联苯并咪唑衍生物 本发明涉及联苯并咪唑衍生物。具体地讲，本发明涉及如下通式的2，2′-二取代的6，6′-联苯并咪唑其中R1和R2可以相同或不同，代表C6H4R3-、C6H3(OH)R4-或杂环基团，R3代表羟基、氨基、低级烷氧基或氰基，并且R4代表卤素、低级烷基或低级烷氧基，以及通式I的化合物的可药用的盐。
除以下化合物外，这些化合物是新的：
4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚，
3-[2′-(3-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚，
4-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯胺，和
4-[2′-(4-氰基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苄腈。
结构式I的化合物及其可药用的盐表现出良好的抗菌活性，主要是针对革兰氏阳性的病原体，例如葡萄球菌和粪肠球菌。此外，它们还对幽门螺旋杆菌表现出良好的抗菌活性。
因此，它们适用于由这些病原体引起的疾病的预防和治疗。
文献中曾有记载将对称的联苯并咪唑作为制备聚苯并咪唑的起始原料(有机化学杂志，42，3485-3491[1977])。这些化合物作为治疗的活性物质、尤其是预防或治疗细菌性疾病的用途是新的。
本发明的目的是用作治疗的活性物质、尤其是针对细菌性病原体地活性物质的通式I的化合物及其可药用的盐；含有一种或多种权利要求1所定义的通式I的化合物或其可药用盐的药物；这些化合物在控制或预防由细菌性病原体所引起的疾病中的用途以及生产用于所述适应症的药物的用途；和结构式I的新化合物及其可药用的盐，以及这些新化合物和盐的生产方法。
本说明书中使用的术语“低级烷基”指至多7个、优选至多4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
卤素指氯、溴、氟或碘。
术语“低级烷氧基”指通过一个氧原子连接的低级烷基部分。
根据本说明书，术语“杂环基团”指至少含有一个杂原子(例如O、S、或N)的5或6元不饱和环，例如呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
特别适用于治疗的活性物质的化合物是如下的结构式I的化合物：其中的R1和R2相同或不同，代表C6H4R3-或C6H3(OH)R4-，R3和R4具有上述的意义并且其中一个的取代基优选占据苯环的4-位或选择性地占据3-位。
已发现当R1或R2中的C6H3(OH)R4-上的R3或R4或羟基位于4位时，抗菌活性特别高。因此，特别优选羟基位于苯环的4位的化合物。以下化合物在用作治疗的活性物质时特别优选。
4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；
3-[2′-(3-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；
4-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯胺；
2-氟-4-[2′-(3-氟-4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；
4-[2′-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚；
5-[2′-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚；
2，2′-二-(4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑；
2，2′-二-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑；
4-[2′-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；
4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苄腈。
根据本发明，对称取代的结构式I的化合物(其中R1和R2具有相同的意义)可以通过如下结构式的化合物与过量的可生成R1或R2基团的活泼化合物反应进行制备。
根据本发明，不对称取代的结构式I的化合物(其中R1和R2具有不同的意义)可以通过结构式II的化合物同时与两种不同的、可生成R1和R2基团的活泼化合物反应进行制备。
另外一种生产对称或不对称的结构式I的化合物的可能的方法包括将结构式III的化合物
其中的R1具有上述意义，与可生成R1或R2基团的活泼试剂反应。
如需要，对称取代的以及不对称取代的结构式I的化合物均可以转变为可药用的盐。
例如，以下化合物可用作生产结构式I的化合物的活泼化合物：
3-或4-羟基-苯甲醛，
4-羟基-苯甲酸酰亚胺乙基酯，
4-氨基-苯甲醛，
