本发明涉及4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的衍生物及其制备方法。 非甾体抗炎镇痛药物对胃肠道的刺激和引起溃疡是最为普遍的不良反应。4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧（即炎痛喜康Piroxicam）为非甾体抗炎镇痛药（U.S.Patent 3591584），它用于治疗风湿和类风湿性关节炎。但口服之后刺激胃肠道，引起不良反应。为克服这种不良反应，国外近年来对此类药物分子修饰，相继推出一系列结构修饰物。如意大利SPA抗生素公司的Cinnoxicam;意大利Chiesi Pharma SPA公司的Piroxicampivalate;瑞士Roche药厂的Tenoxicam;美国Pfizer公司的Ampiroxicam等，意在减少对胃粘膜刺激性，提高耐受性。
发明者根据“在同一物质分子中，包括两个或几个具有相同药理作用的基本结构常是获得治疗效能高、毒副作用低的新药”这一原则，采用在4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧＜炎痛喜康＞母体结构中引入具有抗炎和抗溃疡活性的人体必需的微量元素锌、铜，做为具有相同药理作用的第二组份。由于锌、铜具有抗关节炎活性，而锌又具有对人体组织修复作用和抗溃疡的特点，所以这不仅可使前体药物无游离羟基，减少对胃粘膜的刺激性，又有利于溃疡愈合，从而可降低口服此类药物对人体的不良反应。
本发明的目的是在于提供一个新的4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的衍生物，它具有抗炎活性，可用作治疗关节炎的药物，当口服此药时，可减少对胃粘膜的刺激性，并有利于溃疡愈合。
本发明的另一目的是提供一个制备4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧之衍生物的方法。
根据这一发明，提供了以通式（1）表示的4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧地衍生物：
式中M2+表示二价金属离子，而所述的金属离子为锌、铜、镁。
当M2+是锌时，为物理-化学性质稳定的非吸湿性晶体。
本发明的化合物可以采用以下的制备方法：将4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧＜即炎痛喜康Piroxicam＞
溶于氨水，再与金属盐反应，静置结晶，即得通式（1）所表示的化合物。所述的金属盐为盐酸盐Mcl2（Ⅲ），或醋酸盐M（OAC）2（Ⅳ）或硫酸盐Mso4（Ⅴ），式中的M表示为锌或铜或镁。
本发明所用的氨水溶剂，可使4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的烯醇-吡啶内鎓两性离子离子化，（其内鎓两性离子结构为
见E.Bemhard et.al.Arizneim-Forsch 34（6）647-648 1984），进而与金属盐反应，形成4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的金属盐沉淀，从而避免重排反应（见Minjoong Yoon et.al.lnorg Biochem 41，53-56 1991）的发生和络合物（见cini Renzo et.al.lnorg chem 29，5197-5200 1990）的形成。
本发明以4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-1，1-二氧（Ⅱ）为原料，与金属的盐酸盐（Ⅲ）、醋酸盐（Ⅳ）、硫酸盐（Ⅴ）反应，采用醋酸盐为最好。以氨水为溶剂，所用氨水的浓度为10%-28%，适宜浓度为25%-28%。反应温度为20℃-80℃，以适宜温度35℃-70℃为好。摩尔比：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧：金属盐为2∶1至1∶2，适宜配比为2∶1.2至2∶1.6。反应时间为20-30分钟，放置2-3天，静置结晶，所得产物容易分离，经过滤、水洗、干燥即可得通式（Ⅰ）所表示的化合物。
本发明结合实施例进一步加以详细说明：
实施例1
取4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧10克（0.03mol），加25%-28%浓度的氨水400毫升，搅拌下，加热于40℃，反应30分钟至完全溶解，加入醋酸锌3.3克（0.015mol）。加热至68℃完全溶解。放置2-3天，有黄色结晶析出，过滤、水洗、干燥，得淡黄色有光泽结晶性固体4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧锌盐9.3克，收率84.7%，溶点：246℃-248℃（同时分解）。
红外光谱：＜溴化钾压片＞厘米-1：
3330 1637 1581 1504 1477 1398 1325 1150 1064 876 763 575 551
质谱分析：m/e
725 332 210 154 137 121 93 78
实施例2
