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1、10申请公布号CN104189043A43申请公布日20141210CN104189043A21申请号201410378585022申请日20081223102007063115620071223DE102008039271520080823DE200880125479420081223A61K36/28200601A61P1/16200601A61P39/02200601A61P31/14200601A61K131/0020060171申请人欧洲地中海股份有限公司地址西班牙摩勒山谷72发明人A纳戈尔JX阿圭热SR普尔斯74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人徐达5。
2、4发明名称新的水飞蓟提取物、制备方法和应用57摘要本发明涉及制备水飞蓟果实提取物的方法，特别是具有提高的释放率和提高的吸收性能的黄酮木脂体制剂，及其应用，特别是用于肝脏疾病的治疗和预防。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书6页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图2页10申请公布号CN104189043ACN104189043A1/2页21制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，将含有1585重量水飞蓟素的提取物纳入无水的醇中，任选地进行过滤和浓缩，然后进行干燥，并任选地粉碎。2权利要求。
3、1所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，将含有3065重量水飞蓟素的提取物纳入无水的醇中。3制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于A使用中等极性的溶剂提取植物药材，其中所述中等极性的溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮，B进行分离，C进行浓缩，和C任选地用热水洗涤，D混入乙醇，然后混入己烷并进行浓缩，分离出得到的乙醇水相，E进行干燥，并任选地进行粉碎，F纳入无水的醇中，G任选地进行过滤和浓缩，和H进行干燥，并任选地进行粉碎。4权利要求3所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，在步骤A中提。
4、取在4080摄氏度进行。5权利要求4所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，在步骤A中提取在5070摄氏度进行。6权利要求3所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，在步骤B中所述分离为过滤。7权利要求3所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，在步骤C中所述浓缩在真空搅拌下在低于60摄氏度的温度下进行。8权利要求7所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，在步骤C中所述温度低于40摄氏度。9权利要求3所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟。
5、果实提取物的方法，其特征在于，在步骤D中所述乙醇是96或更高浓度的乙醇。10权利要求3所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，在步骤D中所述浓缩在1100毫巴的压力下进行。11权利要求3所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，步骤F中所述无水的醇是无水的C1C4醇。12权利要求11所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，步骤F中所述的C1C4醇是乙醇。13权利要求3所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，在步骤A中所述中等极性的溶剂选自乙酸乙酯。
6、、乙醇或甲醇。14权利要求13所述的制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其特征在于，所述中等极性的溶剂是乙酸乙酯。15由权利要求1到14之一所述的方法得到的水飞蓟果实提取物。16权利要求15所述的水飞蓟果实提取物，其中所述水飞蓟果实提取物基本上由无定权利要求书CN104189043A2/2页3形的晶体变型组成。17权利要求15或16所述的水飞蓟果实提取物，其中所述水飞蓟果实提取物由无定形的晶体变型组成，其中晶体份额少于20。18权利要求17所述的水飞蓟果实提取物，其中晶体份额少于10。19权利要求18所述的水飞蓟果实提取物，其中晶体份额少于7。20权利要求15或16所述。
