一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104095821A43申请公布日20141015CN104095821A21申请号201410346335922申请日20140721201310461804720130930CN201310593808020131121CNA61K9/19200601A61K31/282200601A61K47/10200601A61K47/06200601A61P35/00200601A61J3/0220060171申请人神威药业集团有限公司地址051430河北省石家庄市栾城县城南口72发明人李胜郭勇逯蕴邵玉平南艳平闫春玉杨学林刘军锋74专利代理机构北京邦信阳专利商标代理有限公司110。

2、12代理人黄泽雄高艳丽54发明名称一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法57摘要本发明提供了一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂的活性成分为顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II，所述冻干制剂的中心粒径分布为436M，所述制备方法包括1配制顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II药物溶液的步骤，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷进行配制；2冻干所得溶液的步骤。本发明制备方法可获得质量合格的产品，且无需设置特殊的保温装置，制备过程中操作简便，无需调节药物溶液含水量以控制冻干制剂的颗粒形态，同时不会造成冻干机内真空泵油的乳化，更不会损害真空泵，。

3、生产效率高，成本低。66本国优先权数据51INTCL权利要求书2页说明书25页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书25页10申请公布号CN104095821ACN104095821A1/2页21一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂的活性成分为顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II，所述冻干制剂的中心粒径分布为436M，所述制备方法包括下列步骤1配制顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II药物溶液的步骤，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷进行配制；2冻干所得溶液的步骤。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所。

4、述制备方法还包括将药物溶液冻干之前进行有机微孔滤膜过滤的步骤。3根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冻干制剂的中心粒径分布为431M，更优选为425M，再优选为615M。4根据权利要求1所述的制备方法，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷混合溶剂进行配制。5根据权利要求4所述的制备方法，其中所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为0350，优选为250，更优选为550，再优选为1030。6根据权利要求5所述的制备方法，其中所述环己烷和叔丁醇混合溶剂中环己烷的比例为2、5、10、20、30、40或50。7根据权利要求1所述的制备方法，其中所述药物溶液中顺1R,2R1,2环己二胺N,N二。

5、十四烷酰氧基合铂II的含量为440MG/ML，优选为525MG/ML。8根据权利要求7所述的制备方法，其中所述药物溶液中顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的含量为4MG/ML、5MG/ML、13MG/ML、25MG/ML、30MG/ML或40MG/ML。9根据权利要求18任意一项所述的制备方法，其中所述冻干的预冻方式选自缓慢降温预冻方式、快速降温预冻方式或阶段降温预冻方式。10根据权利要求9所述的制备方法，其中所述冻干的预冻方式为缓慢降温预冻方式或快速降温预冻方式，预冻条件包括搁板温度3050，优选为30、40或50，维持至将药物溶液全部冻结实。11根据权利要求9所述的制备。

6、方法，其中所述冻干的预冻方式为快速降温预冻方式，冻干机的搁板温度预先降至3050，优选为30、40或50。12根据权利要求9所述的制备方法，其中所述冻干的预冻方式为阶段降温预冻方式，所述阶段降温预冻方式包括预冻阶段一和预冻阶段二，其中预冻阶段一搁板温度520，维持055小时；预冻阶段二搁板温度4050，维持至药物溶液全部冻结实。13根据权利要求12所述的制备方法，其中冻干机的搁板温度预先降至520，优选为5。14根据权利要求14任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述药物溶液的药物浓度为430MG/ML，优选为525MG/ML，步骤2所述冻干的预冻方式为缓慢降温预冻方式，更优选地，预冻温度。

7、为3050。15根据权利要求14任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述药物溶液的药物浓度为525MG/ML，优选为1030MG/ML，更优选为1325MG/ML，步骤2所述冻权利要求书CN104095821A2/2页3干的预冻方式为快速降温预冻方式，更优选地，预冻温度为3050。16根据权利要求14任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述药物溶液的药物浓度为420MG/ML，优选为413MG/ML，步骤2所述冻干的预冻方式为阶段降温预冻方式，所述阶段降温预冻方式包括预冻阶段一和预冻阶段二，其中预冻阶段一的搁板温度为520。权利要求书CN104095821A1/25页4一种脂溶性铂配合。

