本发明关于新的杂脂族羧酰胺类衍生物，特别是某些脲烷类和脲类衍生物，这些化合物具有拮抗一种或多种称作白三烯的花生四烯酸代谢物的作用（下文中叫做“白三烯拮抗性质”）。当需要这种拮抗作用时新衍生物是有用的。这样，这些化合物可以应用于治疗与白三烯有关的那些疾病，例如治疗过敏性疾病如哮喘或炎症疾病或内毒素休克或外伤休克疾病。本发明还提供了治疗用的药物组合物以及制备新衍生物的方法和中间体。 欧洲专利申请0，179，619 AI中公开了一系列苯环型环上具有氨基的吲哚、吲唑和二氢吲哚类N-酰化衍生物，它们具有白三烯拮抗性质。本发明人现已发现一系列在苯型环上具有杂脂族羧酰胺取代基的吲哚类和吲唑类化合物，出人意料，它们具有拮抗一种或多种称为白三烯的花生四烯酸代谢物的性质，这就是本发明的基础。
根据本发明，它提供了式Ⅰ化合物（其通式与其它罗马数字表示的通式一起在实施例后给出）及其盐，特别是可药用盐，其中：
基团Z-Y-X选自：
（a）C＝CRa-N，
（b）N-CRa＝C，
（c）C＝N-N及
（d）N-N＝C;
其中“”表示两个分离的键;
基团Ra（存在时）和Rb一起选自：
（ⅰ）Ra（存在时）和Rb各为氢，
（ⅱ）Ra为氯，Rb为氢
（ⅲ）Ra为溴，Rb为氢，及
（ⅳ）Ra（存在时）和Rb各为氯;
基团R1和R2选自：
（ⅰ）R1和R2分别独立地选自氢、可任意地含有一个双键或叁键的C1-6烷基、C3-6环烷基及C3-6环烷基（C1-4）烷基，其中环烷基或环烷基烷基中的环烷基部分可任意地含有一个双键，并且可以被一个或二个C1-3烷基任意地取代，及
（ⅱ）R1和R2和与它们连接地氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基或硫代吗啉代环，此环可任意地被1～3个甲基取代;
R9选自氢、可任意地含有一个双链或叁键的C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基（C1-4）烷基，其中环烷基或环烷基烷基中的环烷基部分可任意地含有一个双键，并且可以被一个或二个C1-3烷基任意地取代;
Q为氧或式-NR3-的亚胺基，其中R3为氢或甲基;
M为C1-5亚烷基，其中连接Q与苯型环的链含1～3个碳原子;
R11选自氢、C1-4烷氧基、C1-2烷基及羟基;
R12选自C6-12芳基、杂芳基及C6-12芳基（C1-4）烷基，其中芳基部分或杂芳基部分可任意地被一个或二个下述取代基取代，取代基有卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基和氨基。
可以理解，式Ⅰ的一些化合物可含有不对称取代的碳原子，可以以光学活性形式及外消旋形式存在，并可以被分离。此外，可以理解，式Ⅰ的一些化合物，例如含有双键的那些化合物，可以就该基团而言分离的立体异构形式（‘E’和‘Z’）存在，并可以被分离。有些化合物可以多于一种的互变异构形式存在。有些化合物可以显示出同质多晶现象。可以认为，本发明包含任何外消旋、光学活性、互变异构、多晶型或立体异构形式或其混合物，每一种形式都具有白三烯拮抗剂性质，在技术上已经熟知如何制备光学活性形式（例如，通过拆分外消旋形式或从光学活性的起始原料合成）和单独的‘E’和‘Z’立体异构体（例如，层析分离其混合物）以及如何用下文中所述的标准试验测定白三烯拮抗性质。
在本说明书中，R1、R2等表示同属基团，没有其它意义。应该理解，同属术语“C1-6烷基”包括直链和支链烷基，但是当指具体的烷基时，例如“丙基”仅包括直链（“正常”）基，在特别指定下有支链异构体如“异丙基”，相似的情况通常适用于其它同属基，例如“亚烷基”及“亚链烯基”等。杂芳基是指由1～10个碳原子和1～4个杂原子组成的、至少含有一个五员或六员芳环的、5～10个原子的单环或稠合的双环系统，其中的杂原子分别选自氧、硫及氮。卤素为氟、氯、溴或碘。
当R1、R2或R9为C1-6烷基时，特别的基团包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、己基和4-甲基戊基;当烷基含有一个任意的双键或叁键时，特别的基团包括烯丙基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-3-烯基及2-丙炔基。
当R1、R2或R9为C3-6环烷基时，特别的基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基及环己基;当环烷基含有一个任意的双键或烷基取代基时，特别的基团包括环戊烯基、环己烯基及甲基环丁基。
当R1、R2或R9为C3-6环烷基（C1-4）烷基时，特别的基团包括，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基及2-环戊基乙基;当环烷基部分含有一个任意的双键或烷基取代基时，特别的基团包括甲基环戊基乙基。
当R1、R2与和它们连接的氮原子一起形成环时，基团R1R2N表示的特别基团包括，例如，吡咯烷子基、哌啶子基、4-甲基哌嗪子基及吗啉代基。
M表示的特别基团包括，例如，亚甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、2-甲基丙-1，2-二基及丁-1，3-二基。
当R11为C1-4烷氧基时，特别的基团包括，例如，甲氧基、乙氧基及丙氧基;当R11为C1-2烷基时，其特别的基团包括甲基和乙基。
当R12为C6-12芳基时，特别的基团包括，例如，苯基和萘基;当R12为杂芳基时，特别的基团为噻吩基、呋喃基及吡啶基;当R12为C6-12芳基（C1-4）烷基时，特别的基团为苯甲基、2-苯乙基及3-苯丙基。对于R12的芳族或杂芳族部分上的任意取代基来说，其特别的基团有，例如，氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基及氨?