7、的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防肝和胆囊功能障碍。21权利要求15或16所述的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防中毒性肝损伤和肝功能病。22权利要求15或16所述的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防脂肪肝、酒精肝，毒蕈中毒，急性肝功能衰竭，肝坏死，肝萎缩，肝硬化，肝纤维化，肝肿大和肝脂肪变性，肝功能不全和肝炎。23权利要求15或16所述的水飞蓟果实提取物，用于治疗和预防丙肝。24含有权利要求20至23中任一所述的水飞蓟果实提取物的药物制剂。权利要求书CN104189043A1/6页4新的水飞蓟提取物、制备方法和应用0001本申请是母案为中国发明专利申请2008801254794的分案申请。000。
8、2本发明涉及一种制备水飞蓟果实提取物的方法，特别是一种具有提高的释放率和提高的吸收性能的黄酮木脂体制剂，及其应用，特别是用于肝脏疾病的治疗和预防。0003水飞蓟水飞雉、奶蓟或老鼠簕是一种特别是栽培于欧洲西南部和中部奥地利、匈牙利的植物，并且已经被移植到欧亚大陆、北美、南美和澳大利亚。在中国也有产区。0004药材水飞蓟种子和果实对于治疗和预防各种形式的肝和胆囊功能障碍的功效是已知的。这种药材由去除冠毛的成熟果实构成，水飞蓟素的最低含量为15欧洲药典PHARMACOPOEAEUROPAEAPHEUR，2007。早在古代就已知水飞蓟制成的酊剂通常为药材的酒精提取物。特别是分离出的水飞蓟素尤为适用例如。
9、，DE1923982、DE1767666MADAUS。0005水飞蓟素是一种黄酮木脂体复合物或多羟基苯基色满酮，其最先是在20世纪60年代从植物中分离出来的DISSERTATION，JANIAKBERNHARD，1960年6月，FUBERLINDE2020407，PELTERA，R，TETRAHEDRONLETTERS，25，1968。0006水飞蓟素是由含黄酮木脂体复合物IIV的混合物组成的；即，其主要组分为四种黄酮木脂体水飞蓟宾水飞蓟素I、水飞蓟宁水飞蓟素II和水飞蓟亭水飞蓟素III以及异水飞蓟宾水飞蓟素IV。0007说明书CN104189043A2/6页50008在这些黄酮木脂体中，紫衫。
10、叶素与松柏醇相连接。0009另外已知的其它组分是脱氢水飞蓟宾、3脱氧水飞蓟亭、去氧水飞蓟宁水飞木宁、SILYADRIN、SILYBINOM、SILYERMIN和NEOSILYMERIN。0010优选水飞蓟的果实用于提取物的制备。水飞蓟的这些提取物及其制备方法已经在现有技术中描述，例如在DE1923982、DE2914330MADAUS中公开。0011水飞蓟果实的干提取物也是已知的EXTRCARDUIMARIAEFRUCTSICCUM，其尤其是使用乙酸乙酯萃取剂等从植物药材获得的，并且依据适用的欧洲药典PHEUR进行标准化。0012对干提取物声明的要求是总计水飞蓟素含量为优选3065重量其他含量。
11、范围是可能的，该水飞蓟素部分含有下列成分00134065重量水飞蓟宾A和B非对映异构体混合物，C25H22OH10分子量4824和00141020重量异水飞蓟宾A和B非对映异构体混合物，C25H22OH10分子量4824和00152045重量水飞蓟宁和水飞蓟亭C25H22OH10分子量4824。0016为了制备提取物，通常要将原料此处指的是植物药材进行脱脂、提取、过滤、浓缩和提纯。说明书CN104189043A3/6页60017通常根据用乙酸乙酯/乙醇/丙酮/甲醇任选含水或含有上述溶剂的含水混合物进行所述连续提取之后，进行过滤，随后浓缩。然后，使用乙醇和己烷进行提纯进一步脱脂，从而可以获得上述。
12、含量的水飞蓟素。0018这种组合物允许水飞蓟素释放率为30到约40根据欧洲药典57；293测定01/200620903，当时有效的版本，例如使用篮法、桨式模型PADDLEMODEL。0019然而，对于提高天然提取物中水飞蓟素的释放率存在高需求。0020已知，这些黄酮木脂体不溶于水或难溶于水纯水飞蓟素在PH69时的溶解度为约008MG/ML。由于此溶解度特性，这些化合物的释放率以及其在人类或哺乳动物体内的实际生物利用率/吸收性能都是不足的。0021为了提高释放率，已经进行了尝试来衍生黄酮木脂体，例如借助多元醇、氨基糖、酯，或借助包合物的络合，如环糊精EP0422497B1MADAUS，或络合物结。
13、合，如借助磷脂酰胆碱。0022然而，缺点是可能产生引起不希望的副作用的生理学外来物质。0023此外，从现有技术也已知，可以通过载体物质来提高释放率，例如1乙烯基2吡咯烷酮、甘露醇等EP0722918B1，US5,906,991MADAUS。另外，润湿剂，如聚山梨醇酯表面活性剂是必要的。EP1021198B1MADAUS建议用PEG共沉淀水飞蓟素。然而，这些提及的方法都具有这样的缺点配量给药变得困难，并且可能产生具有不明确副作用的外来物质。0024因此，本发明的目的是提供一种改进的水飞蓟果实提取物，特别是一种在保持其天然特性的同时具有有利地提高的水飞蓟素释放率的提取物。在此，应该制备基本上不含添。