8、物注射用冻干制剂的制备方法技术领域0001本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法。背景技术0002顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物是一种脂溶性铂配合物，是日本住友公司于2010年1月20日在日本上市的一种治疗肝细胞癌HCC的注射用冻干制剂的活性成分，其结构式如下00030004该化合物与碘化油碘化罂粟子油脂肪酸乙酯，ETHYLESTEROFIODINATEDPOPPYSEEDOILFATTYACID的亲和性高，可稳定地混悬于碘化油中构成缓释药物，经导管插入肝动脉内给药后，能够选择性地、长时间滞留在癌症部位，缓慢释放出来。该药物对。

9、肝癌、恶性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌均显示出优异的临床治疗效果。0005专利文献CN1571666A公开日20050126公开了一种冻干制剂的制备方法，该方法先将顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物溶解在叔丁醇中形成药物溶液，然后调节药物溶液的含水量16MG/ML，再进行除菌过滤并冻干获得。根据该专利披露的信息，使用纯的叔丁醇进行冻干所获得的制剂颗粒形态为针状颗粒，在碘化油中不容易混悬均匀，混悬液室温长时间放置时，粘度增加明显并且分离成两层，不利于临床使用。所以在配制的药物溶液中精确调节药液的含水量，使最终获得的冻干制剂颗粒形态为球形或类似球形颗粒。。

10、该法制备的制剂中心粒径分布325M且D90值不超过40M，混悬在碘化油中24小时沉降体积比无明显变化，混悬液黏度增加小于初始黏度的25倍。但是，由于溶剂叔丁醇的凝固点为255，在生产过程中为了防止药物溶液凝固，冻干前的制备过程需要对药物溶液进行保温，因此，需要在生产线上设置保温装置才能使生产顺利进行，生产成本较高，操作不方便；同时，还需要将环境温度控制在2835，相对湿度控制在540，该环境条件下操作人员舒适度较差。另外，为了使制剂与碘化油有良好的配伍效果，该工艺必须通过加入蒸馏水对药物溶液的含水量进行精确控制，而顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II不溶于水，加水调节过程中非。

11、常容易出现局部析出现象，因此必须在不断搅拌的状态下缓慢、微量地加入水，操作繁琐，生产效率较低。0006专利文献CN102266297A公开日20111207公开了一种冻干粉针剂的制备方法，该方法首先将顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一说明书CN104095821A2/25页5水合物溶解在叔丁醇中，然后加入适量13无水乙醇，再进行除菌过滤并冻干获得。该方法制备的制剂颗粒中心粒径分布为1025M，混悬在碘化油中24小时沉降体积比无明显变化，混悬液黏度增加小于初始黏度的25倍。该制备方法因在叔丁醇药液中加入了13的无水乙醇，降低了药液的凝固点，室温25下不会发生凝固，因而其生产。

12、线上无需设置特殊的保温装置，降低了成本，操作也方便。然而，由于药物溶液中无水乙醇的凝固点为1143，常规冻干机的搁板和冷肼最低工作温度分别为50和80，根本不能达到这样的低温对其冻结，升华过程中无水乙醇为蒸发状态，而非冻干的升华状态，因而容易引起喷瓶现象。另外，由于无水乙醇凝固点太低，常规冻干机根本无法冻结捕集，导致其挥发进入设备的真空系统中，轻则乳化真空泵油，使泵油报废，重则损伤密封元件，造成真空泵损坏，降低设备使用寿命，增加维护成本。0007另外，上述两种制备方法中，由于顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物在叔丁醇单一溶剂和叔丁醇与无水乙醇混合溶剂中的溶解度均较低。

13、，导致生产过程需要耗费大量的有机溶剂配制药液，进而需使用大规格的包材进行灌装。例如，规格为70MG/支的冻干制剂，其配制的药液浓度为4MG/ML，则制备时每支冻干制剂的灌装量高达175ML，需要使用50ML规格的包材进行灌装。使用大规格的包材会提高生产成本，同时由于灌装量大，需消耗大量的有机溶剂，并产生大量的废液，不利于环境保护，也增加了废液处理的成本。另外，由于冻干制剂在使用时需加入碘化油配成混悬液，而配成的混悬液具有一定黏度，大规格的包材会粘附较多的混悬液，增加了冻干制剂使用时混悬液的损耗量。0008因此，需要一种能够克服上述缺陷的用于制备活性成分为顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷。

