复方丹参口服速释片剂、医药用途及制备方法.pdf

本发明涉及具有抗心脑血管疾病的药物制剂复方丹参口服速释片剂的医药用途及制备方法，特别是复方丹参的新制剂及其质量控制方法，该制剂为口服速释片剂，其中含有抗氧剂，如维生素C。

1、  一种复方丹参速释药物组合物，该组合物由丹参有效部位、三七有效部位、冰片或其环糊精包合物以及药物可接受的载体组成。

2、  权利要求1的组合物，所述药物可接受的载体包括：崩解剂，矫味剂，分散剂，抗氧剂，以及其他药物可接受的适合制成口服速释药物的载体。

3、  权利要求1的组合物，所述药物可接受的载体选自：交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，甘露醇，樟脑，压片用乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，欧巴代^II，乙醇，水。

4、  权利要求1的组合物，是片剂，其活性成分为复方丹参有效部位群，该有效部位群由丹参有效部位、三七有效部位、冰片或其环糊精包合物组成，其特征在于，其中丹参有效部位丹参总酚酸含量在50％以上，三七有效部位三七总皂苷含量在50％以上，该片剂中加入了抗氧剂。

5、  权利要求4的组合物，其特征在于，所述抗氧剂选自：维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油等，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂。

6、  权利要求5的组合物，其特征在于，每5000片中，含有维生素C 0.1-10g。

7、  权利要求6的组合物，其特征在于，是包衣片，每5000片中，主要原辅料的配比如下：
丹参提取物                                     1-100g
三七总皂苷                                     1-100g
冰片β-环糊精包合物                            8-800g
微晶纤维素(PH101)                              35-3500g
阿斯巴甜                                    4-400g
维生素C                                     0.1-10g
低取代羟丙基纤维素                          4-400g
十二烷基硫酸钠                              0.2-20g
滑石粉                                      0.2-20g
硬脂酸镁                                    0.15-15g包衣材料由以下配比的原料制成：每5000片包衣片，所用包衣液的原料配比为：
欧巴代^H                                  10-20g
95％乙醇                                    200-300ml
水                                          30-70ml

8、  权利要求6的组合物，每5000片中，主要原辅料的配比如下：
丹参提取物                                  10g
三七总皂苷                                  10g
冰片β-环糊精包合物                         80g
微晶纤维素(PH101)                           350g
阿斯巴甜                                    40g
维生素C                                     1g
低取代羟丙基纤维素                          40g
十二烷基硫酸钠                              2.0g
滑石粉                                      2.0g
硬脂酸镁                                    1.5g

9、  权利要求6的组合物在制备治疗和预防心脑血管疾病药物中的应用。

10、  权利要求1-8的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a-丹参有效部位制备方法，其特征是：水提取，提取液浓缩，乙醉沉淀，上清液除尽乙醇，水溶解后，行大孔树脂柱色谱，水洗脱除去杂质后，再用60％乙醇洗脱，至有效成分洗脱完全为止，回收醇洗脱液，干燥即得；丹参有效部位另一制备方法，其特征是：水(或任意比例的醇水提取)提取，分步(或一次)60％-95％醇沉淀，干燥即得；
b-三七有效部位(三七总皂苷含量50％以上)制备方法，其特征是：水(或任意比例的醇水提取)提取，醇沉淀，行大孔树脂柱色谱，干燥即得；
c-环糊精包合冰片的制备方法，其特征是：将冰片溶解于醇、丙酮有机溶剂中，加入0.1-100∶1的环糊精，回收溶剂后，干燥即得；
