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1、10申请公布号CN104095806A43申请公布日20141015CN104095806A21申请号201410346367922申请日2008102707119599420071030EP200880110569620081027A61K9/06200601A61K9/107200601A61K31/196200601A61P29/0020060171申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人F卡耶布瓦I罗M施泰格尔74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人沈晓书黄革生54发明名称局部组合物57摘要本发明涉及局部组合物。本发明涉及有益的局部药物组合物，该局部药物组合物包含非常。
2、高含量的双氯芬酸二乙铵盐。所述的组合物是指具有独特性质的不透明乳液凝胶，所述的独特性质例如高的皮肤渗透性、无刺激性、高稳定性、活性物质完全溶出和高的疼痛缓解。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书10页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书10页10申请公布号CN104095806ACN104095806A1/2页21局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式并且包含124W/W的双氯芬酸二乙铵盐；A所述的组合物具有高皮肤渗透性，B所述的组合物仅表现出非常低的全身吸收，C所述的组合物表现出施用后对人皮肤基本上无刺激，并且D当在25和60的。
3、相对湿度下贮存12个月后所述的组合物在化学和物理学上是稳定的。2权利要求1的组合物，E所述的组合物进一步保持双氯芬酸二乙铵盐完全溶解，其指的是即使在微观检查中也不能在其中观察到双氯芬酸二乙铵盐的晶体。3权利要求1或权利要求2的组合物，其中D的在化学和物理学上稳定的进一步的特征在于I组合物的乳液凝胶结构得到维持，乳液没有破坏，和II当在25和60的相对湿度下贮存时，历经至少12个月，组合物的最初颜色没有明显变化，例如变黄。4权利要求13中任意一项的组合物，其包含双氯芬酸二乙铵盐的量为24W/W。5权利要求14中任意一项的组合物，其进一步包含052W/W的饱和的或不饱和的C10C18脂肪醇。6在患。
4、有骨关节炎的人中控制疼痛的方法，该方法的特征在于将权利要求14中任意一项的局部药物组合物施用于所述的人，每天仅一次或两次。7局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式，并且其包含A124W/W的双氯芬酸二乙铵盐，B052W/W的饱和的或不饱和的C10C18脂肪醇，所述的C10C18脂肪醇选自硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇，C至少40W/W的水，D1030W/W的至少一种C2C4链烷醇，E315W/W的至少一种二元醇溶剂，所述的二元醇溶剂选自1,2丙二醇和聚乙二醇20020000，F055W/W的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，G28W/W的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类，H13W/。
5、W的至少一种非离子型表面活性剂，和I碱性试剂，其用于将总的组合物的PH调节至69。8权利要求7的组合物，其中饱和的或不饱和的C10C18脂肪醇B是油醇。9权利要求7或权利要求8的组合物，其包含A1535的双氯芬酸二乙铵盐，B052的油醇，C4575的水，D1030的乙醇、异丙醇或它们的混合物，E312的1,2丙二醇，F073的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，G37的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类，权利要求书CN104095806A2/2页3H13的至少一种非离子型表面活性剂，和I052的二乙胺，其用于将总的组合物的PH调节至6585。10权利要求9的组合物，其中油醇B存在的量占总。
