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1、10申请公布号CN104095808A43申请公布日20141015CN104095808A21申请号201410341450722申请日20140717A61K9/08200601A61K47/10200601A61K31/727200601A61P7/02200601A61P9/10200601A61L33/10200601B67C7/0020060171申请人上海第一生化药业有限公司地址200240上海市闵行区剑川路1317号72发明人黄臻辉陈辰74专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦王卫彬54发明名称一种肝素钠注射液及其制备方法57摘要本发明公开了一种肝素钠注射液及其制备。
2、方法。该肝素钠注射液的制备方法包括下述步骤1苯酚水溶液与肝素钠混合，调节PH至7080，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0105；2无菌过滤；3灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。本发明的肝素钠注射液PH在36个月内保证无菌，效价的稳定性好，安全性高。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104095808ACN104095808A1/1页21一种肝素钠注射液的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤1苯酚水溶液与肝素钠混合，调节PH值至7080，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0105；2。
3、无菌过滤；3灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。2如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0205。3如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的苯酚与所述的肝素钠的质量百分比为520。4如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的PH值为7178。5如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的调节PH值为采用氢氧化钠溶液。6如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无菌过滤为先经过045M滤膜过滤，再经过022M滤膜过滤。7如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的玻璃管制瓶为低硼硅玻璃管制瓶或中硼硅玻璃管制瓶；所述的塞为溴化丁基橡胶塞或氯。
4、化丁基橡胶塞。8如权利要求17任一项所述的制备方法制备而得到的肝素钠注射液。权利要求书CN104095808A1/5页3一种肝素钠注射液及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种肝素钠注射液及其制备方法。背景技术0002肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。肝素钠注射液用于防治血栓形成或栓塞性疾病如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等，各种原因引起的弥漫性血管内凝血DIC，也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。在临床上有广泛的而应用。0003目前市售的肝素钠注射液的生产工艺为药液的配制，无菌过滤、灌装至安瓿瓶，熔封、检查。
5、包装。按上述过程生产的肝素钠注射液，在36个月的效期内很难保证无菌。另外，由于安瓿瓶封口时药液会有短时接触高温，药液PH会下降，澄明度检测时会出现白点现象，同时效价会下降。且使用安瓿瓶包装的肝素钠注射液，在开启时会产生玻璃碎屑，有进入药液的风险，增加患者使用的安全隐患。发明内容0004本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中肝素钠注射液在36个月的效期内难以保证无菌及采用安瓿瓶封口时，药液PH下降、效价下降及开启时会产生玻璃碎屑进入药液的风险，提供了一种肝素钠注射液及其制备方法。本发明的肝素钠注射液药液的PH、效价的稳定性好，安全性高。0005本发明通过以下技术方案解决上述问题。0006本。
6、发明提供了一种肝素钠注射液的制备方法，其包括如下步骤00071苯酚水溶液与肝素钠混合，调节PH值至7080，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比为0105；00082无菌过滤；00093灌装至玻璃管制瓶，加塞，扎盖。0010本发明中，步骤1中，所述的苯酚占所述的肝素钠注射液的质量百分比较佳地为0205。0011本发明中，步骤1中，所述的苯酚与所述的肝素钠的质量百分比较佳地为520。0012本发明中，步骤1中，所述的PH值较佳地为7178。0013本发明中，步骤1中，所述的调节PH值较佳地为采用氢氧化钠溶液。0014本发明中，步骤2中，所述的无菌过滤较佳地为先经过045M滤膜过滤，再经过0。
7、22M滤膜过滤。0015本发明中，步骤3中，所述的玻璃管制瓶为低硼硅玻璃管制瓶或中硼硅玻璃管制瓶；所述的塞为溴化丁基橡胶塞或氯化丁基橡胶塞。0016本发明还提供了由上述制备方法制备而得到的肝素钠注射液。说明书CN104095808A2/5页40017在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。0018本发明所用试剂和原料均市售可得。0019本发明的积极进步效果在于00201、抑菌剂的加入使产品在36个月内保证无菌；00212、硼硅玻璃管制瓶和胶塞组合可以避免封口过程中的瞬间高温，药业PH、效价稳定性好，同时避免肝素钠注射液使用过程中安瓿瓶开启时，玻璃碎屑的生成，。