14、酰氧基合铂II的冻干制剂的方法。发明内容0009本发明的目的是为了克服现有技术的缺陷，提供一种顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的注射用冻干制剂的制备方法，该方法制得的冻干制剂质量稳定，能够在碘化油中形成稳定的混悬液，便于临床注射给药；该方法可采用常规冻干机制备，无需设置特殊的保温装置，制备过程中操作简便，无需调节含水量以控制冻干制剂的颗粒形态，同时不造成冻干机内真空泵油的乳化，更不会损害真空泵。0010本发明通过将顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II水合物或无水物溶解在叔丁醇和环己烷的溶剂系统中并冻干药物溶液获得冻干制剂；或进一步调整冻干工艺，控制冻干颗。

15、粒的粒径分布，使其在碘化油中具有更优越的分散混悬性能及混悬稳定性，混悬液24小时内沉降体积比均无明显变化，黏度增加不超过初始黏度的25倍，利于临床使用。还优化了制备工艺，提高了生产效率，降低了成本，更加经济、环保。0011本发明提供了一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法，其中所述冻干制剂的活性成分为顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II，所述冻干制剂的中心粒径分布为436M，所述制备方法包括下列步骤00121配制顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II药物溶液的步骤，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷进行配制；00132冻干所得药物溶液的步骤。说明书CN10。

16、4095821A3/25页60014所述药物溶液采用叔丁醇和环己烷进行配制，在配制过程中不限定溶剂或药物加入的顺序及方式。例如可使用叔丁醇和环己烷混合溶剂溶解药物，也可以使用叔丁醇和环己烷其中之一与药物混合后，再加入另一种溶剂使药物溶解。为方便配制操作，本发明优选首先配制叔丁醇与环己烷的混合溶剂，再加入顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II水合物或无水物，从而提高配制效率。0015优选地，所述制备方法还包括将药物溶液冻干之前过有机微孔滤膜的步骤。0016优选地，所述冻干制剂的中心粒径分布为431M，更优选为425M，再优选为615M。0017优选地，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中。

17、环己烷的比例为0350。当所述比例低于03时，叔丁醇和环己烷混合溶剂的凝固点仍然较高，在20条件下仍会出现凝固现象，生产线上仍需使用特殊的保温装置和严格控制环境的温湿度。0018优选地，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为250。0019更优选地，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为550。当所述比例高于5时，顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II在该混合溶剂中的溶解度提高，从而有利于配制更高浓度的药物溶液，进而降低溶剂和包材的消耗。0020在本发明的一些实施方案中，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为2、5、10、20、30、40或50。0021更优选地，所。

18、述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为1030。采用该比例范围时，所得冻干制剂在碘化油中的混悬效果和稳定性更好。0022在本发明的一些实施方案中，所述药物溶液中顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的含量为440MG/ML。0023在本发明的一些实施方案中，所述药物溶液中顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的含量为4MG/ML、5MG/ML、13MG/ML、25MG/ML、30MG/ML或40MG/ML。0024更优选地，所述药物溶液中顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的含量为525MG/ML。药物溶液采用所述浓度时，冻干制剂在碘化油中的。

19、混悬效果和稳定性更好。0025在本发明的另一些实施方案中，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为550，所述药物溶液中含有室温下约饱和量的顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II。0026步骤2所述冻干的步骤可以采用本领域技术人员公知的技术，通常包括预冻、升华和干燥三个阶段，例如可参照专利CN1571666A、CN102266297A的冻干方法。0027发明人发现，预冻方式和条件对于本发明所述的冻干制剂的粒径分布具有重要影响，进而影响其在碘化油中的混悬分散效果。在冻干制剂制备过程中，药液的降温速率主要通过调节搁板的温度来控制，进而得到不同粒径分布的冻干制剂。0028在本发明的。