6、的组合物的06至12。11权利要求710中任意一项的组合物，其中组分D是异丙醇。12权利要求711中任意一项的组合物，其中液体脂类G选自烃类、甘油酯类、脂肪酸酯类以及任何它们的混合物。13权利要求712中任意一项的组合物，其中非离子型表面活性剂H选自脂肪酸与单羟基或多羟基化合物形成的酯类和聚氧乙基化的表面活性剂以及任何它们的混合物。权利要求书CN104095806A1/10页4局部组合物0001本申请为2008年10月27日提交的、发明名称为“局部组合物”的PCT申请PCT/EP2008/064533的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年4月7日，申请号为20088011。
7、05696。技术领域0002本发明涉及包含众所周知并且广泛应用的乳液凝胶EMULSIONGEL形式的非甾体抗炎药NSAID双氯芬酸的局部制剂。目前商业上最成功的该类产品是包含116双氯芬酸二乙铵盐相应于1的双氯芬酸钠的发明内容0003本发明的一个目的是提供具有与类似的有益性质的乳液凝胶，但是该乳液凝胶在病症例如背痛、骨关节炎或者肌肉或关节损伤中具有更加改善的功效，并且允许每天更少频率地应用产品。0004应当指出的是所述的目的不能通过简单地增加双氯芬酸二乙铵盐的浓度来实现。当这样做的时候，其中会出现两个主要问题，所用的更高量的活性物质的溶出不完全和所用的更高量的活性物质向皮肤的渗透不足。发现对于。
8、双氯芬酸，完全溶解在配方中不存在可辨认的双氯芬酸晶体而不是部分悬浮是很关键的。只有这样，才能保证双氯芬酸高、恒量并且可重现地透过皮肤。正如所指出的，另一个问题是所述的改善的局部制剂，作为任何商业药物产品，必须随时间而稳定，即具有足够长的贮存期。0005本发明的发明人进行了大量的试验来测试多种双氯芬酸浓度、多种双氯芬酸盐和多种其它赋形剂，以解决这些和其它问题。作为一个暂时的结果，获得了下列制剂参见表10006表120MG/CM2的产品在人皮肤上的体外累积渗透G/CM20007说明书CN104095806A2/10页500081DEA双氯芬酸二乙铵盐0009三种类似于的乳液凝胶但是每种包含232的。
9、双氯芬酸二乙铵盐和另外的2的甘油单月桂酸酯、油酸或油醇表现出包括完全溶解状态的活性双氯芬酸，并且另外提供了双氯芬酸通过皮肤的显著增加的渗透性，这两者都是预期的。0010但是，当进一步检查所述的三种制剂时，发现包含2的甘油单月桂酸酯的制剂是不适合的，因为其没有表现出乳液随时间的足够稳定性。当关注包含2的油酸的制剂时，其不具有足够高的粘度，甚至当应用最大可能量的胶凝剂卡波姆的时候。另外，当评价其微观方面的时候，发现形成乳液的微滴太大，其存在不需要的乳液两相不混溶分离的风险。所预期并且需要的是在微观检查时具有很细的微滴。0011在完成本发明之前所需克服的另一个障碍是局部皮肤耐受已知的局部皮肤耐受是非。
10、常好的，即施用后出现皮肤刺激是非常罕见的，并且所述产品的全身毒性也是非常低的。对于本发明的乳液凝胶，一个目的是实现尽可能接近所设定的安全性质。0012在很多试验包括许多失败之后，发明人成功获得能满足所有提及的要求的乳液凝胶。因此，本发明涉及局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式并且包含124W/W的双氯芬酸二乙铵盐；0013A所述的组合物具有高皮肤渗透性，0014B所述的组合物仅表现出非常低的全身吸收，0015C所述的组合物表现出施用后对人皮肤基本上无刺激，并且0016D当在25和60的相对湿度下贮存12个月后所述的组合物在化学和物理学上是稳定的。0017因此，本发明的局部药物制剂显示出多种。
11、有益的性质，如下面进一步叙述的。0018A具有高皮肤渗透性指的是例如在人皮肤上的体外累积渗透，即在24小时内至少是如下定义的“参考品A”的两倍“参考品A”是美国专利4,917,886ASCHEANDAFFOLTER实施例1中公开的药物制剂。0019另外，高皮肤渗透性可以从下面事实中看到本发明的局部制剂显示出在人皮肤上的体外累积渗透在24小时内至少是商品的两倍，参见表2。0020表220MG/CM2的产品在人皮肤上的体外累积渗透G/CM20021说明书CN104095806A3/10页600221DEA双氯芬酸二乙铵盐0023该体外试验能够提供适合的相对数值与参考制剂比较。但是其没有提供可重现的。