式Ⅰ化合物中的基团，特别好的可分别选自下列：
R1、R2及R9表示的更特别的基团和范围可独立地选自：氢、可任意含有一个双键的C1-4烷基、C3-5环烷基及C3-5环烷基C1-2烷基。
当R1、R2与和它们连接的氮原子一起形成环时，基团R1R2N表示的更特别的基团包括吡咯烷子基及吗啉代基。
M表示的更特别的基团和范围包括C1-3亚烷基。
R11表示的更特别的基团和范围包括氢和C1-2烷氧基。
R12表示的更特别的基团包括苯基（可被甲基、氯、溴、氟或甲氧基任意取代）、吡啶基及噻吩基。
式Ⅰ化合物的各基团表示的典型基团可分别选自下述各基团：
当R1或R2为C1-4烷基时，典型基团为甲基。
当R1、R2与和它们连接的氮原子一起形成环时，基团R1R2N表示的典型基团为吗啉代基。
当R9为C1-6烷基团，典型基团为甲基或丙基。
Q表示的典型基团为式-NR3-所示的亚胺基。
R3表示的典型基团为氢。
M表示的典型基团为亚乙基。
Ra及Rb表示的典型基团为氢。
R11表示的典型基团为甲氧基。
R12表示的典型基团为2-氯苯基或2-甲基苯基。
当R12为取代的苯基时，较好的是取代基在“2”位上。
可以理解，上述定义中包括各种子群化合物及其可药用盐，例如，
（a）式Ⅰa吲哚类化合物，
（b）式Ⅰb转化的吲哚类化合物，
（c）式Ⅰc吲唑类化合物，及
（d）式Ⅰd转化的吲唑类化合物，
其中，Ra、Rb、R1、R2、R9、Q、M、R11及R12具有上述对式Ⅰ化合物的定义。
较好的子群为式Ⅰb化合物的子群。式Ⅰb化合物中各基团所示的较好基团包括，例如，上述对式Ⅰ化合物所列的典型基团。
本发明的较好化合物包括4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺;4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺;4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-氯苯基磺酰基）苯甲酰胺;以及它们的可药用盐。
适宜药用盐类的例子有与可形成生理上可接受的阳离子的碱形成的盐如碱金属盐（特别是钠盐或钾盐）、碱土金属盐（特别是钙盐或镁盐）、铝盐或铵盐，以及与合适的有机碱如三乙胺、吗啉、哌啶或三乙醇胺形成的盐。对于那些具有足够碱性的式Ⅰ化合物，适宜的可药用盐的例子包括酸加成盐例如与强酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐。
式Ⅰ化合物可以由在化学领域内已知的生产结构相似于杂环化合物的方法制备。这些制备上述式Ⅰ化合物的方法作为本发明的进一步特征被提供，并且通过下述步骤来说明，其中同属基团的含意如上所述：
（A）在脱水剂存在下，使R10为羧基的式Ⅲ化合物（该化合物在下文中称作“式Ⅲ的酸”）与式R12·SO2·NH2的磺酰胺衍生物反应，或者使式Ⅲ的酸的活化衍生物与式R12·SO2·NH2的磺酰胺或其盐反应。
例如，可以在如10～50℃的温度下，但最好在或接近环境温度下，在合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷存在下，使式Ⅲ的游离酸与合适的脱水剂如二环己基碳二亚胺或1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺或与其盐酸盐或氢溴酸盐反应，也可以任意地与有机碱如4-二甲氨基吡啶，以及与式R12·SO2NH2的磺酰胺反应。
或者，可以方便地在或接近环境温度下，在合适的溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中使式Ⅲ的酸的活化衍生物例如酰卤（如酰氯）、酸酐或混合酸酐（如由N，N-二苯基氨基甲酸和式Ⅰ的酸通过后一种酸的钠盐与N，N-二苯基氨基甲酰基吡啶盐酸盐反应形成的）与合适的式R12·SO2·NH2磺酰胺的碱金属盐（如锂盐、钠盐或钾盐）反应。
R10为羧基的式Ⅲ酸可以通过分解合适的R10为COORh的式Ⅲ酯（该化合物在下文中被称作“式Ⅲ酯”）获得，其中Rh为可方便地被除去的酸保护基例如苯基、苄基或可任意含有乙酰氧基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代基的C1-6烷基。Rh代表的特别基团为如甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧甲基、甲氧甲基、2-甲氧乙基、甲硫甲基、苯基或苄基。
R10为羧基的式Ⅲ起始酸用作为白三烯拮抗剂是有活性的，它们包括在本发明的范围内。此外，R10为COORh的式Ⅲ的某些相应酯其本身可能就是活性白三烯拮抗剂（如，通过在体内转化成其相应的羧酸），例如，其中Rh为C1-6烷基的那些化合物，这些也包括在本发明的范围内。
可以理解，式Ⅲ酯的分解可以用任何一种有机化学领域内熟知的方法进行。例如，这类可以通过在酸或碱条件下常规水解来进行，按照需要进行调节，减少除去分子中其它官能团的水解。当Rh为甲基时，也可以在溶剂如N，N′-二甲基亚丙基脲中用例如硫代乙醇锂进行亲核性脱甲基反应来分解酯。或者，在一些情况下，例如当Rh为叔丁基时，可以用热手段来进行分解反应，例如，在如100～150℃温度和在无溶剂或在合适的溶剂或稀释剂如二苯醚存在下加热式Ⅲ酯。此外，当Rh为叔丁基时，例如可以通过，用trimethylsilyltriflate，然后用水按常规方式来进行分解反应。更进一步，在一些情况下，例如当Rh为苄基时，可以通过还原方法来进行分解反应，例如在约大气压力和合适的催化剂下如钯或铂（通常以炭为支持剂）用氢气来进行分解反应。
分解式Ⅲ酯的较好的方法包括，例如在15～100℃温度下，方便地是在或接近环境温度下，在合适的水溶剂或稀释剂如水、还可任意地含有可与水混溶的链烷醇、二醇、酮或醚（如甲醇、乙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷）中使所述的酯与合适的碱如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐（如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙或碳酸钾）反应。当使用该方法时，产生的R10为羧基的式Ⅲ羧酸最初是作为其相应的用于水解的碱的盐被得到，并且可以这种形式被分离或用常规的酸化步骤转化成游离酸形式，例如，通过与合适的强酸如盐酸或硫酸反应来进行。
（B）用式R1R2NCOCl的酰卤或用式R1NCO的异氰酸酯（当R2为氢时）对A为-OH的式Ⅳ的醇或胺进行酰化。
当用酰卤为酰化试剂时，也可以方便地使用合适的碱如三乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，最好与合适的惰性溶剂或稀释剂如二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷一起使用。通常，酰化反应在如-20～60℃温度范围内，并且方便地在或接近于环境温度下进行。
（C）还原R1、R2或R9含有一个双键的式Ⅰ化合物中的双键，得到相应的R1、R2或R9不含双键的式Ⅰ化合物;或者，还原与式Ⅰ化合物相应的，但其中与M相应的连接含有一个双键的化合物中的双键，得到相应的式Ⅰ化合物。
例如，较好的还原条件包括在室温和合适的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中，也可以加入一当量的碱如氢氧化钾或三乙胺，以Pd/C为催化剂进行催化氢化。