14、加剂、补充剂BEI、载体物质或润湿剂的提取物。0025通过提供一种制备水飞蓟果实提取物的方法实现该目的，其中以下述步骤0026A使用中等极性的溶剂例如，乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇，任选含水分提取植物药材，优选在4080摄氏度，特别优选在5070摄氏度，0027B进行分离，优选过滤，0028C进行浓缩，优选在真空搅拌下，温度低于60摄氏度，优选低于40摄氏度，和C任选地用热水洗涤，0029D混入乙醇，优选96或更高浓度的乙醇，或具有相似极性的溶剂，然后混入己烷或具有相似极性的溶剂中并进行浓缩，优选压力为1100毫巴，分离出得到的乙醇水相，0030E进行干燥并任选地进行粉碎，0031F纳入无水的醇。
15、优选乙醇中0032G任选进行过滤和浓缩，和0033H进行干燥，并任选进行粉碎。0034令人惊讶的是，附加的步骤F使水飞蓟素的释放率显著提高到80参见对比例。这是极为有利的，因为这使本发明的水飞蓟果实提取物的低剂量得以实现。此外有利的是，获得了在现有技术中只有借助添加剂、补充剂、载体物质和润湿剂才能获得的品质。0035步骤F中的术语“无水的醇”优选地包括C1C4的醇，特别优选乙醇，例如99或甚至995的纯度。说明书CN104189043A4/6页70036在此，本发明同样涉及制备具有80或更高的水飞蓟素释放率的水飞蓟果实提取物的方法，其中，具有1585重量、特别是3065重量的水飞蓟素含量的提取。
16、物被纳入无水的醇中，任选进行过滤和浓缩，然后进行干燥，并任选进行粉碎。0037在本发明范围内，“水飞蓟素”指的是一种物质混合物，其至少含有不同浓度的四种物质水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭和异水飞蓟宾ISOSILBIN。这些物质相互间的比例、以及混合物中另外的物质的存在是无关紧要的。然而，优选的是，这些物质符合欧洲药典或DAB当时适用的版本的要求。这是本发明的情况。0038“80或更高的水飞蓟素释放率”指的是至少80的是溶于水溶液中的根据欧洲药典的标准；见实施例。0039这有利地使吸收性能提高。0040通过方法步骤F使得得到的提取物中的结晶份额显著减少，并得到具有基本上无定形的晶体变型的水飞蓟果实。
17、提取物，可以看出，得到的水飞蓟果实提取物是特别合适的。0041本发明因此涉及一种新的水飞蓟果实提取物或黄酮木脂体制剂，其具有基本上无定形的晶体变型见图1中X射线结构分析的对比试验。0042在一个特别优选的实施方式中，本发明涉及一种新的水飞蓟果实提取物或黄酮木脂体制剂，其由无定形的晶体变型组成，其中晶体份额少于20、优选少于10、特别优选少于7、甚至为5。0043在此，本发明进一步涉及一种由本发明的水飞蓟果实提取物组成的药物，或其用于预防和治疗肝和胆囊功能障碍的用途，特别是用于中毒性肝损伤脂肪肝、酒精肝、肝病，例如毒蕈中毒、急性肝功能衰竭、肝坏死、肝萎缩、肝硬化、肝纤维化、肝肿大和肝脂肪变性、肝。
18、功能不全和肝炎，特别是丙型肝炎。0044本发明进一步涉及一种药物制剂，其含有由本发明的水飞蓟果实提取物组成的本发明的药物。0045可以以单位剂量的药物制剂的形式提供本发明的水飞蓟果实提取物。这表示制剂以单份的形式提供，例如片剂、锭剂、胶囊、丸剂、栓剂和针剂，其活性物质的含量可以相应于单剂量的一部分或数倍。单位剂量可以含有，例如，1、2、3或4份单次剂量，或1/2、1/3或1/4单次剂量。单次剂量优选含有一次施用中给予的活性物质的量，并且通常对应于整个日剂量或日剂量的一半、三分之一、或四分之一。0046无毒的、惰性的、药学上合适的载体物质指的是固体、半固体或液体稀释剂、填料和各种配制用辅剂。00。
19、47优选的药物制剂为片剂、锭剂、胶囊、丸剂、颗粒、栓剂、溶液、糖浆、悬浮剂和乳剂。除了包含常规的载体物质以外，片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒还可以含有一种或多种活性物质，如A填料和增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；B粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；C保湿剂，例如，甘油；D崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙和碳酸钠；E溶解延缓剂，例如，石蜡；和F吸收促进剂，例如，季铵化合物；G润湿剂，例如，十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；H吸附剂，例如，高岭土和膨润土；以及I润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇，或上述A到I项中所述物质的混合物。说明书CN1041。