12、绝对值，可以例如从下列部分重复的上述试验中看到参见表3，其中和实施例的制剂的绝对值都表现出高于表2中的数值。0024表320MG/CM2的产品在人皮肤上的体外累积渗透G/CM200250026在类似的试验系列中，应用1十二醇、1十四醇和1十八醇也获得了类似于油醇的高皮肤渗透性参见表4。0027表420MG/CM2的产品在人皮肤上的体外累积渗透G/CM20028说明书CN104095806A4/10页70029B非常低的全身吸收尽管具有高皮肤渗透性，但是本发明的局部制剂仅表现出非常低的全身吸收，其指的是一次施用2G至400CM2的体面积后由“双氯芬酸浓度血中对时间”的药物动力学图中产生的AUC值。
13、T0至T12小时的曲线下面积小于30NG小时/ML、优选小于25、更优选小于20并且特别是小于15NG小时/ML。“体面积”优选表示膝，但是所示的数值对于其它体面积例如踝或肘同样有效。0030C施用后对人皮肤基本上无刺激另外，对人类的预期施用，他们皮肤耐受非常好。这例如在具有挑战的兔子的体内试验中得到证实，兔子每天接受4小时施用产品，历经28天，仅观察到非常轻微的刺激还参见试验实施例3。所述试验的结果可以归纳为本发明的组合物C施用后对人皮肤基本上无刺激。0031D化学和物理学稳定性它们在化学和物理学上是稳定的，其指的是当在25和60的相对湿度下贮存时，其具有至少12个月、优选至少24个月的贮存。
14、期。同样，当在40和75的相对湿度下贮存时，它们证实稳定至少6个月。0032化学和物理学稳定性进一步指的是I组合物的乳液凝胶结构得到维持，乳液没有破坏，和II当在25和60的相对湿度下贮存时，历经至少12个月，组合物的最初颜色没有明显变化，例如变黄。0033E双氯芬酸二乙铵盐的完全溶出另外，活性物质双氯芬酸二乙铵盐是保持完全溶解的在组合物的乳液凝胶结构中，其指的是即使在微观检查中也不能观察到双氯芬酸二乙铵盐的晶体。0034F更高的疼痛缓解另外，本发明的局部药物制剂比其它商购的局部双氯芬酸制剂分别包含116的双氯芬酸二乙铵盐或10的双氯芬酸钠，例如，或比上文定义的参考品A提供更高的疼痛缓解。这可。
15、以例如在患有例如骨关节炎的患者的比较试验中得到证实。鉴于所述的已知的商购局部双氯芬酸制剂需要每天至少4次施用来控制疼痛，本发明提供了在患有骨关节炎的人中控制疼痛的方法，该方法的特征在于将权利要求1的局部药物组合物施用于所述的人，每天仅一次或说明书CN104095806A5/10页8两次、优选每天两次。0035优选的是，本发明组合物中双氯芬酸二乙铵盐的量为174、特别是24。0036饱和的或不饱和的C10C18脂肪醇是例如油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇或月桂醇。典型的是，其存在的量占总的组合物的05至15、优选05至1并且特别是07至1。优选的是油醇。0037另外，本发明的局部药物制剂例如权利要求1至5。
16、中所定义的任选可以进一步包含下面多个实施方案所描述的组分C、D、E、F、G、H和I。0038本发明的另一个实施方案的特征在于局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式，并且其包含0039A124W/W的双氯芬酸二乙铵盐，0040B052W/W的饱和的或不饱和的C10C18脂肪醇，所述的C10C18脂肪醇选自硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇，优选油醇，0041C至少40W/W的水，0042D1030W/W的至少一种C2C4链烷醇，0043E315W/W的至少一种二元醇溶剂，所述的二元醇溶剂选自1,2丙二醇和聚乙二醇20020000，0044F055W/W的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，00。
17、45G28W/W的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类，0046H13W/W的至少一种非离子型表面活性剂，和0047I碱性试剂，其用于将总的组合物的PH调节至69。0048优选的是，双氯芬酸二乙铵盐A是组合物中存在的唯一的药物活性物质。0049如果没有另外说明，给出的所有百分数是重量百分数W/W。0050优选的是那些组合物，其包含0051A1535的双氯芬酸二乙铵盐，0052B052、优选0515的油醇，0053C4575的水，0054D1030的乙醇、异丙醇或它们的混合物，0055E312的1,2丙二醇，0056F073的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，0057G37的至少一种形成乳。