（D）对于＞Z-Y-X＜为（b）或（d）类基团而R9不为氢的式Ⅰ化合物，使相应的＞Z-Y-X＜为（b）或（d）类基团且R9为氢的式Ⅰ的亚胺与式R9·u的试剂反应，其中u为合适的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基。
该反应最好在合适的惰性溶剂或稀释剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中和合适的碱如碱金属氢化物如氢化钾或氢化钠存在下进行。或者，可以将式Ⅰ化合物以预先形成的无水二碱金属盐的形式使用，例如使用其与合适的碱如钠或钾的甲醇盐、叔丁醇盐或氢化物、或丁基锂形成的盐预反应，在该种情况下，对于与烷基化试剂的反应来说可以使用更宽范围的常规溶液或稀释剂。在每一种情况下，烷基化反应一般在例如-10～40℃的温度范围内，方便地在或接近环境温度下进行。
（E）对于Q为-NR3-和R3为氢的式Ⅰ化合物，使式R1R2NH的胺与相应的A为-NCO的式Ⅳ的异氰酸酯反应。
该反应可以用相似于实施例2（部分a）所述的制备式Ⅲ化合物的方法，从A为-COOH的式Ⅳ的相应的酸就地形成A为-NCO的式Ⅳ异氰酸酯来进行。
希望任意地使用上述（A）-（E）所述的所有或部分方法中的保护基;当最终化合物形成后可以将保护基除去。
用技术上熟知的标准方法可以得到可药用盐，例如，式Ⅰ化合物与合适的可提供生理上可接受的阳离子的碱反应或碱性足够强的式Ⅰ化合物与合适的能提供生理上可接受的阴离子的酸反应。
如果上述方法中必须的起始原料不可从市场得到，那么它们可以用选自下述的方法制备：杂环化学中的一般技术、与已知的和结构上相似的化合物的合成相似的技术以及与上述方法或实施例中所述方法相似的技术。
通常，式Ⅲ和Ⅳ起始原料的制备可以从适当的在基团R1R2N·CO·Q·M-的连接位有简单取代基的杂环例如5-氰基吲哚开始。先对杂环的X和Z位引入所需取代基，接着对与苯型环的M位连接的侧链进行加工并在Ra和Rb上引入取代基（当Ra或Rb不为氢时），就得到了所需起始原料。显然，对于本技术领域专业人员来说，在杂环上Ra、Rb、X和Z位引入各种取代基和对侧链R1R2N·CO·M-进行加工各步的次序可以根据方便性、保护基、活性基团的存在等因素来改变。因此，下面将对每一基团的引入进行分别描述。
在杂环（其中Ra，若存在，和Rb都为氢）的X和Z位引入取代基的途径描述在图Ⅰa-Ⅰd中。在这些图示中，Rc代表基团R1R2N·CO·M-，或更好的是代表该基团的中间体或前体如氰基、甲酰基或甲氧甲酰基，正如下文所述;u代表离去基团，特别是溴;以及V代表卤素。
吲哚类中间体可用图Ⅰa所述的步骤制备，这样，将式20的吲哚甲酰化得到式21的3-甲酰基吲哚，该化合物可以用式23的取代的苄基化合物烷基化而进一步转化成式22的苄基化衍生物。通过用常规方法对3-甲酰基进行加工使之变成式R9的基团，式22化合物就转化成其相应的式Ⅴa化合物。或者，例如用碳酸银和足够高活性的式R9·V烷基化试剂（特别是其中的V为溴或氯）对式20的吲哚在3-位进行烷基化得到式25的吲哚。用式23化合物对式25的吲哚烷基化可得到式Ⅴa的中间体。
“转化吲哚”中间体可以用图Ⅰb所述的步骤制备。这样，可以用例如碳酸银和式23化合物对式26的吲哚烷基化得到式27的吲哚。通过用常规方法，包括相似于方法（D）的方法，引入基团R9，把式27的吲哚转化成其相应的式Ⅴb的吲哚。
吲唑类中间体可以用图Ⅰc所述的步骤制备。这样，式29的吲唑被卤化可得到式30的吲唑，特别是V为氯或溴的式30吲唑。式30的吲唑，通常以其钠盐形式，用式23的烷基化试剂处理得到式31吲唑。为了得到R9为氢的式Ⅴc吲唑，可还原除去式31吲唑中的基团Ⅴ。为引入其它的R9基团，可通过过渡金属催化的交叉偶联反应使式31吲唑在3位被取代，接着必要时可用常规方法对引入的基团进行加工以得到R9。
“转化吲唑类”中间体可用图Ⅰd所述的步骤制备。这样，式33的吲唑进行卤化得到式34吲唑，特别是V为溴的式34吲唑。式34吲唑，通常以其钠盐形式，可用式u·R9试剂进行烷基化得到其相应的式35吲唑。通过用过渡金属催化剂如二氯〔1，1′-双（二苯膦基）二茂铁〕钯（Ⅱ）和u例如为溴的式23化合物进行交叉偶联反应，可以把式34吲唑转化成式Ⅴd吲唑。
Ra（若存在）和Rb都为氢的式Ⅴ中间体（即选定的式Ⅴa、Ⅴb、Ⅴc或Ⅴd中间体）可用常规的方法如实施例中和下面所述的方法转化成相应的式Ⅲ或Ⅳ的起始原料。Rc为氰基的式Ⅴ化合物可用例如与实施例1的部分b所述方法相似的方法还原成Rc为甲酰基的式Ⅴ化合物，该化合物可作为引入式R1R2N·CO·Q·M-侧链的通用中间体。图Ⅱ给出了该化合物转化成相应的R10为COORh的式Ⅲ化合物的实施例反应流程。Ra（若存在）和Rb为氢而R10为COORh的式Ⅲ中间体可方便地转化成相应的A为COORh而Ra为氯和Rb为氢、Ra为溴和Rb为氢以及Ra（若存在）和Rb都为氯的式Ⅲ中间体。这样，可以在惰性溶剂中按照例如相似于实施例10部分a所述的方法分别用1摩尔当量的N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺处理R10为COORh、Ra（若存在）和Rb都为氢的式Ⅲ酯，从而分别得到相应的R10为COORh而Ra为氯和Rb为氢或Ra为溴和Rb为氢的式Ⅲ酯。相似地，在惰性溶剂中按照例如与实施例12部分a所述相似的方法用至少2摩尔当量的N-氯代琥珀酰亚胺处理＞Z-Y-X-＜为＞N-CRa＝C＜、R10为COORh且Ra和Rb都为氢的式Ⅲ酯可得到相应的R10为COORh且Ra和Rb都为氯的式Ⅲ酯。
如果需要A为QH的式Ⅳ中间体，可以通过下述步骤从相应的Rc为HQ·M-的式Ⅴ化合物得到，其步骤为（ⅰ）用常规的羟基或氨基保护基保护基团HQ-，（ⅱ）分解式-COORh的酯得到相应的酸，（ⅲ）用与方法A相似的方法使酸与式R12·SO2·NH的磺酰胺偶联，以及（ⅳ）对基团HQ-去除保护得到式Ⅳ化合物。
如上所述，式Ⅰ化合物具有白三烯拮抗剂性质。所以，它们至少能拮抗一种或多种称为白三烯的花生四烯酸代谢产物如C4、D4和/或E4的一种作用，从而增加血管的渗透性，已经知道所述代谢产物是强的致痉物（特别是在肺部），并且它们与哮喘和炎症（参见J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383）以及内毒素休克（参见J.A.Cook等人，J.Pharma Col.Exp.Ther.，1985，235，470）和外伤休克（参见C.Denzlinger等人，Science 1985，230，330）的发病机理有关。因此，式Ⅰ化合物可用于治疗与白三烯有关的和需要它们的拮抗作用的疾病。这类疾病包括例如过敏性肺病如哮喘、枯草热和过敏性鼻炎;某些炎性疾病如支气管炎、异位性和变应性皮炎;牛皮癣;血管痉挛性心血管疾病;以及内毒素和外伤休克情况。
式Ⅰ化合物为强的白三烯拮抗剂，无论何时需要这种活性时，它们都是有用的。例如，式Ⅰ化合物可以作为研制和标准化新的疾病模型的药理学标准，以及作为用于研制新的治疗与白三烯有关疾病的药物试剂。
当用于治疗一种或多种上述疾病时，式Ⅰ化合物一般作为适当的药物组合物给药，所述药物组合物包括本文定义的式Ⅰ化合物和可药用的稀释剂或载体，此组合物应适宜于选定的特定给药途径。本发明的进一步特征就是提供了这样的组合物。它们可以用常规方法和赋形剂及粘合剂制得，并且可以做成各种剂型。例如，它们可用于口服给药的片剂、颗粒剂、悬浮液或溶液;供直肠给药用的栓剂;┚猜龌蚣∧谧⑸浠蚴渥⒏┯玫奈蘧芤夯蛐∫?供吸入给药用的气雾剂或喷雾溶液或悬浮液;以及吸入给药用的与可药用惰性固体稀释剂如乳糖结合的粉剂。