取4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧10克（0.03mol），加25%-28%浓度的氨水400毫升，搅拌下加热于40℃，反应30分钟至完全溶解，加3.3克（0.015mol）醋酸锌配成的饱和水溶液，放置2-3天，有黄色结晶析出，过滤、水洗、干燥，得淡黄色有光泽结晶性固体4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧锌盐8克，收率73%，溶点246℃-248℃（同时分解）。
实施例3
取4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧10克（0.03mol），加25%-28%浓度的氨水400毫升，搅拌下加热于40℃，反应30分钟至完全溶解，加氯化锌3克（0.022mol），加热至60℃完全溶解，放置2-3天，有黄色结晶析出，过滤、水洗、干燥，得淡黄色有光泽结晶性固体4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧锌盐6.1克，收率55.6%，溶点：246℃-248℃（同时分解）。
实施例4
取4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰-1，1-二氧10克（0.03mol），加25%-28%浓度的氨水400毫升，搅拌下加热于40℃，反应30分钟至溶解，加醋酸铜3克（0.015mol），加热至68℃完全溶解，放置2-3天，有蓝色斜方晶析出，过滤、水洗、干燥，得土黄色粉状固体4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧铜盐10.6克，收率：97%，溶点：230℃-232℃（同时分解）。
红外光谱：＜溴化钾压片＞厘米-1
3340 1620 1570 1510 1480 1430 1390 1330 1270 1240 1190 1160 1120 1070 1050 880 760
实施例5
取4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧10克（0.03mol），加25%-28%浓度的氨水400毫升，搅拌下加热于40℃，反应30分钟至溶解，加硫酸铜3.8克（0.015mol），加热至68℃完全溶解，放置2-3天，有蓝色斜方晶析出，过滤、水洗、干燥，得土黄色粉状固体4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧铜盐9.7克，收率91%，熔点：230℃-232℃（同时分解）。
实施例6
取4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧10克（0.03mol），加25%-28%浓度的氨水400毫升，搅拌下加热于40℃，反应30分钟至完全溶解，加醋酸镁3.2克（0.015mol）至完全溶解，即刻有黄色沉淀生成，放置一天，过滤、水洗、干燥，得淡黄色粉状固体4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧镁盐7克，收率68.2%，无熔点，大于250℃直接分解。
红外光谱：＜溴化钾压片＞厘米-1
3335 1630 1590 1510 1482 14301400 1322 1300 1260 1240 1190 1160 1070 1050 880 765
实验实例
抗炎活性及Ames试验根据本发明的典型化合物阐明如下：
1、抗炎活性：
根据《药理实验方法学》P532（1982）的方法，对小白鼠巴豆油炎症的抗炎效果测定结果表明：（表1）4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧锌盐（下称炎痛喜康锌）及4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧＜下称炎痛喜康＞均有抗炎作用，炎痛喜康锌与炎痛喜康两组之间比较，没有显著性差异，（P＞0.05）。炎痛喜康锌及炎痛喜康与对照组比较有显著性差异（P＜0.01）。
表Ⅰ：对小白鼠巴豆油炎症的影响产品7.25％炎痛喜康锌3.31％炎痛喜康0.5％CMC对照组剂量ml/10g0.20.20.2反应均数1.83±1.063.3±1.8311.15±4.38
试验结果表明：本发明的化合物具有抗炎活性，可用作治疗关节炎的药物。
2、Ames试验：
试验方法：检品处理：称取4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧锌盐＜下称炎痛喜康锌＞粉剂溶于二甲亚砜中，配成不同浓度的炎痛喜康锌溶液2mg/ml;1mg/ml;0.5mg/ml;0.25mg/ml;0.05mg/ml。试验时分别取以上各浓度溶液的0.1ml加入试验上层培养基中。
菌株：鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100、TA102四个菌株、各菌株的特性经鉴定均符合要求。
全部试验采用Ames试验掺入法，每个浓度平行作三个平板，加肝匀浆（Sq）活化同此法。
试验结果：
表（Ⅱ）显示检品不加肝匀浆（Sq）活化时，2mg/ml对TA98、TA100、TA102三个菌株，稍有抑菌作用，无致突变作用，其余各浓度无抑菌现象，亦无致突变作用。
表（Ⅲ）显示该检品加肝匀浆（Sq）活化时，2mg/ml对TA100、TA98有轻微抑菌作用，无致突变作用，其余各浓度无抑菌现象，亦无致突变作用。
结论：
炎痛喜康锌在本实验条件下，Ames试验加肝匀浆（Sq）活化及不加肝匀浆（Sq）活化均无致突变作用。实验呈阴性。