18、液凝胶的油相的液体脂类，0058H13的至少一种非离子型表面活性剂，和0059I052的二乙胺，其用于将总的组合物的PH调节至6585。0060优选的是，双氯芬酸二乙铵盐A存在的量占总的组合物的13至35、更优选15至35、尤其是17至3并且特别是2至25，或者其存在的量占总的组合物的17至4、特别是2至4。0061优选的是，饱和的或不饱和的C10C18脂肪醇选自硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇B存在的量占总的组合物的05至15、优选05至1并且特别是07至1。优选的是油醇。0062优选的是，水C存在的量占总的组合物的45至75、优选50至75、尤其是55说明书CN104095806A6/10页。
19、9至75并且特别是60至70。0063优选的C2C4链烷醇D是乙醇、异丙醇或它们的混合物；并且特别是异丙醇。典型的是，D存在的量占总的组合物的10至30、优选10至25、尤其是12至23并且特别是15至20。0064优选的是，二元醇溶剂E是1,2丙二醇。可选择的是，还可以将聚乙二醇20020000、例如聚乙二醇2001000用作E。优选的是，二元醇溶剂E存在的量占总的组合物的3至12、更优选3至10、尤其是3至8、更尤其是3至7并且特别是35至6。0065本发明的上下文中的卡波姆F定义为丙烯酸的均聚物或共聚物，其是交联的，例如与季戊四醇的烯丙基醚烯丙基季戊四醇或蔗糖的烯丙基醚烯丙基蔗糖交联。共。
20、聚物是例如与低水平的长链烷基丙烯酸酯共聚单体形成的。优选的是均聚物。尤其优选的是卡波姆980、940、981、941、974、934和910。特别优选的是由NOVEON,INC,CLEVELAND,OHIO,USA先前的BFGOODRICH提供的以下产品980和974尤其是980以及其它供应商的类似的卡波姆产品。优选的是，F存在的量占总的组合物的07至3、更优选08至2、尤其是09至18并且特别是09至16。0066液体脂类G形成本发明的乳液凝胶的油相。其可以是植物或动物性质，或者是部分或完全合成的。考虑不含酯键的脂类，例如烃类，和具有酯键的脂类，例如甘油酯类即甘油脂肪酸酯，尤其是甘油三酯，或。
21、者脂肪酸酯，例如与C1C36链烷醇尤其是C8C36链烷醇形成的脂肪酸酯。烃类是例如石蜡或凡士林。甘油酯类是例如橄榄油、蓖麻油、芝麻油，对于所有所述的油类，其还可能是氢化的；辛酸/癸酸甘油三酯或与棕榈酸和/或硬脂酸形成的甘油单、二和三酯。与C1C36链烷醇形成的脂肪酸酯是例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇十六酸酯、羊毛脂、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸癸酯、油酸乙酯，或者与饱和脂肪醇尤其是C12C18饱和脂肪醇形成的C6C12链烷酸酯尤其是辛酸/癸酸酯。0067优选的是，液体脂类G包括C6C12链烷酸C12C18烷基酯。特别优选的是液体石蜡和C6C12链烷酸C12C18烷基酯的混合物尤其是与C12。
22、C18饱和脂肪醇形成的辛酸/癸酸酯椰油醇辛酸酯/癸酸酯，例如。优选的是，液体脂类G存在的总量占总的组合物的3至7、尤其是4至6。如果应用石蜡和椰油醇辛酸酯/癸酸酯的混合物，石蜡的量优选占总的组合物的153、尤其是228，并且椰油醇辛酸酯/癸酸酯的量优选占总的组合物的153、尤其是228。0068H非离子型表面活性剂是例如脂肪酸酯，尤其是C8C18脂肪酸与单羟基或优选多羟基化合物、例如乙二醇、甘油、脱水山梨醇或季戊四醇形成的脂肪酸酯。另一个重要组的非离子型表面活性剂是以聚氧乙基化的表面活性剂为代表的，其指的是具有至少一个活性氢的化合物，例如脂肪醇尤其是C8C18脂肪醇、脂肪酸尤其是C8C18脂肪。
23、酸、脱水山梨醇脂肪酸酯、C1C18烷基酚或C8C18烷基胺，并且所有这些都是聚氧乙基化的，优选具有2至40个乙二醇或环氧乙烷单元。0069以上提及的非离子型表面活性剂的实例是部分甘油脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油说明书CN104095806A7/10页10酯；脱水山梨醇或聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯或聚乙二醇5至20脱水山梨醇单硬脂酸酯或单油酸酯；聚氧乙烯3至40脂肪醇醚，例如聚氧乙烯3至12月桂基醚或聚氧乙烯5至40十六烷基十八烷基醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯8至100硬脂酸酯；聚氧乙烯C4C12烷基苯基醚，例如聚氧乙烯壬基或辛基苯基醚；或聚氧乙烯C8C18烷。