对于口服给药，可方便地使用含有至多250mg（一般为5～100mg）的式Ⅰ化合物的片剂或胶囊。相似地，对于静脉或肌内注射或输注给药，可方便地使用含有至多10%（W/W）（一般为0.05～5%W/W）的式Ⅰ化合物的无菌溶液或悬浮液。
式Ⅰ化合物的给药剂量需根据本技术领域熟知的因素而改变，可考虑的因素有治疗时的给药途径、疾病的严重程度和病人的身材和年龄。然而，一般地，式Ⅰ化合物给温血动物（如人）服用，可接受的剂量范围为例如0.05～25mg/kg（通常为0.5～10mg/kg）。
式Ⅰ化合物的白三烯拮抗剂性质可用标准试验来说明。例如，它们可以用Krell（J.Pharmacol.Exp.Ther.，1979，211，436）和欧洲专利申请0，179，619AI所述的标准豚鼠气管段标本进行体外试验说明。
与非特异性平滑肌抑制药相反，作为白三烯拮抗剂的这些化合物的作用选择性可以同样在8×10-6M的消炎痛存在下以浓度为1.5×10-3M的非特异性致痉物氯化钡进行上述体外过程来说明。
或者，用Aharony（Fed.Proc.46∶691（1987））所述的受体-配体体外结合试验来说明式Ⅰ化合物的拮抗性质。根据该方法，用豚鼠肺实质制备含有LTD4/E4受体的膜级分，并在不存在或存在试验拮抗剂时将之与lnM3H-LTD4在22℃保温30分钟。在不使3H-LTD4发生酶代谢的条件下测定的特异性结合是在1-2000倍过量的未标记的LTD4存在下测定的3H-LTD4总结合减去非特异性结合的净结果。将每一测定进行两次，结果（Ki值）一般为各批受体的几个这种测定的平均值。
试验的拮抗剂相对于对照结合（仅为介质）的百分抑制表示为拮抗剂浓度（以摩尔单位表示）的对数与经计算机非线性最小二乘方（法）分析处理而测定的半最大抑制（IC50）的比值。然后用Cheng-Prusoff方程由IC50计算结合常数（Ki）：
K i =I C5 0［ 1 +［L ］K d］]]>
其中〔L〕为3H-LTD4浓度，Kd为对每一批分别测定的LTD4对该种受体的亲和常数（参见Biochem.Pharmacol.22∶3099-3108，1973）。
通常，试验的式Ⅰ化合物在上述某一试验中作为LTC4、LTD4和/或LTE4拮抗剂其浓度约为10-7M或更小时，能够给出满意的有意义活性。例如，在上述试验中，测定了实施例4化合物在10-9M的Ki值。
作为白三烯拮抗剂的活性也可以对实验室动物进行体内试验来说明，例如，进行常规的豚鼠气溶胶试验时，在气溶胶激发白三烯LTD4前（一般在15分钟至1小时之间）用试验化合物对豚鼠进行预给药（用2ml浓度为30kg/ml溶液开始），记录试验化合物对白三烯引发呼吸模式变化（如引起呼吸困难）的平均时间的影响，并与未给药的对照组豚鼠试验结果进行比较。通常，当把试验的式Ⅰ化合物按约100mg/kg或更少的剂量通过口服或静脉给药或吸入后可使白三烯引发呼吸变化的发作时间发生显著延长，并且当以最小有效剂量的数倍量给药时，没有任何不利的副作用迹象。
下面用非限制性实施例（除非另有说明）说明本发明：
（ⅰ）温度用摄氏度（℃）表示;操作在室温或环境温度进行，即指18～25℃温度进行;
（ⅱ）溶剂的蒸发是在至高60℃的浴温和减压（600～4000帕;4.5～30mmHg）下用旋转蒸发器进行;
（ⅲ）闪式层析在Merck硅胶（Art9385）上进行，而柱层析在Merck硅胶60（Art7734）上进行;〔这些物质得自E.Merck，Darmstadt，W.Germany〕;薄层层析（TLC）在Analtech 0.25mm硅胶GHLF板（Art21521）上进行，该板可从Analtech，Newark，DE，USA得到;
（ⅳ）通常，反应进程由TLC检测，给出的反应时间仅作为说明;
（ⅴ）熔点未校正，（d）表示分解;所给熔点是从所述制备的物质得到的;在一些制备中，多晶导致了不同熔点物质的分离;
（ⅵ）所有的最终产物经TLC检测基本上为纯品，并且具有满意的核磁共振（NMR）谱及微量分析数据;
（ⅶ）产率仅供作为说明;
（ⅷ）给出的NMR数据是主要鉴定性质子的δ值，其单位是相对于内标四甲基硅烷（TMS）来说每百万份的份数（ppm），该数据是在80MHz、250MHz、300MHz或400MHz时用CDCl3、DMSO-d6及CD2OD作为溶剂测定的;使用常规的缩写来表示信号的形状，例如，S表示单重峰;d表示双重峰;m表示多重峰;br表示宽峰;等等;此外，“Ar”表示芳基基团或信号;
（ⅸ）减压为用帕（Pa）表示的绝对压力给出;其它压力为用巴表示的表压给出;
（ⅹ）化学符号表示其通常的意义;也使用了下列缩写：v（体积），w（重量）;mp（熔点），l（升），ml（毫升），g（克），mg（毫克），min（分钟），h（小时）;以及
（xi）溶剂比以体积比（v/v）给出。
实施例Ⅰ
4-〔5-（4-二甲氨基-3-氧杂-4-氧丁基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-（5-氰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将5-氰基吲哚（10g）和新制备的碳酸银/硅藻土（40.66g）的混合物在甲苯（100ml）中搅拌下加热回流18h。混合物冷却至室温，加入4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（22.7g），并继续搅拌4h。加入乙酸乙酯（200ml），此混合物经硅藻土过滤，滤板用乙酸乙酯洗涤，蒸发滤液。用闪式层析法纯化得到的暗色油状物，用己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯（45∶45∶10）洗脱，得到泡沫体，经甲苯结晶得到白色结晶状的4-（5-氰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（11.8g，53%）;mp148-140℃;
部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：3.83（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.08（s，2H，ArCH2Ar′），8.00（s，1H，H4-吲哚），11.49（brs，1H，H1-吲哚）。
b.4-（5-甲酰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将次磷酸钠单水合物（24.8g）在水（40ml）中的溶液加到4-（5-氰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（11.33g）的乙酸（40ml）和吡啶（80ml）溶液中。加入为水淤浆状的阮内镍（约2.5g），并将混合物在50～55℃加热3h（注意：放出氢气！）。将乙酸乙酯（200ml）加到冷却的溶液中，经硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤板，合并的滤液用1M盐酸（4×200ml，直至含水洗涤物呈酸性）、水（2×100ml）及盐水洗涤，并干燥（MgSO4）。蒸发溶剂得到油状物，用闪式层析法纯化，用己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯（3∶6∶1）洗脱，得到泡沫体，用乙酸乙酯和己烷的混合物结晶得到白色晶状的4-（5-甲酰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（9.85g，86%）;mp117-120°;部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：3.83（s，3H，OCH3）;3.94（s，3H，OCH3），4.12（s，2H，ArCH2Ar′），8.10（s，1H，H4-吲哚），9.94（s，1H，CHO），11.45（brs，1H，H1-吲哚）.