20、89043A5/6页80048片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可以设有常规的任选地含有乳浊剂OPAKISIERUNGSMITTEL的包衣和外壳，并且还如此组合，使得它们将一种或多种活性物质仅延迟地释放到或优选释放到肠道的特定部位，任选地以延迟的方式，其中，例如，可以使用聚合物和蜡作为包封物质。0049一种或多种活性物质还可以任选与一种或多种上述载体物质以微囊化形式存在。0050除了含有一种或多种活性物质以外，栓剂还可以含有常规的溶于水的或不溶于水的载体物质，例如，聚乙二醇、脂肪如可可脂和高级酯例如，C14醇与C16脂肪酸的酯或这些物质的混合物。0051除了含有一种或多种活性物质以外，溶液和乳剂还。
21、可以含有常规的载体物质，如溶剂、助溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲酰胺、油脂，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油甲缩醛、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物。0052除了含有一种或多种活性物质，悬浮剂还可以含有传统的载体物质，如，液态稀释剂，例如水、乙醇和丙二醇；防沉降剂，例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝ALUMINIUMMETAHYDROXIDE、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。上述制剂形式还可以含有染料、防腐剂，以及增香。
22、和矫味的添加剂，例如薄荷油和桉叶油；和甜味剂，例如糖精。0053实施例和附图0054下述实施例仅用于阐明本发明，而非将本发明限于这些实施例。0055实施例10056水飞蓟素释放的对比试验0057根据以上的描述制备对比用提取物水飞蓟宾CHB194051，CHB7085I，其中借助附加方法步骤F制备水飞蓟宾CHB7085I。0058在PH75、在欧洲药典所述的条件下固体溶解试验；欧洲药典57；29301/200620903提供下述水飞蓟素活性物质释放00590060结果表明，在步骤F中通过使用无水乙醇进行处理，使得之前难溶的由无定形的和晶体结构构成的水飞蓟宾混合物转变成无定形的晶体变型见图1即晶体。
23、的晶格结构发生了改变，结果溶解度和活性物质释放得到提高。0061通过该附加的方法步骤实现制备了在30分钟后具有至少80的总水飞蓟素的活性物质释放按水飞蓟宾计HPLCPHEUR01/20072071上述提取物，因为通过该方法说明书CN104189043A6/6页9不仅提高了水飞蓟宾的溶解度，也提高了其他水飞蓟素异构体的溶解度。0062图1由水飞蓟宾CHB194051和水飞蓟宾CHB7085I的对比显示改变的晶体变型，借助X射线结构分析根据实施例2的条件。0063在来自PANALYTICALBV的XPERTPROMPD衍射仪上进行X射线图谱研究，使用BRAGGBRENTANO几何仪和XCELERA。
24、TOR检测器。0064进一步的对比试验如下所述0065实施例20066使用的方法0067A样品制备0068产品的两个固体粉末样品0069用根据本发明的方法的步骤F的REF7233I，0070和0071不用步骤F的REF7232I。0072B使用粉末法进行X射线衍射分析0073将部分粉末物质放入直径为05毫米的林德曼LINDEMANN玻璃毛细管内。0074C设备和测试条件0075PANALYTICALXPERTPROMPD衍射仪，其带有半径为240毫米的9/9测角仪，具有混合单色器的平行透镜，和带有用于毛细管的载样器的转移几何仪，其带有旋转器。0076CUKA辐射0077功率45KV40MA。0。
25、078在019毫米量固定的狭缝。0079索勒SOLLER窗，其在入射量和衍射量中具有002的辐射。0080D具有2122的有效长度的XCELERATOR测量装置。00813到6029的SPLUNGEN29，其具有0017的步长和1500秒的每步测量时间。0082E目的0083用粉末法得到X射线衍射图。测定结晶度。0084F方法0085结晶度指的是由晶相和非晶相组成的样品混合物中晶相所占的重量百分比，用结晶指数CI表示0086CI100XC/XAXC，其中XC表示非晶相的重量份数。0087XC的值由研究的角度范围中晶相中的所有窄点区域的和确定。XA的值通过测定非晶相中的宽点区域或“色圈HALOS”得到。0088G结果0089图2和3显示的是全角度测量范围中得到的图谱。其是由晶相和非晶相组成的样品混合物。0090样品REF7233I的CI值是7见图2，而样品REF7232I的CI值是24见图3。说明书CN104189043A1/2页10图1图2说明书附图CN104189043A102/2页11图3说明书附图CN104189043A11。