3-氟-4-羟基-苯甲醛，
4-羟基-3-甲基-苯甲醛，
4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛，
4-甲氧基-苯甲醛，
4-乙氧基-苯甲醛，
3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛，
呋喃甲酸酰亚胺乙基酯，
4-氰基-苯甲醛。
也可使用其它适当取代的醛、酸、酯、酸酐、烷基酰亚胺或酰卤(记载于Chem.Rev.74，279-314；杂环化合物的化学，I部分，40卷，1-286页，1981；综合性杂环化学，5卷，457-487页)。
为了生产对称取代的结构式I的化合物，将3，3′-二氨基-联苯胺(II)与可生成R1或R2基团的活泼化合物反应。
该反应可以方便地通过将3，3′-二氨基-联苯胺与两倍量的活泼衍生物在溶剂(例如乙醇)中于所用溶剂的沸点温度下反应数小时来完成。
当使用醛作为活泼衍生物时，Na2S2O5或硝基苯特别适于作为生产结构式I的化合物的添加剂。当使用酸、酯、酸酐、烷基酰亚胺或酰卤时，适于使用HCl(化学会志，2393-2399[1928])、多磷酸(美国化学会志，79，427-429[1957])或选择性的硝基苯(合成通讯，20，955-963[1990])。
不对称的联苯并咪唑的生产可以相似的方式进行。
从3，3′-二氨基-联苯胺(II)开始，与两种不同的活泼化合物(例如两种不同取代的醛)进行反应。
因此，化合物4-[2′-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚可以通过，例如将3，3′-二氨基-联苯胺与4-羟基-苯甲醛和4-乙氧基-苯甲醛在乙醇中并且加有Na2S2O5的条件下，回流下搅拌反应数小时后制得。
除不对称取代的联苯并咪唑外，反应液中还含有相应的对称化合物。
对称或不对称取代的联苯并咪唑衍生物还可以通过结构式III的化合物与前述的可生成R1或R2基团的活泼化合物反应制得。该反应的进行与上述方法类似。
可药用的盐可以根据已知的方法生产。例如，结构式I的游离碱可用下述的无机酸或有机酸转变为相应的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的盐是盐酸盐，它可以从结构式I的碱性化合物与例如HCl的甲醇溶液进行生产。
生产结构式I的化合物所需的起始化合物可以购买到(例如化合物II)或可以根据本身已知的方法方便地制备。
因此，化合物III可以通过将3-氨基-3′-硝基-联苯胺与一个可生成R1基团的活泼化合物(例如4-羟基-苯甲醛)反应，并随后将分离出的中间体的硝基基团氢化成氨基基团制得。氢化反应根据文献中记载的方法进行，例如，用氢气或肼在阮内镍的存在下进行。
然后可以用另一个可生成R1或R2基团的活泼化合物将得到的化合物III转变为结构式I的联苯并咪唑。所有生产化合物I所需的含有R1或R2基团的活泼化合物均是已知化合物和/或可以根据文献中记载的方法的类似方法制得。
例如，4-羟基苯甲酸酰亚胺乙基酯可以按照如下方法制备：
将4-羟基-苄腈在溶剂混合物(例如氯仿-乙醇混合物)中的溶液在室温下用干燥的HCl气体处理数次，在间期分离出生成的盐酸盐。然后可以将生成的酯不经进一步的纯化直接转变为结构式I的化合物。
如前所述，结构式I的6，6′-联苯并咪唑及其可药用的盐具有非常有价值的药理学特性。表1列出了它们对多种菌株的抗菌活性(体外)，主要是它们抗革兰氏阳性菌的良好的抗菌活性。抗菌活性的评价
用标准的培养基方法测定所研究物质针对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的最低抑制浓度(MIC)。将化合物溶于少量二甲基亚砜，用水稀释并在50℃将其掺入到液化的DST培养基中。将生成的培养基板立即用于随后的试验中。试验浓度在128和0.06μg/ml之间。细菌接种液从生长过夜的预培养基中制得，将其稀释并用接种装置(Denley A400)涂抹于培养基表面。将该板在35℃孵育20小时。将阻止可见生长的物质的最低浓度定为MIC。对于几乎不可见的浊度和低于5个菌落的生长忽略不计。不仅测定了游离碱的抗菌活性，还测定了各化合物的盐酸盐的抗菌活性(表1)。在实验误差范围内得到了相同的值。
对幽门螺旋杆菌的抗菌活性的测定与上述方法类似，不同之处在于：将化合物掺入到含有5％绵羊血添加成分的Muller-Hinton培养基中。试验浓度在10和0.1μg/ml之间。预孵育的时间为5天，对幽门螺旋杆菌K1585的孵育时间为4天，对幽门螺旋杆菌PN81的孵育时间为7天。
表1体外抗菌活性
最低抑制浓度(MIC)μg/ml