c.4-（5-甲酰基-1-丙基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将氢化钠（2.96g，60%w/w矿物油分散液）加到干燥的二甲基甲酰胺（DMF，100ml）中。在冰浴中搅拌冷却混合物，并慢慢加入4-（5-甲酰基吲哚-3-基甲基）-3-籽趸郊姿峒柞ィ?0g）的DMF（75ml）溶液。1h后，慢慢加入1-溴丙烷（9.13g）。2h后，用2M盐酸（100ml）仔细酸化混合物，再用乙酸乙酯提取两次，提取物用1M盐酸、水和盐水洗涤。干燥（MgSO4）并蒸发溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中，经过硅胶层过滤。蒸发滤液，产物用乙醚结晶，得到白色针状的4-（5-甲酰基-1-丙基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（19.2g，85%）;mp98-99°;部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：0.82（t，3H，CH3），1.75（m，2H，CH2），3.83（s，3H，OCH3），3.92（s，3H，OCH3），4.1（m，4H，ArCH2Ar′ and NCH2），9.95（s，1H，CHO）.
d.4-〔5-（2-甲氧基乙烯基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在冰浴温度和氮气气氛下，将叔丁醇钾（0.92g）在干燥四氢呋喃（10ml）中的溶液加到（甲氧甲基）三苯基氯化膦（2.8g）在四氢呋喃（30ml）中的搅拌悬浮液中。15min后，滴加4-（5-甲酰基-1-丙基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（2.0g）在四氢呋喃（20ml）中的溶液。30min后，将混合物倒入水中，用1M盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯提取两次，提取液用水及盐水洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。残留物溶于二氯甲烷中，加入乙醚得到沉淀物，分离出的沉淀物进行闪式层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯（85∶15）洗脱，得到油状的4-〔5-（2-甲氧基乙烯基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（1.2g，56%）;
部分 NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.80（t，3H，CH3），1.70（m，2H，CH2），3.60 and 3.70（2xs，3H，OCH3，E和Z异构体），3.83（s，3H，OCH3），3.90（s，3H，OCH3），4.03（m，4H，NCH2，ArCH2Ar′）.
e.4-〔5-（2，2-二甲氧基乙基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将对甲苯磺酸水合物（0.55g）加到4-〔5-（2-甲氧基乙烯基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.2g）在甲醇∶二氯甲烷（1∶1，5ml）中的搅拌液中。4h后，在环境温度下蒸发此混合物，产物进行闪式层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得到油状的4-〔5-（2，2-二甲氧基乙基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.19g，88%）;部分NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.81（t，3H，CH3），1.71（m，2H，CH2），2.84（m，2H，CH2），3.20（s，6H，2xOCH3），3.83（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.02（m，4H，NCH2，ArCH2Ar′），4.50（t，1H，CH）.
f.4-（5-甲酰基甲基-1-丙基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在环境温度和氮气气氛下，将4-〔5-（2，2-二甲氧基乙基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.46g）在四氢呋喃（7ml）和1M盐酸（3.6ml）中的溶液搅拌11h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取两次，提取物用水（两次）、盐水洗涤，然后干燥（MgSO4）。蒸发溶剂后得到暗色油状物，不需进行进一步纯化可用于下一步反应。
g.4-〔5-（2-羟基乙基）-1-丙基吲哚-3-基甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将硼氢化钠（0.027g）加到4-〔5-（甲酰基甲基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.54g）在甲醇（15ml）中的搅拌液中。30min后，蒸发溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，用水（两次）及盐水洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。产物进行闪式层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯（7∶3）洗脱，得到油状4-〔5-（2-羟乙基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.35g，65%）;部分NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.80（t，3H，CH3），1.70（m，2H，CH2），2.74（t，2H，CH2），3.56（t，2H，CH2），3.83（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.03（m，4H，NCH2，ArCH2Af′）.
