5-[4-[2-N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷 -2，4-二酮马来酸盐的多晶型物 本发明涉及一种新型的药物、这种药物的制备方法及其在医学中的用途。
国际专利申请公开号WO 94/05659中公开了某种具有低血糖和低脂血活性的噻唑烷二酮的衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(以下简称为“化合物(I)”)。
国际专利申请公开号WO 99/31093、WO 99/31094和WO 99/31095各自提出了不同的化合物(I)的水合物。
现已发现化合物(I)以一种新型的多晶型形态存在，这种多晶型形态特别适合于批量制备和处理，这种新型的形态可由一种特别适合于大批量制备的高效、经济和可重复的方法来制备。
这种新型的多晶型形态(多晶型物)还有有用的药物性能，具体地讲，所述物质对治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症很有用。
因此，本发明提供了一种5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐地多晶型形态，其特征如下所述多晶型物具有：
(i)峰值在1763、912、856和709cm-1的红外光谱；和/或
(ii)峰值在1762、1284、912和888cm-1的喇曼光谱；和/或
(iii)峰值在111.0、113.6、119.8、129.1、130.9、131.8、134.7、138.7、146.5、152.7、157.5、169.5、171.0、178.7ppm的固态13C核磁共振波谱；和/或
(iv)计算出点阵间距在5.87、5.30、4.69、4.09、3.88、3.61、3.53和3.46埃的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一个优选方面，所述多晶型物提供了一种基本如图I的红外光谱图。
在一个优选方面，所述多晶型物提供了一种基本如图II的喇曼光谱图。
在一个优选方面，所述多晶型物提供了一种基本如图III和/或表I的固态核磁共振波谱。
在一个优选方面，所述多晶型物提供了一种基本如图IV和表II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
本发明包括隔离的纯多晶型物或与其它物质混合的多晶型物，例如化合物I(或“原始多晶型物”)的已知形式或其它任何物质。
因此，在一方面提供了隔离型态的多晶型物。
在另一方面提供了纯形态的多晶型物。
在另一方面还供了一种结晶形态的多晶型物。
本发明还提供了制备所述多晶型物的方法。其特征在于：将化合物(I)悬浮于丙酮中，优选在惰性气氛(如氮气)的保护下，在高温(优选为回流温度)下搅拌，经较长的一段时间(如17小时)后把多晶型物从反应混合物中分离出来。
另一种作为选择的方法中，将化合物(I)的工业乙醇溶液在较高的温度(如50℃)下，以多晶型物的晶体作晶种，然后降温(优选降至20-25℃的温度范围)，这样得到多晶型物，然后将所述多晶型物从工业乙醇中回收。通过在较高温度(如60℃)下把化合物(I)溶解于要求量的工业乙醇中可方便地制得化合物(I)的工业乙醇溶液。
一般通过过滤，接着进行干燥，通常在较高温度(如50℃)下把所述多晶型物从反应混合物中析出。
在另一方面，本发明提供了把多晶型物转变为化合物(I)的方法，其中多晶型物在适当溶剂(如丙酮或乙醇)中的溶液以化合物(I)作为晶种。一般所述多晶型物溶液通过在较高温度下将其溶解于溶剂(如丙酮或乙醇)中制得。
化合物(I)可根据已知的方法(如那些在WO 94/05659中提到的方法)来制备。WO 94/05659中的公开在此处通过引用结合到本文中来。
为了避免产生疑问，此处的术语“化合物(I)”是指在国际专利申请公布号WO 94/05659中公开的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的形态。
用于此处的“工业乙醇”是指含有少量甲醇的乙醇，其中甲醇含量通常最高可达5％体积比，如0.9％-5％体积比。例如含有4％体积比的甲醇的乙醇。
此处的术语“与糖尿病相关疾病的预防”包括对如胰岛素抗性(insulin resistance)、葡萄糖耐量异常、血胰岛素过多和妊娠糖尿病等疾病的治疗。
优选糖尿病是指II型糖尿病。
与糖尿病相关的症状包括血胰岛素过多、胰岛素抗性和肥胖。与糖尿病有关的疾病还包括高血压、心血管疾病、特别是动脉硬化、某种饮食障碍，特别是对那些吃得太少的疾病(如神经性食欲缺乏)和过食的疾病(如肥胖和神经性贪食症)的食欲和食物摄入的调节。此外与糖尿病有关的疾病还包括多囊卵巢综合症和类固醇诱发的胰岛素抗性。
与糖尿病相关的并发症包括肾疾病，特别是II型糖尿病引起的肾疾病，包括糖尿病肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压肾硬化和晚期肾疾病。
在上面提到，本发明的化合物具有很有用的治疗作用：本发明的多晶型物可用作活性治疗物质。