8、安全性提高。具体实施方式0022下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。0023实施例100241量取注射用水700ML，加入2G苯酚，搅拌溶解；00252称量3125G肝素钠原料药效价为200IU/MG，加入上述溶液，搅拌溶解得药液；00263氢氧化钠溶液调节药液PH值为78，加注射用水至1000ML，先经过045M滤膜过滤，再经过022M滤膜过滤；00274灌装至低硼硅玻璃管制瓶，注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。0028表1本品与普通肝素钠注射液进行加速稳定性。
9、试验对比结果00290030注加速稳定性试验按照中国药典2010年版二部附录C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行，选取加速试验条件为402，相对湿度755。以下实施例均同。0031实施例200321量取注射用水3500ML，加入15G苯酚，搅拌溶解；00332称量15625G肝素钠原料药效价为200IU/MG，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；00343氢氧化钠溶液调节药液PH值为71，加注射用水至5000ML，先经过045M滤说明书CN104095808A3/5页5膜过滤，再经过022M滤膜过滤；00354灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用氯化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。0036表2本品与。
10、普通肝素钠注射液进行加速稳定性试验对比结果00370038实施例300391量取注射用水7L，加入50G苯酚，搅拌溶解；00402称量3125G肝素钠原料药效价为200IU/MG，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；00413氢氧化钠溶液调节药液的PH值为75，加注射用水至10L，先经过045M滤膜过滤，再经过022M滤膜过滤；00424灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。0043表3本品与普通肝素钠注射液进行加速稳定性试验对比结果00440045实施例400461量取注射用水5600ML，加入28G苯酚，搅拌溶解；00472称量250G肝素钠原料药效价为200IU/。
11、MG，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；00483氢氧化钠溶液调节药液PH值为73，加注射用水至8000ML，先经过045M滤膜过滤，再经过022M滤膜过滤；说明书CN104095808A4/5页600494灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用氯化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。0050对比实施例100511量取注射用水3500ML，加入04G苯酚，搅拌溶解；00522称量15625G肝素钠原料药效价为200IU/MG，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；00533氢氧化钠溶液调节药液PH值为76，加注射用水至5000ML，进行无菌过滤；00544灌装至低硼硅玻璃管制瓶，注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合。
12、包装。0055表4本品与普通肝素钠注射液进行加速稳定性试验对比结果00560057对比实施例200581量取注射用水7L，加入50G三氯叔丁醇，搅拌溶解；00592称量3125G肝素钠原料药效价为200IU/MG，加入上述溶液，搅拌溶解，得药液；00603氢氧化钠溶液调节药液的PH值为75，加注射用水至10L，先经过045M滤膜过滤，再经过022M滤膜过滤；00614灌装至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞及铝塑盖组合包装。0062效果实施例10063将实施例4、对比实施例2及普通肝素钠注射液进行过敏反应的比较00641检测方法按照药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则进行全身主动。
13、过敏性试验，选用300400克的豚鼠42只，随机分为7组，每组6只，雌雄各半，各组分为阴性对照组；供试品1低剂量组实施例4；供试品1高剂量组实施例4；供试品2低剂量组对比实施例2；供试品2高剂量组对比实施例2；对照品低剂量组普通肝素钠注射液；对照品高剂量组普通肝素钠注射液。00652观察及检测指标见表5、表60066表5过敏反应症状00670正常7呼吸急促14步态不稳1不安宁8排尿15跳跃说明书CN104095808A5/5页72竖毛9排粪16喘息3发抖10流泪17痉挛4搔鼻11呼吸困难18旋转5喷嚏12哮鸣音19潮式呼吸6咳嗽13紫癜20死亡0068表6全身致敏性评价标准00690过敏反应阴性14症状过敏反应弱阳性510症状过敏反应阳性1119症状过敏反应强阳性20过敏反应极强阳性00703检测结果见表70071表7肝素钠注射液豚鼠全身主动过敏试验结果007200730074结果表明肝素钠注射液全身主动过敏性试验中，供试品1低剂量组和高剂量组与阴性对照组过敏反应均为阴性，无差异，表明供试品1，无过敏反应。供试品2低剂量组与高剂量组全身过敏反应级数分别为7和9，表明供试品2出现过敏反应。对照品低剂量组与阴性对照组过敏反应无差异，但高剂量组出现过敏弱阳性，表明对照品普通肝素钠注射液在过敏程度上高于本发明专利产品实施例4。说明书CN104095808A。