d-复方丹参口服速释片剂的制备方法，其特征是：在常规片剂的基础上，采用特殊的分散剂，制备出在10分钟内快速释放的制剂，达到临床急救和快速治疗的目的；
e-在制备工艺和制剂中加入抗氧化剂，防止丹参有效部位的分解变化；
f-可采用铝塑等包装材料，保持样品的稳定性；
g-提供上述复方丹参口服速释片剂的含量测定方法：其特征为利用HPLC定量测定丹参中的迷迭香酸含量，利用HPLC定量测定三七中的人参皂苷Rg1和Rb1含量，利用GC测定冰片中龙脑的含量。

复方丹参口服速释片剂、医药用途及制备方法
技术领域：
本发明涉及具有抗心脑血管疾病的药物制剂，特别是复方丹参的新制剂和制备方法及其质量控制方法，该制剂为口服速释片剂，其中含有抗氧剂。
背景技术：
“复方丹参”制剂由丹参、三七、冰片三味药物制成，作为治疗心血管疾病的药物，在临床上具有广泛的应用，具有广泛的临床用药基础，且疗效显著，但是该类药物制剂存在释放速度慢、稳定性差等缺点。
中国专利CN03148531.6描述了一种复方丹参口腔崩解片。
中国专利CN02157377.8描述了复方丹参的一些新制剂。
这些专利都没有解决稳定性的问题，本发明的目的在于提供复方丹参口服速释片剂及其制备方法。本发明的特点在于将“复方丹参”精制提纯并制成口服的速释片剂，达到用量小、起效快的目的，同时加入抗氧剂，使该制剂更具稳定性，还解决了质量控制的难题。
发明内容：
本发明提供复方丹参口服速释片剂，该制剂的药物活性成分由丹参有效部位、三七有效部位、冰片组成，另外加入适量抗氧剂。所述有效部位是指用植物中药物有效成分相对比较高的部分经过加工提取制成的相对比较纯的提取物。
本发明提供一种复方丹参速释药物组合物，该组合物由丹参有效部位、三七有效部位、冰片或其环糊精包合物以及药物可接受的载体组成。所述药物可接受的载体包括：崩解剂，矫味剂，分散剂，抗氧剂，以及其他药物可接受的适合制成口服速释药物的载体。所述药物可接受的载体选自：交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，甘露醇，樟脑，压片用乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，欧巴代^II，乙醇，水。
本发明的组合物，优选是片剂，其活性成分为复方丹参有效部位群，该有效部位群由丹参有效部位、三七有效部位、冰片或其环糊精包合物组成，其中丹参有效部位丹参总酚酸含量在50％以上，三七有效部位三七总皂苷含量在50％以上，其特征在于，该片剂中加入了抗氧剂。
本发明的复方丹参口服速释片剂，其组成包括：
丹参有效部位                             1-100g
三七有效部位                             1-100g
冰片或β-环糊精包合物                    8-800g
抗氧剂                                   0.1-10g
以上组成的成分可制成单位剂量的复方丹参口服速释片剂5000片。
本发明的复方丹参口服速释片剂，还含有其他的适用于口服速释片剂的药物辅料，这些辅料包括但不限于以下产品，
崩解剂：
交联羧甲基纤维素钠：具有优良的崩解性能，可直接压片，用量一般为5％-10％，交联聚乙烯吡咯烷酮：崩解效果好，
交联羧甲淀粉钠：常用于直接压片，增加片剂的硬度而不影响崩解性，用量一般为4％-8％
微晶纤维素：可压性好，适合于直接压片，由于溶胀性能弱，一般不单独用作崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如：低取代羟丙基纤维素，联合使用，低取代羟丙基纤维素：具有崩解和粘合双重作用，用量一般为2％-5％，处理琼脂：琼脂经过吸水溶胀再干燥处理后，具有良好的崩解性能
矫味剂：
甘露醇和樟脑，压片用乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜等。
分散剂：
木糖醇、甘露醇、蛋白糖、甜菊苷、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素。
抗氧剂：
维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油等，脂溶性抗氧化剂包括：叔丁基对羟基茴香醚(BHA)二丁甲苯酚(BHT)培酸丙酯(PG)，生育酚(Ve)，卵磷脂等。抗氧化剂的加入量为制剂总量的0.01％-95％。
另可加入十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、欧巴代^II乙醇、水等等辅料或包衣材料制成包衣片。
本发明的复方丹参口服速释片剂，优选的是包衣片，其优选的组成为：
素片处方
丹参提取物                             1-100g
三七总皂苷                             1-100g
冰片β-环糊精包合物                    8-800g
微晶纤维素(PH101)                      35-3500g
阿斯巴甜                               4-400g
维生素C                                0.1-10g