更具体地讲，本发明的多晶型物可用来治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症。
多晶型物本身可直接给药，或优选作为还包含药学可接受载体的药物组合物。多晶型物制剂及其剂量一般与在国际专利申请公布号WO 94/05659或WO 98/55122中公开的化合物(I)的一样。
因此，本发明还提供了一种包含所述多晶型物及其药学可接受载体的药物组合物。
多晶型物一般以单位剂量的形式给药。
所述活性化合物可用任何合适的方法给药，但通常采用如口服或注射来给药，为了如此使用，所述化合物一般以包含有药物载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物的形式来使用，尽管组合物的确切形态要根据给药的方式来确定。
组合物可通过混合制备，适合于采用口服、肠道外或局部给药。因此可以为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒、糖锭、锭剂、可再生粉(reconstitutable powders)、可注射和可溶性溶液或悬浮液、栓剂和tansdemal devices的剂型。优选口服给药组合物，特别是成型的口服组合物，因它们更便于使用。
口服给药的片剂和胶囊一般以单位剂量的形式存在，并含有常规的赋形剂如粘结剂、填料、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解质、着色剂、调味剂和湿润剂。这些片剂可根据本领域中广为人知的方式来包涂。
适用的填料包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似的试剂。适合的崩解剂包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和如羟基乙酸淀粉钠等的淀粉衍生物。适合的润滑剂包括，如硬脂酸镁。适合的药学可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合、填充、压片等传统方法来制备。加入大量填料的组合物须经反复混合来把活性试剂均匀分散到所述组合物中。当然，这在本领域中是常规的操作。
口服液体制剂可以以如水或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式存在，也可以以在使用前用水或其他适合的溶媒来再生的干燥产品的形式存在。此类液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂(如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯树胶)、非水溶媒(包括食用油，如杏仁油、分馏的椰子油、油酯(如甘油、丙二醇或乙二醇的酯))、防腐剂(如P-羟基安息香酸的甲酯或丙酯或山梨酸)，如需要还可含有常规的调味剂和着色剂。
为了进行肠道外给药，制备含有本发明的化合物和无菌溶媒的流体单位剂量形式。根据溶媒和浓度，可将所述化合物悬浮或溶解。通常通过把活性化合物溶于溶媒，并过滤杀菌，然后装入管瓶或安瓿中并密封而制得注射液。
最好将助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶解在所述溶媒中。为了提高稳定性，在将所述组合物装入管瓶中并真空脱水以后对其进行冷冻。
注射用悬浮液基本是以相同的方式来制备的，除了将活性化合物悬浮于溶媒，而不是溶解并通过在悬浮于无菌溶媒中之前将其暴露于环氧乙烷中来杀菌。所述组合物中最好还含有表面活性剂或湿润剂以有利于活性化合物的均匀分散。
此外，这种组合物还可含有如抗高血压剂和利尿剂等活性剂。
此外，所述多晶型物还可与在其他制尿剂，如胰岛素促分泌素(如磺脲)、双胍(如二甲双胍)、α-葡萄苷酶抑制剂(如阿卡糖)、β-激动剂和胰岛素，如在WO 98/57649、WO 98/57634、WO 98/57635、或WO 98/57636中公开的那些组合使用。所述其它的抗糖尿病剂、其剂量和给药方式也与上述提到的公开中描述的一样。在所述组合物中所述多晶型物制剂及其剂量一般与上述提到的公开中描述的化合物(I)的一样。
在实际使用中，所述组合物通常会带有书面的与医疗有关的使用说明。
此处所用的术语“药学可接受的”包括人类和兽医可用的化合物、组合物和成分：如术语“药学可接受盐”包括兽医学可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病和某些并发症的方法，在人类和非人类哺乳动物中包括对需要治疗的人类或非人类哺乳动物施以有效、无毒量的多晶型物。
为了方便，所述活性成分还可作为此前定义的药物组合物给药，这构成了本发明的一个特别方面。
在治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及某些并发症中，所述多晶型物可按上面描述的剂量来摄入。
类似的剂量方案也适用于非人类哺乳动物的治疗和/或预防。
本发明还有一方面提供了使用所述多晶型物制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及某些并发症的药物的方法。