h.4-〔5-〔4-（二甲氨基）-3-氧杂-4-氧丁基-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将4-〔5-（2-羟乙基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.2g）和二甲基氨基甲酰氯（0.43g）在干燥吡啶（5ml）中的溶液回流搅拌并加热。8h后，蒸发冷却的混合物。残留物溶于乙酸乙酯中，用1M盐酸（两次）、水及盐水洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。产物进行闪式层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯（7∶3）洗脱，得到油状4-〔5-〔4-（二甲氨基）-3-氧杂-4-氧丁基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.19g，80%）;部分 NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.81（t，3H，CH3），1.71（m，2H，CH2），2.75（br d，6H，2xNCH3），2.88（t，2H，CH2），3.83（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.04（m，4H，NCH，ArCH2Ar′），4.12（t，2H，OCH2）.
i.4-〔5-〔4-（二甲氨基）-3-氧杂-4-氧丁基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
在氮气气氛下，将氢氧化锂单水合物（0.074g）的水（1ml）溶液加到4-〔5-〔4-（二甲氨基）-3-氧杂-4-氧丁基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.16g）的甲醇（3ml）搅拌液中。24h后，将混合物倒入1M盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，提取物用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发，得到油状4-〔5-〔4-（二甲氨基）-3-氧杂-4-氧丁基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（0.15g，97%）;
部分NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.81（t，3H，CH3），1.71（m，2H，CH2），2.75（br d，6H，2xNCH3），2.89（t，2H，CH2），3.90（s，3H，OCH3），4.05（m，4H，NCH2，ArCH2Ar′），4.12（t，2H，OCH2）.
j.4-〔5-〔4-（二甲氨基）-3-氧杂-4-氧丁基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
将4-〔5-〔4-（二甲氨基）-3-氧杂-4-氧丁基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（0.14g）、4-二甲氨基吡啶（0.047g）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.074g）以及2-甲基苯磺酰胺（0.060g）的混合物溶于二氯甲烷（3ml）中，在氮气气氛下搅拌混合物18h。将混合物倒入1M盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，提取物用1M盐酸、水及盐水洗涤。蒸发干燥（MgSO4）后的溶液，用甲醇和1M盐酸的混合物沉淀残留物，得到米色标题产物（0.178g，94%），mp93-97°。
C32H37N3O6S分析：
计算值：C，64.95;H，6.30;N，7.10
实验值：C，65.00;H，6.40;N，6.91
上述部分a的起始原料4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备如下：
k.3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸（6.0g）在甲醇（120ml）中的溶液用乙酰氯（6ml）处理并搅拌36h。蒸发溶液。残留物溶于甲醇（100ml）中，蒸发所得溶液。重复该过程，得到无色油状的3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（6.34g，98%）;NMR（80MHz，CDCl3）：2.2（s，3H，CH3），3.9（2s，6H，2 x OCH3），7.1（d，1H），7.5（m，2H）.
l.4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（121.2g）在四氯化碳（1.4l）中的搅拌液用350瓦钨灯加热使之缓慢回流，并通过连接到水吸气器上的T形管进行空气吹扫。用4h的时间滴加溴（107.2g）的四氯化碳（500ml）溶液。蒸发溶剂得到淡黄色固体，将它与500ml乙醚∶己烷（1∶9）一起研制。过滤来收集固体物，得到4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（111.7g，64%），为浅黄色固体;mp87-90°;NMR（80MHz，CDCl3）：3.9（2s，6H，2 x OCH3），4.5（s，2H，BrCH2），7.4（m，3H）.
实施例2
4-〔5-〔2-（N′琋′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气下，将三乙胺（0.049g）和二苯基磷酰基叠氮（0.134g）加到4-〔5-〔2-（羧基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-苯甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.2g）在甲苯（2ml）中的搅拌悬浮液中，并将混合物加热回流2h。使过量的二甲胺鼓泡通过冷却的混合物，得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后倒入1摩尔盐酸和乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯提取;合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4）及蒸发，得到粘稠油状物。将产物进行闪式层析纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷（4∶6）洗脱，得到油状4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.2g，90%）;部分NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.81（t，3H，CH3），1.70（m，2H，CH2），2.71（m，8H），3.18（m，2H），3.82（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.04（m，4H），6.29（t，1H，NH）
b.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
用与实施例1部分ⅰ所述相似的方法，不同的是用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料，得到了粉红色粉状4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（87%），mp95-103°。
c.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料外，用与实施例1部分j所述方法相似的方法，得到了粉状标题产物（85%）;mp115-121°。
C32H38N4O5S分析：
计算值：C，65.06;H，6.48;N，9.48
实验值：C，64.79;H，6.40;N，9.67
上述部分a所用的4-〔5-〔2-（羧基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备如下：
d.E-4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）乙烯基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用4-（5-甲酰基-1-丙基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料，并使用三苯基正膦亚基乙酸叔丁酯外，用与实施例8部分e所述方法相似的方法，得到E-4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）乙烯基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（98%），为粘稠油状物，部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：
0.81（t，3H，CH2CH3），1.48（s，9H，C（CH3）3），1.75（m，2H，CH2CH3），3.82（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），6.38（d，J＝15.8Hz，1H，CH＝CH），7.6（d，J＝15.8Hz，1H，CH＝CH）.
e..4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用E-4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）乙烯基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例8部分g所述方法相似的方法，得到了无色油状的4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（100%）;
部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：0.81（t，3H，CH2CH3），1.32（s，9H，C（CH3）3），2.50（t，2H，CH2CH2Ar），2.83（t，2H，CH2CH2Ar），3.83（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3）.
f.4-〔5-〔2-（羧基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用4-〔5-〔2-（叔丁基羰基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例8部分f所述方法相似的方法，得到了4-〔5-〔2-（羧基）乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（80%），为白色针状物;mp109-111°;
部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：0.80（t，3H，CH2CH3），1.70（m，2H，CH2CH2CH3），2.50（t，2H，CH2CH2Ar），2.85（t，2H，CH2CH2Ar），3.83（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3）.
实施例3
4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用吗啉代替二甲胺外，用与实施例2部分a所述方法相似的方法，得到4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（93%），为泡沫体;部分NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.81（t，3H，CH3），1.71（m，2H），2.72（m，2H），3.20（m，6H），3.51（m，4H），3.83（s，3H，OCH3），3.92（s，3H，OCH3），4.02（m，2H），6.60（t，1H，NH）.
b.4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例2部分b所述方法相似的方法，得到了粉状4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（84%）;mp105-113°。
c.4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了粉状标题产物;mp117-123°。
C34H40N4SO6·0.3H2O分析：
计算值：C，63.99;H，6.41;N，8.77
实验值：C，63.96;H，6.37;N，8.53
实施例4
4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用4-〔5-〔2-（羧基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例2部分a所述方法相似的方法，得到了白色固状的4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（77%）;mp122.5-123.5°。
b.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例2部分b所述方法相似的方法，得到了白色固体状的4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（90%）;mp195-196℃。
c.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯柞０?