低取代羟丙基纤维素                     4-400g
十二烷基硫酸钠                         0.2-20g
滑石粉                                 0.2-20g
硬脂酸镁                               0.15-15g
制成                                   5000片
制成素片后包衣，包衣液处方如下：
每5000片包衣液用量：
欧巴代^II                            10-20g
95％乙醇                               200-300ml
水                                     30-70ml
最优选的组成为：
丹参提取物                             10g
三七总皂苷                             10g
冰片β-环糊精包合物                    80g
微晶纤维素(PH101)                       350g
阿斯巴甜                                40g
维生素C                                 1g
低取代羟丙基纤维素                      40g
十二烷基硫酸钠                          2.0g
滑石粉                                  2.0g
硬脂酸镁                                1.5g
制成                                    5000片
制成素片后包衣，包衣液处方如下：
欧巴代^II                             15g
95％乙醇                                250ml
水                                      50ml
本发明还提供上述复方丹参口服速释片剂的制备方法，该方法包括：
丹参有效部位制备方法1：
其特征是：水提取，提取液浓缩，乙缩沉淀，上清液除尽乙醇，水溶解后，行大孔树脂柱色谱，水洗脱除去杂质后，再用60％乙醇洗脱，至有效成分洗脱完全为止，回收醇洗脱液，干燥即得。
丹参有效部位制备方法2：
其特征是：水(或任意比例的醇水提取)提取，分步(或一次)60％-95％醇沉淀，干燥即得。
三七有效部位制备方法：
其特征是：水提取，提取液浓缩，乙醇沉淀，上清液除尽乙醇，水溶解后，行大孔树脂HPD400柱色谱，水洗脱除去杂质后，再用90％乙醇洗脱，至有效成分洗脱完全为止，回收醇洗脱液，干燥即得。
环糊精包合冰片的制备方法：
其特征是：将冰片溶解于醇、丙酮有机溶剂中，加入0.1-100∶1的环糊精，回收溶剂后，干燥即得。
复方丹参口服速释片剂的制备方法：
其特征是：丹参有效部位、三七有效部位和天然(或人工)冰片或其环糊精包合物按照处方比例混合，采用木糖醇、甘露醇、蛋白糖、甜菊苷、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素等作为分散剂，加入粘合剂或润湿剂，造粒、压片，或全粉压片，并进行薄膜包衣即得。制备出在0.5-3分钟内快速释放的片剂，达到临床急救和快速治疗的目的。
在制备工艺和制剂中加入抗氧化剂，防止丹参有效部位的氧化。抗氧化剂包括各种水溶性的抗氧化剂和脂溶性抗氧化剂，及其混合使用，水溶性的抗氧化剂包括：Vc，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，甲醛合亚硫酸氢钠，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油等，脂溶性抗氧化剂包括：叔丁基对羟基茴香醚(BHA)二丁甲苯酚(BHT)培酸丙酯(PG)，生育酚(Ve)，卵磷脂等，优选的是维生素C。抗氧化剂的加入量为制剂总量的0.01％-95％。
包装计算含量，装入铝塑、塑料瓶、玻璃瓶等包装材料中，取样全检包装即得。
本发明的复方丹参口服速释片剂的制备工艺较多，主要有，冷冻干燥工艺、喷雾干燥工艺、直接压片工艺等。
本发明还提供复方丹参口服速释片剂的质量控制方法：其特征为，利用高效液相层析法HPLC定量测定丹参中的迷迭香酸含量，利用高效液相层析法HPLC定量测定三七中的人参皂苷Rg1和Rb1含量，利用气相层析法GC测定冰片中龙脑的含量。
具体的质量控制方法如下：
【处方】丹参提取物2mg    三七总皂苷2mg    冰片8mg
【性状】本品为黄白色的薄膜衣片，除去包衣后显褐色；气芳香，味微苦。
【鉴别】
(1)迷迭香酸的薄层鉴别
供试品溶液制备取复方丹参口含速释片10片，研碎，精密称取约500mg，置10ml容量瓶中，加适量水超声10min使溶解，以水稀释至刻度，过滤，取续滤液5ml，蒸干溶剂，残渣加0.5ml无水乙醇溶解，即得。
标准品溶液制备  取迷迭香酸对照品10mg，置10ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，即得。
