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1、10申请公布号CN104177293A43申请公布日20141203CN104177293A21申请号201410364151522申请日20140729C07D215/3820060171申请人苏州康润医药有限公司地址215200江苏省苏州市吴江区长安路2358号科技创业园2号楼72发明人徐卫良徐炜政74专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人李纪昌曹翠珍54发明名称5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法57摘要本发明涉及5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，通过3溴5三氟甲基苯胺与甘油发生缩合反应生成5溴7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉的混合。
2、物，然后该混合物与氨基甲酸叔丁酯反应生成5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉混合物，该混合物在酸性条件下脱氨基保护得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的混合物，最后将混合物经柱层析纯化分别得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉。本发明的合成方法路线简洁，后处理简单，不使用剧毒试剂，环保要求低，反应废液处理成本低，适合大规模生产。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104177293ACN104177293A1/1页215氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方。
3、法，其特征在于包括以下步骤步骤1，3溴5三氟甲基苯胺在加热条件下，与甘油、七水硫酸亚铁反应生成5溴7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉的混合物；步骤2，步骤1所得5溴基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉的混合物与氨基甲酸叔丁酯，在醋酸钯、4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下，在加热条件下反应生成5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉的混合物；步骤3，步骤2所得5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉的混合物在酸性条件下，脱氨基保护得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的混合物，该混合物经柱层析纯化后分别得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨。
4、基喹啉。2根据权利要求1所述的5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，其特征在于步骤1的反应温度为135，反应时间为14H。3根据权利要求1所述的5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，其特征在于步骤1中各反应物的摩尔比为3溴5三氟甲基苯胺甘油七水硫酸亚铁1201。4根据权利要求1所述的5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，其特征在于步骤2的反应温度为90，反应时间为14H。5根据权利要求1所述的5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，其特征在于步骤2中各反应物的摩尔比为5溴基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉的混合物氨基甲酸叔丁酯碳酸。
5、铯4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽醋酸钯110520180049。6根据权利要求1所述的5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，其特征在于步骤3中5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉的混合物与三氟乙酸的摩尔比为112。权利要求书CN104177293A1/3页35氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法技术领域0001本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法。背景技术00025氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉是药物化学中重要的中间体。美国东方医药科技有限公司ELANPHARMACEYT。
6、ICALS，INC的研究人员发现，以这两个中间体为母核合成的一系列化合物是高效的CJUN氨基末端激酶JNKS抑制剂WO2010091310。JNKS为丝裂原活化蛋白激酶超家族之一，其参与胚胎发育，免疫反应，及细胞的生长、分化、增殖等多种生理过程，同时也参与了许多病理过程，也是许多紊乱症状如阿尔茨海默病AD的诱因。最新的研究表明，这些分子还具有很高的CMET激酶抑制活性JMEDCHEM2011，54，21272142，因此也具有潜在的抗癌活性。因此，从5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉出发，合成一些特定的化合物从而寻求一些活性好的筛选药物分子已经引起了重视，成为药物化学界的热点之一。00。
7、035氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成，目前的方法主要是通过3硝基5三氟甲基苯胺在硫酸中和甘油在五氧化二砷为氧化剂条件下发生SKRAUP缩合反应生成5硝基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7硝基喹啉，5硝基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7硝基喹啉分别经还原生成5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉。该方法存在以下缺点1SKRAUP缩合反应中主要产品为5三氟甲基1,7菲啰啉，而所需要的5硝基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7硝基喹啉的产率分别只有15和5，因此收率很低并且后处理困难；2SKRAUP缩合反应中使用了五氧化二砷为氧化剂，该试剂不但剧毒有且对环境危害极大，因此反应废液的后处理成本很高，。