根据本发明的化合物可以以含有它们或其盐的药物制剂的形式用作药物，所述药物制剂中还含有适于胃肠外或肠内给药的药用有机或无机载体材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇、凡士林等。药物制剂可以是固体(例如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊)或液体(例如溶液剂、悬浮剂或乳剂)的形式。它们可以是无菌的和/或含有添加剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、调节渗透压的盐、麻醉剂或缓冲剂。结构式I的化合物及其盐优选采用胃肠外给药的方式，为了该目的，优选将其配制成可用常规试剂(例如水或等渗盐水)稀释的冷冻干燥物或干粉的形式。
通式I的化合物及其可药用盐的剂量可以在宽的范围内变动，当然，对于各个具体的情况，该剂量应与个体的需要以及所要控制的病原体相适应。
如前所述，含有通式I的化合物及其可药用盐的药物也是本发明的目的之一，此外还包括该药物的生产方法，其特征在于将一种或多种通式I的化合物或其可药用的盐和，如需要，一种或多种其它有治疗价值的物质配制成盖仑制剂的给药形式。
通过以下实施例对本发明进行更详细的说明。对称取代的联苯并咪唑的合成
实施例12-氟-4-[2′-(3-氟-4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚
方法A
将0.43g(2mmol)的3，3′-二氨基-联苯胺和0.56g(4mmol)3-氟-4-羟基-苯甲醛溶于50ml乙醇并用0.38g(2mmol)Na2S2O5的5ml水溶液处理。将反应液在回流下搅拌16小时。滤除不溶性产物。加入60ml水使产物析出沉淀，滤除沉淀并用100ml热甲醇处理。将该甲醇溶液过滤并将滤液用HCl的甲醇溶液处理。部分蒸除溶剂后析出灰棕色结晶状的二盐酸盐。产量：610mg(58％)。
实施例22，2′-二甲基-6，6′-联苯并咪唑-2，2′-亚基二-苯酚
与方法A类似，2.14g(10mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、2.72g(20mmol)4-羟基-3-甲基-苯甲醛和1.9g(10mmol)Na2S2O5生成1.1g无色结晶状的二盐酸盐。产率：47％。
实施例34-[2′-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚
与方法A类似，1.07g(5mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、1.54g(10mmol)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和0.95g(5mmol)Na2S2O5生成0.2g灰棕色结晶状的二盐酸盐。产率：8％。
实施例45-[2′-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚
与方法A类似，1.07g(5mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、1.54g(10mmol)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛和0.95g(5mmol)Na2S2O5生成0.4g灰棕色结晶状的二盐酸盐。产率：17％。
实施例54-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚盐酸盐
与方法A类似，4.29g(20mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、4.88g(40mmol)4-羟基苯甲醛和3.8g(20mmol)Na2S2O5生成2.09g灰棕色结晶状的二盐酸盐。产率：25％。
方法B
将2.14g(10mmol)的3，3′-二氨基-联苯胺和4.05g(20mmol)4-羟基-苯甲酸酰亚胺基乙基酯盐酸盐溶于300ml乙醇并回流2小时。随后将反应液冷却至室温。加入200ml水后析出细小的白色沉淀。滤出沉淀并用HCl的甲醇溶液重结晶。得到灰棕色结晶状的二盐酸盐。产量：1.45g(25％)。
实施例63-[2′-(3-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚
与方法A类似，1.07g(5mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、1.22g(10mmol)3-羟基苯甲醛和0.95g(5mmol)Na2S2O5生成1.2g灰棕色结晶状的二盐酸盐。产率：57％。
实施例74-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯胺
与方法A类似，5.35g(25mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、5.55g(50mmol)4-氨基苯甲醛和4.75g(25mmol)Na2S2O5生成0.35g灰棕色结晶状的二盐酸盐。产率：5％。
实施例82，2′-二-(4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑
