少一种根据权利要求1至16中任一项。
27、所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物以及包装或使用说明。41根据权利要求1至16中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物用于制备药物的用途。42根据权利要求9所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物的用途，其中所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防选自以下的疾病或病症1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性综合征、糖耐量减低IGT、与血糖水平升高相关的疾病状态、高血糖、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉硬化例如动脉粥样硬化、大血管疾病、冠心病、外周动脉疾病、卒中、微血管疾病、胃病、代谢综合征、癌症例如结肠癌、炎性肠病IBD、肠易激综合征IBS、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、。
28、糖尿病性肾病和肾衰竭。43根据权利要求41所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物的用途，其中所述药物用于在有此需要的对象中诱导胰细胞和/或胰岛新生。44根据权利要求41所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物的用途，其中所述药物用于在有此需要的对象中改善胰岛细胞的存活率。45根据权利要求41所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物的用途，其中所述药物用于在有此需要的对象中预防胰岛中细胞凋亡和/或坏死。46根据实施方案权利要求41所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物的用途，其中所述药物用于在有此需要的对象中诱导胰岛细胞的增殖。47根据实施方案41至46中任一项所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物。
29、的用途，其中所述对象是人。48根据权利要求21所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述由体重过重所引起或以体重过重为特征的病状选自肥胖、病态肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求23所述的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物。权利要求书CN104144704A1/33页9GLP1受体激动剂肽胃泌素缀合物技术领域0001本发明特别地涉及某些肽缀合物，以及这些缀合物在治疗和/或预防多种疾病或病症包括糖尿病1型和/或2型和糖尿病相关的疾病或病症中的用途。背景技术0002糖尿病特别是1型和2型糖尿病连。
30、同肥胖其被认为是发生2型糖尿病的主要致病因素构成世界范围内主要且甚至增长的健康问题。可作为糖尿病之结果而发生的疾病或病症包括心血管和外周血管疾病、微血管和大血管并发症、卒中以及可能的某些形式的癌症。0003糖尿病的特征在于血糖水平的生理调节缺陷。可导致糖尿病的根本条件是胰细胞量及功能的降低或损失，伴随内源性胰岛素产生的附带降低或损失和/或胰岛素抗性对胰岛素的敏感性降低，即内源性胰岛素对血糖水平之适当调节能力的降低或损失。0004许多降低血糖水平的激素响应肠内营养物之存在和吸收而由胃肠粘膜分泌。这些激素包括胰高血糖素样肽1GLUCAGONLIKEPEPTIDE1，GLP1、葡萄糖依赖性促胰岛素肽。
31、GLUCOSEDEPENDENTINSULINOTROPICPEPTIDE，GIP、胃泌素GASTRIN和胰泌素SECRETIN。0005GLP1参见例如DIABETOLOGIA357017111992由胰高血糖素原一种180个氨基酸的肽的组织加工而产生参见例如DRUCKER，DIABETES471591691998。胰高血糖素原的整个序列含有胰高血糖素的29个氨基酸序列、GLP1的36或37个氨基酸序列和胰高血糖素样肽2GLP2；一种肠营养肽INTESTINOTROPHICPEPTIDE的34个氨基酸序列。0006所谓的毒蜥外泌肽EXENDIN其构成另一组降低血糖水平的肽与GLP1736有一。
32、定的序列类似性53参见例如GOKE等，JBIOLCHEM26819650196551993。毒蜥外泌肽见于毒蜥科HELODERMATIDAE物种珠蜥BEADEDLIZARD的唾液中。毒蜥外泌肽3存在于珠毒蜥HELODERMAHORRIDUM墨西哥珠蜥MEXICANBEADEDLIZARD的唾液中，而毒蜥外泌肽4存在于钝尾毒蜥HELODERMASUSPECTUM希拉毒蜥GILAMONSTER的唾液中。毒蜥外泌肽4的氨基酸序列其在位置2和位置3处不同于毒蜥外泌肽3的氨基酸序列为HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2。0007已报道毒蜥外泌肽4是一种对于。
33、经分离大鼠胰岛素瘤细胞强大的GLP1受体激动剂GOKE等，在上述引文中。WO99/07404公开了全身施用的毒蜥外泌肽4使得糖尿病DB/DB小鼠内的血糖糖水平降低40，且也已报道每日一次腹膜内注射毒蜥外泌肽4对糖尿病OB/OB小鼠的持久血糖降低作用GRIEG等，DIABETOLOGIA4245501999。0008US5,424,286和WO98/05351公开了毒蜥外泌肽3、毒蜥外泌肽4和毒蜥外泌肽激动剂可用于治疗糖尿病、用于降低胃运动以及延迟胃排空且用于预防高血糖，且WO98/30231另外公开了它们可用于降低食物摄取。0009肽激素胃泌素由胃黏膜内的细胞以及十二指肠内的G细胞分泌，且该激。
34、素对人的说明书CN104144704A2/33页10主要生理学作用是刺激胃酸即HCL分泌且帮助胃运动。有显示胃泌素可对胰岛ISLET新生发挥作用，即刺激胰岛中分泌胰岛素之细胞的生长参见例如KORC，M，JCLININVEST，92111311141993；ROOMAN等，DIABETES516866902002，并因此有助于血糖的调节。0010胃泌素与另一胃肠肽激素胆囊收缩素CCK共享受体。受体CCKAR和CCKBR对胃泌素及CCK变体具有不同亲和力。CCKAR或CCKR1主要用作硫酸化之CCK的受体，而CCKBR或CCKR2同等良好地结合CCK与胃泌素二者。CCKBR由于胃泌素在血浆中与CC。