除用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到白色固状标题产物（91%）;mp124-131℃。
C30H34N4O5S分析：
计算值：C，64.04;H，6.09;N，9.96
实施值：C，63.90;H，6.15;N，9.97
上述部分a所用的4-〔5-〔2-（羧基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（mp162-163℃）是用与实施例2部分d、e及f所述方法相似的方法从4-（5-甲酰基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（实施例8，部分d）得到。
实施例5
4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-氯苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料，及使用2-氯苯磺酰胺代替2-甲基苯磺酰胺外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固状标题产物（76%）;mp208-211℃。
C29H31ClN4O5S分析：
计算值：C，59.74;H，5.36;N，9.61
实验值：C，59.56;H，5.36;N，9.62
实施例6
4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用4-〔5-〔2-（羧基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料，并用吗啉代替二甲胺外，用与实施例2部分a所述方法相似的方法，得到了白色固体状的4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（73%）;mp160-161℃。
b.4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为原料外，用与实施例2部分b所述方法相似的方法，得到了固体状4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（88%）;mp221-226℃。
c.4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状的标题化合物（87%）;mp125-133℃。
C32H35N4O6S分析：
计算值：C，63.56;H，6.00;N，9.26
实验值：C，63.68;H，6.04;N，9.29
实施例7
4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-氯苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔5-〔2-〔（吗啉代羰基）氨基〕乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为原料，以及用2-氯苯磺酰胺代替2-甲基苯磺酰胺外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状标题化合物（45%）;mp175-181℃。
C31H33ClN4O6S·0.4H2O分析：
计算值：C，58.88;H，5.39;N，8.86
实验值：C，59.02;H，5.32;N，8.84
实施例8
4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲苯）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用4-〔5-〔2-（羧基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料外，用与实施例2部分a所述方法相似的方法，得到了胶状4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（71%）;部分NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.98（d，3H，CH3），2.52-2.62（m，1H），2.71（s，6H），2.78-2.88（m，1H），3.69（s，3H，CH3），3.73-3.85（m，4H），3.92（s，3H，OCH3），4.00（s，3H，OCH3），5.88（d，1H，NH）.
b.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例3部分b所述方法相似的方法，得到了白色固体状的4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（95%）;mp162-163℃。
c.4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺
除用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状标题化合物;mp125-135℃。
C31H35N4O5S分析：
计算值：C，64.56;H，6.29;N，9.71
实验值：C，64.35;H，6.11;N，9.61
上述部分a所用的4-〔5-〔2-（羧基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备如下：
d.4-（5-甲酰基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将氢化钠（1.23g，60%矿物油分散液）加到干燥的N，N-二甲基甲酰胺（100ml）中。用冰浴冷却混合物，慢慢加入4-（5-甲酰基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（9.0g）在N，N-二甲基甲酰胺（20ml）中的溶液，并将混合物搅拌1h。慢慢加入碘甲烷（4.34g），继续搅拌2.5h，然后用盐酸（100ml）小心地酸化混合物，得到米色沉淀物，然后进行闪式层析纯化，用己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯（45∶50∶5）洗脱，得到黄色油状物，用乙酸乙酯和己烷的混合物结晶，得到米色粉状的4-（5-甲酰基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（7.6g，81%）;mp116-118℃;部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：3.80（s，3H，OCH3），3.83（s，3H，NCH3），3.93（s，3H，OCH3），4.11（s，2H，ArCH2Ar′），8.12（s，1H，H4-吲哚），9.96（s，1H，CHO）.
e.E-4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）-1-丙烯基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将三苯基正膦亚基丙酸叔丁酯（10.41g）和4-（5-甲酰基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（4.5g）在干燥二噁烷（60ml）中的混合物在100℃搅拌加热18h。向冷却的反应液中加入乙酸乙酯（100ml）后，过滤除去固体并蒸发滤液。残留的黑色油状物用闪式层析纯化，用己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯（45∶50∶5）洗脱，得到E-4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）-1-丙烯基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（5.4g，90%），为白色泡沫体;
部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.49（s，9H，叔丁基，2.01（d，J＝1.0Hz，3H，CCH3），3.74（s，3H），3.82（s，3H），3.90（s，3H），4.05（s，2H，ArCH2Ar′）.
三苯基正膦亚基丙酸叔丁酯制备如下：在氮气气氛下，将三苯基膦（33g）、2-溴代丙酸叔丁酯（22g）以及三乙胺（12.7g）溶于乙酸乙酯（150ml）中，并回流下搅拌加热48小时。向冷却的溶液中加入二氯甲烷（300ml）;混合物用氢氧化钠溶液（10%w/w，300ml）、水（200ml）及盐水彻底洗涤，并干燥（MgSO4）。蒸发溶剂，并将残留油状物与己烷（2×200ml）一起研制，得到黄色粉状的三苯基正膦亚基丙酸叔丁酯（33g，67%）;部分
NMR（250MHz，CDCl3）：1.0（br单个，9H，t-butyl），1.55（d，J＝14.4Hz，3H，CH3），7.3-7.9（复合，15H，ArH）.
f.E-4-〔5-（2-羧基-1-丙烯基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将三氟乙酸（50ml）加到冰浴冷却的E-4-〔5-〔2-（叔丁氧羰基）-1-丙烯基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（6.4g）在小体积二氯甲烷（10ml）中的溶液中。1.5h后，蒸发溶液（在约室温下），残留物用甲醇结晶后得到白色粉状E-4-〔5-〔2-羧基-1-丙烯基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（4.2g，75%）;mp182-183℃;部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：2.03（s，3H，CCH3），3.75（s，3H），3.83（s，3H），3.90（s，3H），4.06（s，2H，ArCH2Ar′）.
g.4-〔5-（2-羧基丙基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将Pd/C（10%w/w，0.3g）加到装在氢化瓶中的E-4-〔5-（2-羧基-1-丙烯基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（4.14g）在重蒸过的四氢呋喃（75ml）中的溶液中。在2.7巴压力下将混合物氢化4h。用硅藻土过滤除去催化剂，滤板用四氢呋喃洗涤，蒸发滤液。残留物用甲醇结晶，得到白色晶状4-〔5-（2-羧基丙基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（3.82g，92%）;mp 149-151℃;部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.0（d，CHCH3），2.60（m，2H，CHCH2Ar），3.34（m，1H，CHCH2），3.67（s，3H），3.83（s，3H），3.91（s，3H），3.99（s，2H，ArCH2Ar′），12.05（s，1H，COOH）.