8、并且在该反应中，五氧化二砷不可替代，使用其它SKRAUP缩合反应中常用的氧化剂均不能得到所要产物JMEDCHEM2011，54，21272142。发明内容0004本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，该方法合成路线简洁，后处理简单，不使用剧毒试剂，环保要求低，反应废液处理成本低，适合大规模生产。0005为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案00065氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，通过3溴5三氟甲基苯胺在硫酸和硝基苯的混合溶液中与甘油在七水硫酸亚铁存在下发生SKRAUP缩合反应生成5溴基7三氟甲基喹啉及5三氟甲。
9、基7溴喹啉的混合物，然后该混合物与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下反应生成5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉混合说明书CN104177293A2/3页4物，该混合物在二氯甲烷中脱保护得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的混合物，最后经柱层析纯化后分别得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉。0007反应式如下00080009具体工艺如下0010第一步为SKRAUP缩合反应反应底物为3溴5三氟甲基苯胺1，反应试剂为甘油和七水硫酸亚铁，反应溶剂为硫酸和硝基苯，在135反应14H，得到5溴基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴。
10、喹啉的混合物2，其中各反应物的摩尔比为3溴5三氟甲基苯胺甘油七水硫酸亚铁1201。0011第二步为缩合反应5溴基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉的混合物2与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下，以1,4二氧六环作反应溶剂，在90反应14H，得到5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉混合物3，其中各反应物的摩尔比为5溴基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉的混合物氨基甲酸叔丁酯碳酸铯4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽醋酸钯110520180049。0012第三步为氨基的脱保护反应常温下，5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉。
11、混合物3在二氯甲烷溶液中，与三氟乙酸反应2H得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的混合物4，其中5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉混合物与三氟乙酸的摩尔比为112，将所得混合物经柱层析纯化分别得到5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉。0013本发明的合成方法路线简洁，后处理简单，不使用剧毒试剂，环保要求低，反应废液处理成本低，适合大规模生产。具体实施方式0014实施例100155氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成方法，工艺如下0016第一步5溴7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉混合物的合成0017将3溴5三氟甲基苯胺585G,024MOL和甘油3。
12、6ML048MOL的混合液搅说明书CN104177293A3/3页5拌5分钟后，加入硝基苯25ML和浓硫酸65ML，混合物升温至135后加入七水硫酸亚铁43克，0024MOL并搅拌反应14H。冷却后，将反应液加入冰水中500ML后混合液用乙酸乙酯萃取300ML3。合并有机相，无水硫酸钠干燥并过滤后旋干。残留物经柱层析纯化后得到得棕黄色晶状5溴7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉混合物512克，77。0018第二步5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉和5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉混合物的合成0019将5溴7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7溴喹啉混合物145G，526MMOL、氨基甲酸叔丁酯65G，552MMOL、碳。
13、酸铯343G，1052MMOL、醋酸钯06G,26MMOL和4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽85G，95MMOL的1,4二氧六环120ML溶液在90下搅拌反应14H。加入水至碳酸铯完全溶解。加入200ML乙酸乙酯后将混合物搅拌10MIN。混合物过滤后有机相经干燥后旋干。粗产品过柱得5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉和5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉混合物127G，77。0020第三步5氨基7三氟甲基喹啉及5三氟甲基7氨基喹啉的合成0021在5叔氧羰氨基7三氟甲基喹啉和5三氟甲基7叔氧羰氨基喹啉混合物122G，392MMOL的二氯甲烷120ML溶液中加入三氟乙酸54G，470MMOL后将混合物室温搅拌2H，反应完全后，将混合液蒸干。加入150ML二氯甲烷，并加入3N氢氧化钠水溶液至PH8左右。分离有机层，水相用二氯甲烷萃取100ML3。合并有机相，无水硫酸钠干燥并过滤后旋干。残留物经柱层析纯化后分别得到淡黄色晶状5氨基7三氟甲基喹啉57克，69及黄色5三氟甲基7氨基喹啉18克，22。00221HNMR400MHZ，CDCL3443S，2H，697S，1H，749M，1H，786D，1H，822D，J88HZ，1H，899M，1H。00231HNMR400MHZ，CDCL3420S，2H，727M，1H，739S，2H，833M，1H，884M，1H。说明书CN104177293A。