35、K相比之较高水平而被认为是“胃泌素受体”FOUCAUD等，REGPEPTIDES14517232008。0011CCKBR在结合配体后可起始若干细胞内途径，其被认为是CCK多样的生理作用的原因。CCKBR下游的关键途径为MAPKMITOGENACTIVATEDPROTEINKINASE，丝裂原活化蛋白激酶或ERKEXTRACELLULARREGULATEDKINASE，细胞外调节激酶途径，其也由若干种生长激素活化。由于CCKBR在胰中表达，因此胃泌素能够促成此组织中的细胞增殖和胰岛再生。0012在人中，胃泌素主要以三种形式出现，即胃泌素34、胃泌素17和胃泌素14参考所关注序列中的氨基酸总数。。
36、也已鉴定了胃泌素6。较短形式由C端酰胺化之胃泌素34的切割产生；因此胃泌素17由胃泌素34的最后17个C端残基组成对应于前胃泌素5571，胃泌素14由胃泌素34的最后14个C端残基组成对应于前胃泌素5871且胃泌素6仅由胃泌素34的最后6个C端残基组成对应于前胃泌素6671。在人胃泌素17中，N端氨基酸残基为焦谷氨酸PYROGLU残基。经酰胺化的C端6个氨基酸为胃泌素的关键受体结合残基。0013发明概述0014现已发现，包含两个共价偶联或连接之肽部分的某些缀合物与所关注的两种单独肽之组合的治疗活性相比，在治疗例如糖尿病1型和/或2型糖尿病或多种其他糖尿病相关疾病或病症时可显示出出乎意料的高治疗。
37、活性。0015在一个广泛的方面中，本发明提供GLP1受体激动剂与胃泌素特别为在胃泌素17之位置15处对应于胃泌素6的位置4具有选自LEU、NLE、PHE及THR之替换的胃泌素的肽缀合物。更特别地，本发明提供毒蜥外泌肽4与胃泌素的肽缀合物。0016在一些实施方案中，本发明因此提供具有式I的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，0017R1ZALAYAR2I0018其中0019R1为H、C14烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；0020R2为OH或NH2；且0021ZA为具有式IA的肽序列0022HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERZ9LEUSERZ12Z13Z14GLUZ16GL。
38、UALAVALZ20LEUPHEILEZ24Z25LEUZ27Z28IA0023其中0024Z9选自ASP和GLU；说明书CN104144704A103/33页110025Z12选自LYS、ARG和ORN；0026Z13选自GLN和TYR；0027Z14选自MET和LEU；0028Z16选自GLU、CYS、ARG、ORN和LYS；0029Z20选自ARG、LYS和ORN；0030Z24选自LYS、ARG、ORN和GLU；0031Z25选自TRP、LYS、CYS和PHE；0032Z27选自LYS、ARG和ORN；且0033Z28选自ASN和ASP或不存在；0034LA为具有式IB的肽序列0035。
39、L1L2L3L4IB0036其中0037L1选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；0038L2选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；0039L3选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；且0040L4选自ORN、8ADO、CYS、LYS和GLN或不存在；且0041YA为具有式IC的肽序列0042Y12Y13Y14Y15ASPY17IC0043其中0044Y12选自TYR和ALA或不存在；0045Y13选自GLY和ALA或不存在；0046Y14选自TRP、1NAL和PHE；0047Y15选自MET、LEU、NLE、THR和PHE；且0048Y17选自P。
40、HE和33吡啶基丙氨酸；0049其中式IA及IB中LYS、ORN或CYS中的至少一个进一步与亲脂性和/或生物素基BIOTINYLIC取代基缀合和/或聚乙二醇化。0050在另一些实施方案中，本发明提供式I的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中0051ZA为具有式IIA的肽序列0052HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERZ9LEUSERLYSZ13Z14GLUZ16GLUALAVALARGLEUPHEILEGLUZ25LEULYSZ28IIA0053其中0054Z9选自GLU和ASP；0055Z13选自GIN和TYR；0056Z14选自MET和LEU；0057Z16选自GLU、CYS。
41、和LYS；0058Z25选自LYS、PHE、CYS和TRP；且0059Z28选自ASN和ASP或不存在；0060LA为具有如上所述式IB的肽序列；且说明书CN104144704A114/33页120061YA为具有式IIC的肽序列0062TYRGLYTRPY15ASPPHEIIC0063其中0064Y15选自LEU和THR；且0065其中式IIA的位置Z16和Z25中的LYS残基中至少一个进一步与亲脂性和/或生物素基取代基BIOTINYLICSUBSTITUENT缀合和/或聚乙二醇化。0066在一些特定实施方案中，本发明涉及具有下式的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物0067HHGEGTFTSD。
42、LSKQLEEEAVRLFIEWLKN8ADOK十六烷酰基异GLU8ADOYGWLDFNH2化合物10068HHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULKN8ADO8ADOYGWLDFNH2化合物20069HHGEGTFTSDLSKQLEK十六烷酰基异GLUEAVRLFIEWLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2化合物30070HHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN8ADOC生物素MAL8ADOYGWLDFNH2化合物40071HHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEC生物素MALLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2化合物5007。