与方法A类似，1.07g(5mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、1.36g(10mmol)4-甲氧基苯甲醛和0.95g(5mmol)Na2S2O5生成0.41g无色结晶状的二盐酸盐。产率：18％。
方法C
将1.07g(5mmol)3，3′-二氨基-联苯胺和1.49g(11mmol)4-甲氧基苯甲醛溶于50ml硝基苯所形成的混合物在140℃下搅拌24小时。冷却至室温后将反应液通过真空蒸馏进行浓缩。得到的残余物通过Florosil柱色谱进行纯化。使用的洗脱剂为CH2Cl2∶CH3OH(98∶2-90∶10)。收集相应的部分得到1.34g灰棕色固体状的2，2′-二-(4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑。产率：56％。
实施例92，2′-二-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑
与方法A类似，2.14g(10mmol)的3，3′-二氨基联苯胺、3.0g(20mmol)4-乙氧基苯甲醛和1.9g(10mmol)Na2S2O5生成3.4g白色结晶状的二盐酸盐。产率：72％。
实施例102，2′-二呋喃-2-基-6，6′-联苯并咪唑
与方法B类似，0.64g(3mmol)3，3′-二氨基联苯胺和1.05g(6mmol)呋喃-2-甲酸酰亚胺基乙基酯生成0.16g灰棕色结晶状的二盐酸盐。产率：12％。
不对称取代的联苯基咪唑的合成
实施例114-[2′-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚
将3.15g(15mmol)3，3′-二氨基联苯胺、1.83g(15mmol)4-羟基苯甲醛和2.75g(15mmol)4-乙氧基苯甲醛溶于100ml乙醇并用2.85g(15mmol)Na2S2O5的20ml水溶液处理。将反应液混合物回流24小时，然后过滤。向滤液中加入100ml水使产物析出沉淀。滤出固体并通过柱色谱纯化(400g硅胶；二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂)。产物用甲醇重结晶。形成0.4g黄色结晶。产率：6％。
实施例124-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苄腈
将4.28g(20mmol)3，3′-二氨基联苯胺、2.44g(20mmol)4-羟基苯甲醛和2.62g(20mmol)4-氰基苯甲醛溶于500ml乙醇并用3.8g(20mmol)Na2S2O5的100ml水溶液处理。将反应液混合物回流16小时，然后过滤。向滤液中加入500ml水使产物析出沉淀并将混合物再次过滤。产物粗品(6.7g)通过柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂)。产物用甲醇重结晶。得到0.8g4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苄腈的黄色结晶。产率：10％。中间体的制备
实施例134-羟基-苯甲酸酰亚胺基乙基酯
将22.4g(188mmol)4-羟基苄腈溶于200ml氯仿和50ml乙醇。搅拌和冷却下(溶液的温度始终不能超过20℃)通入干燥的HCl气体直至溶液饱和。盐酸盐以白色结晶状沉淀的形式析出。2小时后将反应液过滤并将产物粗品悬浮于150ml乙醇中。在搅拌和冷却下(溶液的温度应为大约20℃)再次向溶液中通入干燥的HCl气体直至饱和。滤出白色结晶并不经纯化直接使用。产量：18.0g。M.p.：207-209℃(分解)。
实施例14呋喃-2-甲酸酰亚胺基乙基酯
类似于实施例13进行合成。
9.3g(0.2mmol)2-氰基-呋喃生成4.8g无色结晶。产量：27％相应的酰亚胺基酯盐酸盐。M.p.：117-119℃。
表2实施例1-12的化合物的特征实施例号游离碱；盐酸盐 1H-nmr波谱* Rf 值 **M.p.(℃) 4 4(2HCl)6.94(d，4H)；7.52(dd，2H)；7.63(dd，2H)；7.78(s，2H)，8.04(d，4H).7.11(d，4H)；7.89(s，4H)；8.01(s，2H)；8.26(d，4H)0.09(9∶1)0.77(3∶1)＞260 5 5(2HCl)6.92(dd，2H)；7.37(t，2H)；7.55-7.70(m，8H)；7.84(s，2H)7.19(dd，2H)；7.53(t，2H)；7.73(s，2H)；7.82(d，2H)；7.94(m，4H)；8.07(s，2H)0.29(9∶1)＞260 6 6(2HCl)6.74(d，4H)；7.68(m，4H)；7.86(s，2H)；7.91(d，4H)6.80(d，4H)；7.84(s，4H)；7.95(s，2H)；8.09(d，4H)0.09(9∶1)0.63(3∶1)＞260 