取上述两种溶液各2μl点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-甲酸(9∶2∶0.2，v/v/v)混合液为展开剂，展开，取出，晾干，I₂蒸气显色，供试品在标准品相应位置有大小相同斑点。
(2)取本品5片，研碎，加乙醚10ml，超声5min，滤过，药渣备用。滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml溶解，作为供试品。取冰片对照品制成每ml含0.5g的乙酸乙酯溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，将上述供试品和对照品在同一硅胶G板上展开，以苯∶乙酸乙酯(20∶1，v/v)为展开剂展开。晾干，喷以1％的香草醛硫酸溶液，110℃显色，在供试品色谱中，在与冰片对照品相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取〔鉴别〕(2)项下的药渣，加甲醇25ml，加热回流15min，放冷滤过，滤液挥干，残渣加水25ml，微热使溶解，加水饱和的正丁醇25ml，振摇提取，取正丁醇提取液，用氨试液25ml洗涤，弃去氨溶液，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次25ml。正丁醇液浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取三七皂苷R₁对照品及人参皂苷Rg₁、Rb₁对照品，分别加甲醇制成1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述四种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2，v/v/v)10℃以下放置分层的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。喷以10％硫酸乙醇溶液，立即于110-120℃加热至斑点显色清晰。供试品溶液中，在与对照品相应的位置上，显相同地斑点。
(4)取本品5片，研碎，置10ml容量瓶中，加适量水超声30min，以水稀释至刻度，3500r/min离心10min，上清液以0.45μm微孔滤膜滤过。精密吸取续滤液2ml，水稀释至50ml，充分摇匀，照紫外分光光度法(中国药典2000版一部附录VA)，依法测定，在283nm的波长处有最大吸收。
【检查】
总灰分  按灰分测定法中总灰分测定法(中国药典2000年版一部附录IXK)，依法测定，计算本品的总灰分不得超过1.5％。
酸不溶性灰分  按灰分测定法中酸不溶性灰分测定法(中国药典2000年版一部附录IXK)，取总灰分后的坩埚和灰分，依法测定，计算本品中酸不溶性灰分不得超过0.1％。
重金属  按重金属检查法中第二法(中国药典2000年版一部附录IX E)，依法测定，本品中重金属不超过百万分之十。
砷盐  取本品1.0g，氢氧化钙0.5g，加少量水搅拌均匀，小火炭化，500～600℃下完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml，依法检查(中国药典2000年版一部附录IXF)，本品中砷盐含量不超过百万分之一。
片重差异  按片剂(中国药典2000年版一部附录IL)，依法检查，应符合规定。
其他  应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)。
【含量测定】
迷迭香酸  照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇-乙腈-水(30∶9∶62，v/v/v)，用甲酸调pH至2.70，检测波长为324nm，柱温30℃，流速为1.0ml/min。理论板数按迷迭香酸峰计算，应不低于5000。迷迭香酸峰与相邻峰分离度符合规定。
对照品溶液制备  精密称取对照品迷迭香酸约16mg置50ml容量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液制备  取复方丹参口含速释片10片，研碎，精密称取约500mg，置10ml容量瓶中，加适量水超声30min使溶解，以水稀释至刻度，3500r/min条件下离心10min，吸取上清液以0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法  在上述色谱条件下分别取对照品与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪。测定，即得。
本品含迷迭香酸不得少于0.02％。
冰片  照气相色谱法(中国药典2000年版一部附录VIE)测定。
色谱条件与系统适用性试验  以OV-225为固定相，涂布浓度为3％。担体为Chromosorb WHP100-120目；柱长2m，内径2mm，柱温110℃氢焰离子化检测器(FID)，检测器温度200℃，汽化室温度200℃，氮气流速29ml/min，氢气流速为40ml/min，空气流速300ml/min。理论板数按冰片峰计算应不低于1900，与相邻峰分离度符合规定。