24、基胺，例如聚氧乙烯油基胺。优选的是聚氧乙烯10至30脂肪醇醚，特别是聚氧乙烯20十六烷基十八烷基醚例如聚西托醇1000。典型的是，非离子型表面活性剂G存在的量占总的组合物的1至3、优选15至25。0070碱性试剂I用于将总的组合物的PH调节至69尤其是658优选是二乙胺。在应用二乙胺的情况下，其存在的量例如占总的组合物的052、尤其是0716。通常，I存在的量例如占总的组合物的01至10。0071本发明的组合物任选可以进一步包含本领域已知的常规赋形剂，例如芳香剂/香料、抗氧化剂例如丁基羟基甲苯、抗菌性防腐剂苯甲醇、苯扎氯铵或对羟基苯甲酸类4羟基苯甲酸的C1C7烷基酯，例如4羟基苯甲酸甲酯以及着。
25、色剂。0072本发明的局部药物组合物是以本身已知的方法施用的。例如，将它们例如每天一次或两次施用至皮肤的感染部位。0073本发明进一步涉及治疗炎性疾病、包括疼痛的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物局部施用治疗有效量的上下文中描述的局部药物组合物中的一种。0074局部药物制剂的制备是以本身已知的方法来完成的，例如以下实施例中描述的。具体实施方式0075以下实施例旨在说明本发明。0076实施例1包含232的双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶0077说明书CN104095806A108/10页1100780079制备将A溶于D、E和部分C中。将所述的溶液加入至通过加入I来中和的剩余的C和F的混合物中。将。
26、所有剩余的组分G、G”和H、B、BHT和香料加热并且缓慢加入至先前的混合物中。通过混合，获得均一的乳液凝胶。0080实施例1A通过应用05的油醇和6451的水代替075的油醇和6426的水将实施例1的成分略微改变。从而获得包含232的双氯芬酸二乙铵盐和05的油醇的乳液凝胶。0081实施例1B通过应用10的油醇和6401的水代替075的油醇和6426的水将实施例1的成分略微改变。从而获得包含232的双氯芬酸二乙铵盐和05的油醇的乳液凝胶。0082实施例2包含348双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶0083说明书CN104095806A119/10页1200840085制备如实施例1中描述的。0086实施。
27、例3包含232双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶组合物和制备与实施例1相同，除了应用075KG/100KG的月桂醇1十二醇B代替075KG/100KG的油醇。0087实施例4包含232双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶组合物和制备与实施例1相同，除了应用075KG/100KG的硬脂醇1十八醇B代替075KG/100KG的油醇。0088实施例5包含232双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶组合物和制备与实施例1相同，除了应用075KG/100KG的肉豆蔻醇1十四醇B代替075KG/100KG的油醇。0089试验实施例1实施例1的乳液凝胶的稳定性是通过双氯芬酸二乙铵盐的分析来试验的。在该试验中，将制剂在多种条件温度/相对湿。
28、度下贮存并且贮存多种时间，并且最后测定双氯芬酸二乙铵盐仍然存在的量。结果如下0090贮存时间/条件25/60RH30/75RH40/75RH20G管开始1001NANA20G管3个月100210041006说明书CN104095806A1210/10页1320G管6个月997994100620G管12个月995998未试验100G管开始1006NANA100G管3个月100810051009100G管6个月100610041004100G管12个月997998未试验0091NA不可应用0092试验证实活性物质完全稳定，即使在苛刻的贮存条件下放置长时间仍是完全稳定的。0093试验实施例2微观检查实施例1的乳液凝胶是在100放大倍数下检查的并且细查了任何双氯芬酸二乙铵盐晶体的存在。绝对没有观察到双氯芬酸二乙铵盐晶体，即使是很小的晶体。仅看到非常细小的乳液微滴。0094试验实施例3体内局部皮肤耐受试验兔子，N6每天施用4小时，连续施用28天后，实施例1的乳液凝胶的皮肤耐受证实是非常好的。说明书CN104095806A13。