对于本发明的化合物，在上面提到的治疗中还没有表现出有毒的作用。
下面例子用来举例说明本发明，但决不对其作出任何限制。实施例1：多晶型物的制备
在氮气气氛下，将8.0克化合物(I)悬浮于80毫升的丙酮中，将所得的淤浆在搅拌下回流加热17.5小时。然后将所述混合物冷却至环境温度，并搅拌30分钟。过滤分离出产物，用丙酮洗涤并在50℃下真空干燥，得到6.9克(产率86％)的多晶型物。实施例2：将多晶型物转化为化合物(I)
把18.0克多晶型物加入到450毫升丙酮中，在氮气气氛下，将所得的混合物回流加热30分钟。过滤所述热溶液，在大气压下将滤液蒸馏浓缩(收集到270毫升丙酮)。然后将浓缩液以大约1℃/分钟的速度进行冷却，在50℃时加入0.09克化合物(I)作为晶种。然后继续以大约1℃/分钟的速度冷却。将所得淤浆在环境温度下搅拌1小时，然后过滤分离出固体，用丙酮洗并在50℃下真空干燥，得到15.1克(产率84％)化合物(I)。实施例3：将多晶型物转化为化合物(I)
将含有10.0克多晶型物的90毫升工业乙醇的混合物在氮气气氛下加热至成透明溶液。在62℃下将所述透明液体搅拌30分钟，然后趁热过滤到一个已预热到55℃的容器中。用10毫升热工业乙醇洗涤过滤器。将滤液温度调节至60℃，然后在搅拌下以大约1℃/min的速度冷却。在52℃下往所述冷却的混合物中加入0.4g化合物(I)作为晶种，并在搅拌下继续以1℃/分钟的速率冷却。将所得的浆料在环境温度下搅拌1小时，过滤分离出固体，用工业乙醇洗涤并在50℃下真空干燥，得到8.4克(产率84％)化合物(I)。
特征数据：下面是所述多晶型物的特征数据
A.红外光谱
用分辨率为2cm-1的Nicolet 710FT-IR光谱仪测得多晶型物的矿物油分散液的红外吸收光谱。将数据转换成1cm-1的区间。所得光谱如图I所示。峰值的位置如下：1763、1702、1643、1623、1578、1542、1515、1416、1356、1334、1302、1284、1261、1243、1224、1201、1184、1179、1147、1109、1081、1055、1033、1015、975、959、912、888、856、833、798、776、759、744、722、709、651、617、604、596、581、539、524和505cm-1。
B.喇曼光谱
通过玻璃管瓶用分辨率为4cm-1的Perkin Elmer 2000R光谱仪测得所述多晶型物的喇曼光谱，如图II所示：(X轴表示强度，Y轴表示喇曼位移cm-1，1800～200cm-1)。
用功率输出为400mW的Nd：YAG激光(1064纳米)激活，峰值的位置如下：1762、1703、1613、1586、1546、1469、1446、1389、1333、1315、1284、1264、1249、1206、1181、1147、1082、1035、1014、991、969、922、912、888、840、830、778、743、722、708、654、636、618、604、541、499、468、434、411、334、290和235cm-1。
C.固态核磁共振
所述多晶型物的90.56MHz 13C CP-MAS核磁共振谱如图III所示，化学位移列在表1中。所述数据用Bruker AMX360光谱仪(1.6ms交叉偏振，重复时间15秒)在环境温度和10kHz旋转频率条件下测得。化学位移以相对于四甲基硅烷的、在176.4ppm下的甘氨酸试样的羧酸盐信号作为参比，可精确到±0.5ppm以内。
表1
多晶型物的13C化学位移
化学位移(ppm)
38.5 111.0 130.9 146.5 171.0
50.3 113.6 131.8 152.7 178.7
56.9 119.8 134.7 157.5
66.0 129.1 138.7 169.5
D.X-射线粉未衍射(XRPD)
所述多晶型物的XRPD图如图IV所示，所述多晶型物的XRPD角度和计算的点阵间距特征总结于表II中。
数据用Bruber D8高级X射线衍射仪(带有θ/θ几何学、装配了铜阳极、一级和二极Soller裂缝，二级单色仪，闪烁探测器)测得使用的检测条件如下：
电子管阳极： Cu
发生器电压： 40KV
发生器电流： 40mA
开始角度： 2.0°2θ
结束角度： 35.0°2θ
步长： 0.02°2θ
每步时间： 2.5S多晶型物的X射线粉未衍射角和计算的点阵间距特征 衍射角(2θ) 点阵间距(埃) 9.9 12.5 13.1 15.1 15.5 16.7 18.9 20.3 21.2 21.7 22.1 22.9 23.4 23.9 24.6 25.2 25.7 26.3 27.1 27.5 27.9 28.7 29.1 30.1 30.5 30.8 31.3 8.97 7.07 6.78 5.87 5.72 5.30 4.69 4.38 4.19 4.09 4.02 3.88 3.80 3.72 3.61 3.53 3.46 3.39 3.29 3.25 3.20 3.11 3.07 2.97 2.93 2.91 2.85 31.7 32.9 33.2 33.8 34.0 2.82 2.72 2.69 2.65 2.64