含布那唑嗪和前列腺素的青光眼治疗剂 【技术领域】
本发明涉及一种青光眼治疗剂，该治疗剂联合含有布那唑嗪或其盐和前列腺素。
【发明背景】
青光眼是一种有失明危险的难治眼病，伴随多种原因引起的眼内压增高。因此，进行了有关各种治疗方法的研究。降低眼内压的方法包括三种途径，即药物治疗、激光治疗和手术。关于药物治疗，已经使用的药物有例如β-阻断剂、前列腺素相关的药物、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能药物和肾上腺素相关药物。
最近开发出一种基于新作用机制的药物，即α1阻断剂盐酸布那唑嗪。盐酸布那唑嗪是交感神经α1受体的一种选择性阻断剂，其增加葡萄膜巩膜外流使眼内压降低(Folia Ophthalmologica Japonica，46，1066-1070，1995)。
作为α1阻断剂和另一种青光眼治疗剂的联合，日本专利申请公开(以下称为JP-A)2001-33551描述了一种包含一种α1阻断剂和一种血管紧张肽II拮抗剂的青光眼治疗剂。
同时，2726672号日本专利公开了一种肾上腺素受体阻断剂和前列腺素的组合，作为联合含有前列腺素和另一种治疗剂的青光眼治疗剂。但是，由于该日本专利中的肾上腺素阻断剂主要是β阻断剂，该专利没有描述关于α阻断剂的效果。特别是，该日本专利甚至没有提示α1阻断剂的效果。
如上所述，没有出版过关于用α1阻断剂和前列腺素联合治疗青光眼的效果的报告。特别是，从来没有进行过关于具有新作用机制地α1阻断剂布那唑嗪与前列腺素联合的研究。
因此，发现联合使用具有新作用机制的布那唑嗪和前列腺素作为青光眼治疗剂的有用性是一个非常有意思的课题。
【发明内容】
本发明的发明人进行了关于通过联合布那唑嗪和前列腺素开发青光眼治疗剂可能性的深入研究。结果，本发明人发现二者的联合增强了降低眼内压的作用，从而完成了本发明。详细的实验方法和结果在下面的药理学实验部分描述。布那唑嗪与前列腺素联合显示了显著的降低眼内压作用。此外，本发明的青光眼治疗剂优选不仅用于青光眼的治疗也用于青光眼的预防。
本发明涉及一种联合含有布那唑嗪或其盐和前列腺素的青光眼治疗剂。这些药物相互补充和/或增强它们的作用。
对于青光眼的治疗，可以将布那唑嗪和前列腺素配制成单一制剂进行给药。即，这些药物可以混合给药。另外，每种药物可以在不同的制剂中，这些药物可以联合给药。
布那唑嗪可以是盐的形式。其盐的实例包括与无机酸例如盐酸和硝酸的盐。特别优选盐酸盐。
由于本发明的特点在于联合使用布那唑嗪和前列腺素治疗青光眼，可以使用任何具有降低眼内压作用并在治疗青光眼中有用的前列腺素，没有特别的限制。具有降低眼内压作用的前列腺素的实例有在JP-A-Sho59-1418中所述的前列腺素(天然前列腺素，特别是前列腺素F2α)、PCT号3-501025的日文翻译公开文本中所述的前列腺素如拉坦前列素、JP-A-Hei2-108中所述的前列腺素如异丙基乌诺前列酮、PCT号8-501310的日文翻译公开文本中所述的前列腺素如拜马前列素(bimatoprost)，和JP-A-Hei10-182465中所述的前列腺素如曲沃前列素(travoprost)。特别优选使用已经作为市场上青光眼治疗剂的拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、拜马前列素或曲沃前列素。当然这些前列腺素可以是盐的形式或酯的形式。
根据本发明的实施方案，该制剂可以是混合含有布那唑嗪和前列腺素的一种制剂，或者含有每种成分的两种不同制剂。制备这些制剂不需要任何特殊技术。它们可以通过广泛使用的方法制备。优选地，这些制剂局部施用于眼。剂型例如可以是滴眼剂和眼膏。
可以根据已知方法制备分别含布那唑嗪和前列腺素的不同制剂。实例包括日本专利公开号2610619中公开的制剂，经审查的日本专利公开Hei7-23302中公开的制剂，和可商业获得的制剂。前列腺素的制剂可以参照上述日本专利申请公开的描述来制备。可以使用可商业获得的拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮等的作为青光眼治疗剂的制剂。