内标溶液的制备  精密称取萘约250mg，置25ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为内标溶液。
对照品溶液制备  精密称取冰片对照品约10mg，置10ml容量瓶中，精密吸取内标溶液1ml，以甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液。
供试品溶液制备  精密称取复方丹参口含速释片样品约50mg，置10ml的容量瓶中，精密吸取内标溶液1ml，超声10min，并以甲醇稀释至刻度，过滤，0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法  在上述色谱条件下分别取对照品与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪。测定，即得。
本品含冰片不得少于3.5％。
人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁  照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验  用氨基键合硅胶为填充剂，乙腈-水(80∶20，v/v)为流动相，检测波长203nm，流速1.2ml/min。理论板数按人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁峰计算，均应不低于3000，与相邻峰分离度符合规定。
对照品溶液制备  精密称取人参皂苷Rg₁对照品约5mg及人参皂苷Rb₁约4mg分别置5ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，作为储备液。分别取Rg₁、Rb₁储备液0.04、0.06及0.28、0.30ml，以流动相稀释至1ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得对照品1、2。
供试品溶液制备  取复方丹参口含速释片20片，研细，精密称取约1.28g，置10ml容量瓶中，加适量甲醇超声2h，以甲醇稀释至刻度，滤过(参照中国药典2000年版复方丹参滴丸提取方法)，精密量取该溶液300μl，N₂流下吹干，以流动相溶解并稀释至1ml，涡旋3min，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法  在上述色谱条件下分别取对照品与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪。测定，即得。
本品含人参皂苷Rg₁不得少于0.3％，人参皂苷Rb₁不得少于0.4％。
【类别】活血化瘀，理气止痛。用于胸中憋闷，心绞痛。
【规格】每片含丹参提取物10.8～13.2mg，三七总皂苷2.7～3.3mg，冰片2.7～3.3mg。
【贮藏】密闭。
本发明的复方丹参口服速释片剂具有显著的扩张血管作用，抗血栓形成作用，抗凝血作用，抗血小板聚集，改善微循环作用，抗氧化损伤等作用。本发明具有稳定性好的特点，稳定性实验数据如下：
1.样品来源
沈阳药科大学天然药化教研室，批号：021105，021107，021109。
2.仪器与试药
迷迭香酸  日本Shimadzu公司LC-10AT型高效液相色谱输液泵，SPD-10A型紫外检测器，Anastar色谱工作站，TG328B电光分析天平。迷迭香酸对照品(沈阳药科大学天然药化教研室)；其它试剂均为分析纯或色谱纯。
冰片  HP-5890气相色谱仪和HP-3392A色谱数据处理机(美国惠普公司)，TG328B电光分析天平。以OV-225为固定相，涂布浓度为3％，担体为ChromosorbWHP100-120目；柱长2m，内径2mm。龙脑对照品(中国药品生物制品检定所)，其它试剂均为分析纯。
人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁  日本Shimadzu公司LC-10AT型高效液相色谱输液泵，SPD-10A型紫外检测器，Anastar色谱工作站，TG328B电光分析天平。色谱柱：NH₂柱(200×4.6mm，5μm，Kromasil)。人参皂苷Rg₁对照品(0703-200117，中国药品生物制品检定所)；人参皂苷Rb₁对照品(704-200115，中国药品生物制品检定所)。其它试剂均为分析纯或色谱纯，。
3.试验方法
长期试验  将样品在储存条件下放置0，1，2，3，6，12月术时取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
4.检测指标及检测方法
4.1  性状：用肉眼观察。
4.2  迷迭香酸、冰片、人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁的含量：照质量标准草案，采用HPLC或GC法测定。
5.试验结果：三批样品试验结果见表1～4。
6.结论
经过三批样品长期试验考察，含量未发生明显改变，外观也未见明显变化，考察仍在继续中。复方丹参口含速释片的有效期为  年。
迷迭香酸
                  表1  长期试验结果(n＝3)
n        时间(月)      外观性状       含量(％)    RSD(％)