1 2(2HCl)7.12(t，2H)；7.54(d，2H)；7.65(d，2H)；7.81(s，2H)；7.88(dd，2H)；7.96(dd，2H)7.29(t，2H)；7.88(s，4H)；8.00(s，2H)；8.09(dd，2H)；8.27(dd，2H)0.15(9∶1)＞260 2 2(2HCl)2.24(s，6H)；6.94(d，2H)；7.50(dd，2H)；7.61(dd，2H)，7.77(s，2H)；7.86(dd，2H)；7.95(s，2H)2.25(s，6H)；7.12(d，2H)；7.86(s，4H)；7.97(s，2H)；8.11(dd，2H)；8.16(d，2H)0.0 (0∶1)0.80(3∶1)＞260 3 3(2HCl)3.91(s，6H)；6.94(d，2H)；7.52(dd，2H)；7.6-7.7(m，4H)；7.78(d，4H)3.96(s，6H)；7.10(d，1H)；7.85-7.92(m，6H)；8.01(s，2H)；8.09(d，2H)0.2(9∶1)＞260 7 7(2HCl)3.87(s，6H)；7.11(d，2H)；7.50-7.70(m，10H)3.93(s，6H)；7.28(d，2H)；7.72(s，2H)；7.82(d，2H)；7.86(s，4H)；7.99(s，2H)0.20(9∶1)＞260 8 8(2HCl)3.86(s，6H)；7.13(d，4H)；7.53(d，2H)；7.66(d，2H)；7.82(s，2H)；8.16(d，4H)3.92(s，6H)；7.30(d，4H)；7.88(q，4H)；8.00(s，2H)；8.37(d，4H)0.59(9∶1)＞260 9 9(2HCl)1.38(t，6H)；4.13(q，4H)；7.12(d，4H)；7.55(dd，2H)；7.66(d，2H)；7.82(s，2H)；8.14(d，4H)1.39(t，6H)；4.18(q，4H)；7.25(d，4H)；7.84(q，4H)；7.97(s，2H)；8.32(d，4H)0.41(9∶1)＞260 10 10(2HCl)6.80(d，2H)；7.37(d，2H)；7.62(d，2H)；7.70(d，2H)；7.85(s，2H)；8.04(s，2H)6.95(dd，2H)；7.79(d，2H)；7.85(s，4H)；7.98(s，2H)；8.26(dd，2H)0.45(9∶1)＞260 11 11(2HCl)1.38(t，3H)；4.17(q，2H)；7.06(d，2H)；7.20(d，2H)；7.70-7.70(m，4H)；7.94(s，2H)；8.18(d，2H)；8.25(d，2H)1.39(t，3H)；4.19(q，2H)；7.11(d，2H)；7.27(d，2H)；7.88(s，4H)；8.00(s，2H)；8.26(d，2H)；8.35(d，2H)0.25(9∶1)＞260 12 12(2HCl)6.94(d，2H)；7.54(dd，1H)；7.62(t，2H)；7.75(brosf s，1H)；7.82(s，2H)；8.04(d，2H)；8.06(d，2H)；8.38(d，2H)7.12(d，2H)；7.74(d，1H)；7.85(d，1H)；7.90(s，2H)；8.01(s，2H)；8.12(d，2H)；8.24(d，2H)；8.45(d，2H)0.22(9∶1)＞260* 1H-nmr波谱在250MHz下、在DMS0-d6中及298°K的温度下测得。化合物的浓度为2mmol。化学位移δ(±0.02ppm)相对于δ(TMS)＝0.0ppm测得；s＝单重峰，d＝两重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。** Rf值在涂有硅胶的玻璃板(Merck)上测得。使用的洗脱剂为9份体积的二氯甲烷和1份体积的甲醇(9∶1)的混合物或3份体积的二氯甲烷和1份体积的甲醇(3∶1)的溶液。
实施例A
用于肌肉内给药的安瓿用常规的方法制备：
用常规的方法制备1g 4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚盐酸盐(1∶2)的冷冻干燥物并将其加入安瓿内。在给药前将冷冻干燥物用2.5ml 2％的利多卡因盐酸盐溶液处理。
实施例B
下述组成的片剂用常规的方法制备：
mg/片4-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2- 1基]-苯胺乳糖 103玉米淀粉 25微晶纤维素 70硬脂酸镁 1
总量200
实施例C
下述组成的胶囊用常规的方法制备：
mg/粒胶囊2，2′-二甲基-6，6′-联苯并咪唑-2，2′-亚基 1-二苯酚乳糖 164玉米淀粉 30滑石 5
总量200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后加入造粒机中。将混合物倒回混合器中，加入滑石并将混合物充分混合。将混合物用机器填充到硬明胶胶囊中。