含有布那唑嗪和前列腺素混合物的制剂也可以根据已知方法制备。滴眼液的制备必要时可以使用等渗剂例如氯化钠和浓甘油；缓冲液例如磷酸钠缓冲液和醋酸钠缓冲液；表面活性剂例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和聚氧乙烯硬化蓖麻油；稳定剂例如柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钠；已及防腐剂例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯。pH值应该在一个药物可接受的范围内，优选在pH4到pH8的范围内。作为参考，在实施例部分描述了一个制剂的实例。但是，该制剂实例绝不限制本发明的范围。
可以根据患者的症状和年龄、剂型、给药途径等来确定布那唑嗪和前列腺素的剂量。例如在通过滴眼剂给药的情况下，通常每天一次到若干次给药2到40μg布那唑嗪。前列腺素的剂量根据前列腺素的种类而不同。可以基于用于治疗的实际剂量范围来确定剂量，并且根据患者的症状等增加或降低剂量。每日剂量在1到1,000μg范围内，可以一天一次到若干次给药。更具体地讲，异丙基乌诺前列酮和拉坦前列素给药的每日剂量通常分别是30到300μg和1到5μg。剂量根据患者的症状等因素而改变。基于相似的标准，也可以确定其它种类前列腺素的剂量。这些剂量也适用于布那唑嗪和前列腺素的联合给药。在布那唑嗪和前列腺素在一种制剂中给药的情况下，应通过适当地选择两种药物的混合比例来制备制剂，使它们的每日剂量不会超出每种药物单独的剂量。混合制剂每天一次到若干次给药。
以下实施例显示了一种制剂的实例和药理学实验。该实例是为了更好地理解本发明，而绝不限制本发明的范围。
本发明的最佳实施方式
[制剂实施例]
以下描述了一种含有布那唑嗪和前列腺素混合物的滴眼剂通用制剂实例。
滴眼剂(100ml)
盐酸布那唑嗪 0.01g
拉坦前列素 0.005g
硼酸 0.5g
浓甘油 2.0g
苯扎氯铵 0.01g
稀盐酸 适量
蒸馏水 适量
[药理学实验]
为了研究布那唑嗪与前列腺素联合使用的效用，将布那唑嗪和前列腺素联合施用于恒河猴(食蟹猕猴，Macaca fascicularis)测试对眼内压的效果。拉坦前列素用作前列腺素。
(实验化合物溶液)
为了施用布那唑嗪，使用含有0.01％盐酸布那唑嗪的迪坦妥(Detantol，商标)眼科液剂。为了施用拉坦前列素，使用含有0.005％拉坦前列素的Xalatan(商标)眼科液剂。
(给药组)
恒河猴被分为四组，一组给予赋形剂(赋形剂组)，一组给予布那唑嗪(布那唑嗪组)，一组给予拉坦前列素(拉坦前列素组)，一组给予布那唑嗪和拉坦前列素[(布那唑嗪+拉坦前列素)组]。
(给药方法和测量方法)
1.为了局部麻醉，将一滴0.4％盐酸奥布卡因眼科液剂滴于每只正常恒河猴的一只眼中。然后，在给药前测量眼内压。
2.然后，施用每种实验化合物溶液。给赋性剂组滴20μl赋性剂溶液。给布那唑嗪组滴20μl迪坦妥眼科液剂。给拉坦前列素组滴20μl Xalatan眼科液剂。给(布那唑嗪+拉坦前列素)组滴20μl迪坦妥眼科液剂，5分钟后滴20μl Xalatan眼科液剂。
3.这些实验化合物溶液给药后2、4和6小时，滴一滴0.4％盐酸奥布卡因滴眼剂进行局部麻醉，测量眼内压。通过下述公式确定每组中眼内压的最大降低。
(眼内压的最大降低)＝(当眼内压下降最大时的眼内压)-(给药前的眼内压)
(结果和讨论)
实验结果见表1。
表1 眼内压的最大降低 (mmHg) 赋性剂组 0.9 布那唑嗪组 1.9 拉坦前列素组 2.6 布那唑嗪+拉坦前列素组 3.0
如表1中所示，施用布那唑嗪和拉坦前列素组的眼内压比布那唑嗪组和拉坦前列素组的眼内压降的更低。上述结果显示布那唑嗪和前列腺素的联合可以使眼内压明显降低。
工业应用
布那唑嗪和前列腺素的联合用药增强了每种药物降低眼内压的效果。因此，本发明的药物组合物可以作为青光眼的治疗剂使用。