021105       3        黄白色片剂      0.03020       0.64
             6        黄白色片剂      0.03058       0.74
021107       3        黄白色片剂      0.02978       1.91
             6        黄白色片剂      0.03053       1.13
021109       3        黄白色片剂      0.03014       0.85
             6        黄白色片剂      0.03032       0.58
冰片
                  表2  长期试验结果(n＝3)
n         时间(月)    外观性状      含量(％)       RSD(％)
021105       3        黄白色片剂      3.99          1.07
             6        黄白色片剂      3.71          0.19
021107       3        黄白色片剂      3.90          0.70
             6        黄白色片剂      3.97          0.37
021109       3        黄白色片剂      3.85          0.51
             6        黄白色片剂      3.74          0.27
人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁
               表3 Rg₁长期试验结果(n＝3)
时间                                                            RSD
            0        3       6        9        12    平均含量
(月)                                                            (％)
021105    0.4788   0.4733   0.4723  0.4696   0.4661   0.4720    1.00
021107    0.4768   0.4783   0.4785  0.4754   0.4684   0.4755    0.87
021109    0.4723   0.4684   0.4752  0.4710   0.4617   0.4697    1.09
                表4 Rb₁长期试验结果(n＝3)
时间                                                    RSD
            0      3      6      9       12    平均含量
(月)                                                    (％)
021105  0.5825  0.5717  0.5809  0.5741  0.5800  0.5778  0.81
021107  0.5754  0.5797  0.5703  0.5676  0.5736  0.5733  0.81
021109  0.5745  0.5798  0.5718  0.5736  0.5704  0.5740  0.63
具体实施方式：
以下实施例表示本发明的实用性，本发明不受此限制。
实施例1
丹参有效部位的制备
取丹参药材粉碎成粗粉，加10倍药材重量的水，于80℃加热提取2次，每次2.0小时，滤过，合并二次提取液，回收溶剂至小体积，加入乙醇至浓度为75％，静置，倾出上清液。70℃左右减压回收乙醇，至无醇味。将上述丹参流浸膏，上大孔树脂HPD100柱，水洗除去杂质，继用60％乙醇洗脱，至有效成分洗脱完全为止，回收醇洗脱液，干燥即得。收率不少于0.5％。
实施例2
三七有效部位的制备
取三七药材粉碎成粗粉，加10倍药材重量的70％乙醇，回流提取2次，每次25小时，滤过，合并二次提取液，70℃左右减压回收溶剂，至比重为1.10-1.12的流浸膏。用水稀释，进行大孔树脂HPD400吸附柱吸附，用水洗脱，继以90％乙醇洗脱，90％乙醇洗脱部分70℃左右减压回收溶剂。向上述三七总皂苷溶液中，加入MgO₂∶AL₂O₃脱色，过滤，滤液于80℃减压真空干燥，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷成品，收率不少于3.0％。
实施例3
冰片环糊精包合物的制备
将冰片溶解于乙醇中，加入1∶15的环糊精，回收溶剂后，干燥即得。
实施例4
复方丹参口服速释片剂的制备
处方
规格：每片含丹参提取物2mg，三七总皂苷2mg，冰片8mg。
素片处方
丹参提取物                            10g
三七总皂苷                            10g
冰片β-环糊精包合物                   80g