43、2HHGEGTFTSDLSKQLEC生物素MALEAVRLFIEWLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2化合物60073HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULK8ADO8ADOYGWLDFNH2化合物70074HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEK十六烷酰基异GLULK8ADOQQYGWLDFNH2化合物80075A。0076在另一些实施方案中，本发明提供具有式III的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，0077R1ZBLBYBR2III0078其中0079R1为H、C14烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；0080R2为OH或NH2；且。
44、0081ZB为具有式IIIA的肽序列0082HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERGLULEUSERLYSTYRLEUGLUGLUGLUALAVALARGLEUPHEILEGLUZ25LEULYSZ28IIIA0083其中0084Z25选自PHE和TRP；且0085Z28选自ASN和ASP或不存在；0086LB为具有式IIIB的肽序列0087L5L6L7L8IIIB说明书CN104144704A125/33页130088其中0089L5选自8ADO、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；0090L6选自8ADO、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；0091L7选自8ADO、。
45、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；且0092L8选自8ADO、8AOC、ALA、GLY和GLN或不存在；且0093YB为具有式IIIC的肽序列0094Y10Y11TYRGLYTRPY15ASPPHEIIIC0095其中0096Y10为GLU或不存在；0097Y11为ALA或不存在；且0098Y15选自LEU和THR；0099前提为式III不为0100HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK8ADO8ADOYGWLDFNH2；0101HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKYGWLDFNH2；和0102HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFL。
46、K8ADOYGWLDFNH2。0103在另一些实施方案中，本发明提供式III的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中0104ZB为具有式IVA的肽序列0105HISGLYGLUGLYTHRPHETHRSERGLULEUSERLYSTYRLEUGLUGLUGLUALAVALARGLEUPHEILEGLUZ25LEULYSASNIVA0106其中0107Z25选自LYS、PHE和TRP；且0108LB为具有如上所述式IIIB的肽序列；0109YB为具有式IVC的肽序列0110TYRGLYTRPY15ASPPHEIVC0111其中0112Y15选自LEU和THR。0113在一些特定实施方案中，本发明。
47、涉及具有下式的肽缀合物或者其可药用盐或溶剂合物0114HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKQQYGWLDFNH2化合物90115HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKQQEAYGWLDFNH2化合物100116HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK8ADOQQYGWLDFNH2化合物110117HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKDYGWLDFNH2化合物120118HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKAAAYGWLDFNH2化合物130119HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK。
48、GGGYGWLDFNH2化合物140120HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLK8AOCYGWLDFNH2化合物150121HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKNYGWLDFNH2化合物160122HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKAYGWLDFNH2化合物170123HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKN8ADO8ADOYGWLDFNH2化合物18说明书CN104144704A136/33页140124HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKD8ADO8ADOYGWLDFNH2化合物190125H。
49、HGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKNYGWTDFNH2化合物200126HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEFLKDYGWTDFNH2化合物210127HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEWLKNYGWLDFNH2化合物220128HHGEGTFTSELSKYLEEEAVRLFIEWLKDYGWLDFNH2化合物23。0129在一些特定实施方案中，本发明的肽缀合物可通过标准合成方法，通过使用重组表达系统或通过任何其他合适的方法来制造。因此，缀合物可由多种方式来合成，包括例如包括以下的方法0130A通过标准固相或液相方法逐步或通过片段组装FRAGMENTASSEMBLY合成肽缀合物，并分离及纯化最终肽缀合物产物；0131B在宿主细胞中表达编码肽缀合物的核酸构建体并自宿主细胞培养物回收表达产物；或0132C影响编码肽缀合物之核酸构建体的无细胞体外表达，并回收表达产物；或通过方法A、B或C之任意组合获得肽缀合物的片段，随后连接这些片段以获得肽缀合物，并回收肽缀合物。0133本发明的另一些实施方案为治疗多种病状、疾病或病症包括糖尿病1型和2型和多种糖尿病相关病状、疾病或病症的方法。这些实施方案包括施用本发明的肽缀合物呈游离形式或者其可药用盐或溶剂合物形式以及包含本发明之肽缀合物或者其可。