实施例9
4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-氯苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料及用2-氯苯磺酰胺代替2-甲基苯磺酰胺外，用实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状的标题化合物（88%）;mp131-136℃
C30H33ClN4O5S·0.4H2O分析：
计算值：C，59.62;H，5.64;N，9.27
实验值：C，59.56;H，5.58;N，9.57
实施例10
4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将N-氯代琥珀酰亚胺一次性地加到4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（1.3g）在干燥的二氯甲烷（25ml）中的搅拌液中。10min后，蒸发溶剂，产物进行闪式层析纯化，用乙酸乙酯∶甲苯（3∶7）洗脱，经乙酸乙酯重结晶，得到白色固体状的4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（45%）;mp148℃;NMR（300MHz，DMSO-d6）：0.96（d，3H，CH3），2.50-2.60（m，1H），2.68（s，6H），2.75-2.85（m，1H），3.68-3.86（m，7H），3.93（s，3H，OCH3），4.02（s，2H），5.87（d，1H，NH），6.95-7.05（m，2H），7.19（s，1H），7.37（d，1H），7.40-7.55（m，2H）.
b.4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔2-氯-5〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例2部分b所述方法相似的方法，得到了白色固体状的4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（95%）;mp171-173℃。
c.4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状的本标题化合物;mp120-130℃。
实施例11
4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-氯苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料及用2-氯苯磺酰胺代替2-甲基苯磺酰胺外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状本标题化合物（47%）;mp126-136℃。
C30H32Cl2N4O5S·0.6H2O分析：
计算值：C，56.09;H，5.21;N，8.72
实验值：C，56.19;H，5.07;N，8.70
实施例12
4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将N-氯代琥珀酰亚胺（0.313g）一次性地加到4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.5g）在二氯甲烷（25ml）中的搅拌液中。30min后，蒸发溶剂，产物进行闪式层析分离，用乙酸乙酯∶甲苯（3∶7）洗脱，得到白色固体状的4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（60%）;
mp175-176℃;NMR（300MHz，DMSO-d6）：1.00（d，3H，CH3），2.61（s，6H），2.82（d，2H），3.72（s，3H，CH3），3.83（s，3H，OCH3），3.85-3.96（m，4H），4.00（s，2H），5.91（d，1H，NH），6.99（d，1H），7.33（s，1H），7.38-7.50（m，2H），7.61（s，1H）.
b.4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料外，用与实施例2部分b所述方法相似的方法，得到了白色固体状的4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（60%）;mp125-135℃。
c.4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲基苯磺酰基）苯甲酰胺
除用4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）丙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状本标题化合物（97%）;mp136-146℃。
C31H34Cl2N4O5S·0.5H2O分析：
计算值：C，56.88;H，5.39;N，8.56
实验值：C，56.60;H，5.26;N，8.51
实施例13
4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料外，用与实施例10部分a所述方法相似的方法，得到了油状4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（80%）;NMR（300MHz，DMSO-d6）：2.65-2.75（m，8H），3.12-3.23（m，2H），3.72（s，3H），3.82（s，3H，OCH3），3.93（s，3H，OCH3），4.02（s，2H），6.23（t，1H，NH），6.98-7.08（m，2H），7.19（s，1H），7.39（d，1H），7.40-7.50（m，2H）.
b.4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料外，用与实施例2部分b所述方法相似的方法，得到了白色固体的4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（90%）;mp215℃。
c.4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状本标题化合物（68%）;mp222-224℃
C30H33ClN4O5S·0.2H2O分析：
计算值：C，59.98;H，5.60;N，9.33
实验值：C，59.77;H，5.55;N，9.54
实施例14
4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-氯苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔2-氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸为起始原料及用2-氯苯磺酰胺代替2-甲苯磺酰胺外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状标题化合物（94%）;mp204-206℃。
C29H30Cl2N4O5S分析：
计算值：C，56.40;H，4.90;N，9.07
实验值：C，56.27;H，4.95;N，9.19
实施例15
4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
a.4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用4-〔5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料外，用与实施例12部分a所述方法相似的方法，得到了白色固体状的4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（64%）;mp186-189℃;NMR（300MHz，DMSO-d6）：2.69（s，6H），2.78-2.88（m，2H），3.15-3.23（m，2H），3.72（s，3H，CH3），3.83（s，3H，OCH3），3.93（s，3H，OCH3），4.01（s，2H），6.30（t，1H，NH），7.04（d，1H），7.30（s，1H），7.38-7.50（m，2H），7.63（s，1H）.
b.4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料外，用与实施例2部分b所述方法相似的方法，得到了白色固体状的4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（63%）;mp207℃。
c.4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基-N-（2-甲苯磺酰基）苯甲酰胺
除了用4-〔2，6-二氯-5-〔2-（N′，N′-二甲基脲基）乙基〕-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸为起始原料外，用与实施例2部分c所述方法相似的方法，得到了白色固体状本标题化合物（56%）;mp236-238℃。
C30H32Cl2N4O5S·1.2H2O分析：
计算值：C，55.16;H，5.30;N，8.58
实验值：C，55.12;H，4.99;N，8.73
实施例16
下面说明给出了典型的药物剂型，这些剂型适用于将式Ⅰ化合物或其可药用盐（此处称为‘化合物X’）治疗性或预防性给药：
（ⅰ）片剂1 mg/片
‘化合物X’ 100.0
乳糖 182.75
Croscarmellose Sodium 12.0
淀粉 2.25
硬脂酸镁 3.0
（ⅱ）片剂2 mg/片
‘化合物X’ 20.0
微晶纤维素 420.0
聚乙烯基吡咯烷酮 14.0
淀粉 43.0
硬脂酸镁 3.0
（ⅲ）胶囊 mg/胶囊
‘化合物X’ 10.0
乳糖 488.5
硬脂酸镁 1.5
（ⅳ）注射液1 （10mg/ml）
‘化合物X’（游离酸形式） 1.0%w/v
磷酸钠 3.6%w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0%w/v
注射用水 加至100%
（ⅴ）注射液2（缓冲至pH6） （1mg/ml）
‘化合物X’（游离酸形式） 0.1%w/v
磷酸钠 2.26%w/v
柠檬酸 0.38%w/v
聚乙二醇400 0.38%w/v
注射用水 加至100%
（ⅵ）气溶胶 mg/ml
‘化合物X’ 0.2
三油酸脱水 山梨（糖）醇酯 0.27
三氯一氟甲烷 70.0
二氯二氟甲烷 280.0
二氯四氟乙烷 1094.0
可以理解，上述药物组合物可以根据熟知的药学技术变化以适应活性成份‘化合物X’的不同用量和类型。气溶胶（ⅵ）可以与标准的、计量剂量气溶胶分散剂一起使用。
通式
路线Ⅰa
路线Ⅰc
路线Ⅱ：从Rc为甲酰基的式Ⅴ化合物（Ⅴ，Rc为CHO）制备R10为COORh的式Ⅲ化合物（Ⅲ，R10＝COORh）的途径的实施例路线：
路线Ⅱ，续
路线Ⅱ，续