微晶纤维素(PH101)                     350g
阿斯巴甜                              40g
维生素C                               1g
低取代羟丙基纤维素                    40g
十二烷基硫酸钠                        2.0g
滑石粉                                2.0g
硬脂酸镁                              1.5g
制成                                  5000片
包衣液处方
每5000片包衣液用量：
欧巴代^II                           15g
95％乙醇                              250ml
水                                    50ml
称取处方量的丹参提取物、三七总皂苷、冰片包合物和维生素C，加入150ml80％乙醇，研磨，加入微晶纤维素(PH101)和阿期巴甜，高还撑搅拌制粒，过筛(24目)，减压干燥，加入十二烷基硫酸钠、低取代羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁混合，压片。将处方量的欧巴代^II加入到95％乙醇中，搅拌使欧巴代^II分散，加入水，搅拌使欧巴代^II分散成均匀的包衣液，过100目筛，将素片包衣，即得成品。计算含量，装入铝塑包装材料中，取样全检包装即得。
利用以上工艺制得的产品，具有速溶的特点，溶出测定可以在0.5-3分钟以内溶解。口含可在唾液中达到0.5-3分钟内崩解、溶解的特点。稳定性研究表明药物成分稳定，含量稳定。
实施例5
质量控制方法：
【处方】丹参提取物2mg    三七总皂苷2mg    冰片8mg
【性状】本品为黄白色的薄膜衣片，除去包衣后显褐色；气芳香，味微苦。
【鉴别】
(2)迷迭香酸的薄层鉴别
供试品溶液制备  取复方丹参口含速释片10片，研碎，精密称取约500mg，置10ml容量瓶中，加适量水超声10min使溶解，以水稀释至刻度，过滤，取续滤液5ml，蒸干溶剂，残渣加0.5ml无水乙醇溶解，即得。
标准品溶液制备  取迷迭香酸对照品10mg，置10ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，即得。
取上述两种溶液各2μl点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-甲酸(9∶2∶0.2，v/v/v)混合液为展开剂，展开，取出，晾干，I₂蒸气显色，供试品在标准品相应位置有大小相同斑点。
(2)取本品5片，研碎，加乙醚10ml，超声5min，滤过，药渣备用。滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml溶解，作为供试品。取冰片对照品制成每ml含0.5g的乙酸乙酯溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，将上述供试品和对照品在同一硅胶G板上展开，以苯∶乙酸乙酯(20∶1，v/v)为展开剂展开。晾干，喷以1％的香草醛硫酸溶液，110℃显色，在供试品色谱中，在与冰片对照品相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取〔鉴别〕(2)项下的药渣，加甲醇25ml，加热回流15min，放冷滤过，滤液挥干，残渣加水25ml，微热使溶解，加水饱和的正丁醇25ml，振摇提取，取正丁醇提取液，用氨试液25ml洗涤，弃去氨溶液，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次25ml。正丁醇液浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取三七皂苷R₁对照品及人参皂苷Rg₁、Rb₁对照品，分别加甲醇制成1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述四种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2，v/v/v)10℃以下放置分层的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。喷以10％硫酸乙醇溶液，立即于110-120℃加热至斑点显色清晰。供试品溶液中，在与对照品相应的位置上，显相同的斑点。
(4)取本品5片，研碎，置10ml容量瓶中，加适量水超声30min，以水稀释至刻度，3500r/min离心10min，上清液以0.45μm微孔滤膜滤过。精密吸取续滤液2ml，水稀释至50ml，充分摇匀，照紫外分光光度法(中国药典2000版一部附录VA)，依法测定，在283nm的波长处有最大吸收。
【检查】
总灰分  按灰分测定法中总灰分测定法(中国药典2000年版一部附录IXK)，依法测定，计算本品的总灰分不得超过1.5％。
酸不溶性灰分  按灰分测定法中酸不溶性灰分测定法(中国药典2000年版一部附录IXK)，取总灰分后的坩埚和灰分，依法测定，计算本品中酸不溶性灰分不得超过0.1％。
重金属  按重金属检查法中第二法(中国药典2000年版一部附录IX E)，依法测定，本品中重金属不超过百万分之十。
砷盐  取本品1.0g，氢氧化钙0.5g，加少量水搅拌均匀，小火炭化，500～600℃下完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml，依法检查(中国药典2000年版一部附录IXF)，本品中砷盐含量不超过百万分之一。
片重差异  按片剂(中国药典2000年版一部附录IL)，依法检查，应符合规定。
其他  应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)。
【含量测定】
迷迭香酸  照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇-乙腈-水(30∶9∶62，v/v/v)，用甲酸调pH至2.70，检测波长为324nm，柱温30℃，流速为1.0ml/min。理论板数按迷迭香酸峰计算，应不低于5000。迷迭香酸峰与相邻峰分离度符合规定。
对照品溶液制备  精密称取对照品迷迭香酸约16mg置50ml容量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液制备  取复方丹参口含速释片10片，研碎，精密称取约500mg，置10ml容量瓶中，加适量水超声30min使溶解，以水稀释至刻度，3500r/min条件下离心10min，吸取上清液以0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法  在上述色谱条件下分别取对照品与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪。测定，即得。
本品含迷迭香酸不得少于0.02％。
冰片  照气相色谱法(中国药典2000年版一部附录VIE)测定。
色谱条件与系统适用性试验  以OV-225为固定相，涂布浓度为3％。担体为Chromosorb WHP100-120目；柱长2m，内径2mm，柱温110℃氢焰离子化检测器(FID)，检测器温度200℃，汽化室温度200℃，氮气流速29ml/min，氢气流速为40ml/min，空气流速300ml/min。理论板数按冰片峰计算应不低于1900，与相邻峰分离度符合规定。
内标溶液的制备  精密称取萘约250mg，置25ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为内标溶液。
对照品溶液制备  精密称取冰片对照品约10mg，置10ml容量瓶中，精密吸取内标溶液1ml，以甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液。
供试品溶液制备  精密称取复方丹参口含速释片样品约50mg，置10ml的容量瓶中，精密吸取内标溶液1ml，超声10min，并以甲醇稀释至刻度，过滤，0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法  在上述色谱条件下分别取对照品与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪。测定，即得。
本品含冰片不得少于3.5％。
人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁  照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验  用氨基键合硅胶为填充剂，乙腈-水(80∶20，v/v)为流动相，检测波长203nm，流速1.2ml/min。理论板数按人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁峰计算，均应不低于3000，与相邻峰分离度符合规定。
对照品溶液制备  精密称取人参皂苷Rg₁对照品约5mg及人参皂苷Rb₁约4mg分别置5ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，作为储备液。分别取Rg₁、Rb₁储备液0.04、0.06及0.28、0.30ml，以流动相稀释至1ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得对照品1、2。
供试品溶液制备  取复方丹参口含速释片20片，研细，精密称取约1.28g，置10ml容量瓶中，加适量甲醇超声2h，以甲醇稀释至刻度，滤过(参照中国药典2000年版复方丹参滴丸提取方法)，精密量取该溶液300μl，N₂流下吹干，以流动相溶解并稀释至1ml，涡旋3min，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法  在上述色谱条件下分别取对照品与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪。测定，即得。
本品含人参皂苷Rg₁不得少于0.3％，人参皂苷Rb₁不得少于0.4％。
【类别】活血化瘀，理气止痛。用于胸中憋闷，心绞痛。
【规格】每片含丹参提取物10.8～13.2mg，三七总皂苷2.7～3.3mg，冰片2.7～3.3mg。
【贮藏】密闭。