20、一些实施方案中，步骤2所述冻干的预冻方式选自缓慢降温预冻方式、快速降温预冻方式或阶段降温预冻方式，优选快速降温预冻方式或阶段降温预冻方式，更优选阶段降温预冻方式。说明书CN104095821A4/25页70029在本发明的一些实施方案中，所述冻干的预冻方式为缓慢降温预冻方式或快速降温预冻方式，其中预冻条件包括搁板温度3050，维持至将药物溶液全部冻结实。优选地，搁板温度为30、40或50。0030在本发明的一些实施方案中，所述冻干的预冻方式为快速降温预冻方式，其中冻干机的搁板温度预先降至3050，优选30、40或50。0031在本发明的另一些实施方案中，所述冻干的预冻方式为快速降温预冻方式，其。

21、中冻干机的搁板温度预先降至3050，预冻条件包括搁板温度3050，维持至将药物溶液全部冻结实。0032在本发明的一些实施方案中，所述冻干的预冻方式为阶段降温预冻方式，其中所述阶段降温预冻方式包括预冻阶段一和预冻阶段二；预冻阶段一搁板温度520，维持055小时，优选为35小时；预冻阶段二搁板温度4050，维持至药物溶液全部冻结实。0033在本发明的一些实施方案中，所述冻干的预冻方式为阶段降温预冻方式，其中冻干机的搁板温度预先降至520，优选5。0034在本发明的另一些实施方案中，所述冻干的预冻方式为阶段降温预冻方式，其中冻干机的搁板温度预先降至520，预冻阶段一搁板温度520，维持055小时，优。

22、选为35小时，预冻阶段二搁板温度4050，维持至药物溶液全部冻结实。0035发明人发现，采用所述阶段降温预冻方式制备得到的冻干制剂，具有比较规则的球形颗粒形态，粒度分布范围窄，在碘化油中具有优良的分散混悬性能，混悬液室温放置24小时混悬稳定，沉降体积比基本无变化，且黏度增加小于初始黏度的25倍，流动性更好，更有利于临床给药操作。采用该制备方法，特别是预冻阶段一搁板温度设置为520时，很少或几乎不会发生瓶子粘搁板和骤冷破裂的现象，更适合自动化放大生产；在药液冻结时药液不会沿着瓶壁向上延伸，使制成的冻干制剂瓶壁上没有或仅有轻微药液痕迹，外形美观。0036在本发明一种优选的实施方式中，步骤1所述药物。

23、溶液的药物浓度为430MG/ML，优选为525MG/ML步骤2所述冻干的预冻方式为缓慢降温预冻方式，更优选地，预冻温度为3050。0037在本发明一种优选的实施方式中，步骤1所述药物溶液的药物浓度为525MG/ML，更优选为1030MG/ML，更优选为1325MG/ML，步骤2所述冻干的预冻方式为快速降温预冻方式，更优选地，预冻温度为3050。0038在本发明一种特别优选的实施方式中，步骤1所述药物溶液的药物浓度为420MG/ML，更优选为413MG/ML，步骤2所述冻干的预冻方式为阶段降温预冻方式，所述阶段降温预冻方式包括预冻阶段一和预冻阶段二，其中预冻阶段一的搁板温度为520。0039本发。

24、明的制备方法均可制得质量合格、适合临床应用的冻干制剂，冻干制剂的颗粒中心粒径分布在436M，在碘化油中分散混悬均匀，混悬稳定，室温放置24小时沉降体积比均无明显变化，且溶液黏度增加小于初始黏度的25倍，适合临床使用。同时，本发明相对现有技术还具有以下优势00401本发明采用叔丁醇和环己烷配制药物溶液，由于叔丁醇和环己烷混合溶剂的说明书CN104095821A5/25页8凝固点较低15，生产车间环境温度一般为1826，因而生产线上无需使用特殊的保温装置。00412环己烷凝固点为55，常规冻干机即可将其冻结和捕集，不会造成真空泵油乳化或损坏设备，从而克服了现有技术中无水乙醇凝固点过低的问题。004。

25、23采用叔丁醇和环己烷配制药物溶液时，制备冻干制剂过程中无需精确调节药物溶液中的含水量即可获得良好的冻干制剂颗粒形态，操作更简便。00434本发明采用了叔丁醇和环己烷配制药物溶液，特别是环己烷占叔丁醇与环己烷总体积的550时，顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II在该混合溶剂中的溶解度大大提高，因而生产相同批量的冻干制剂时，所需溶剂的量大大减少，每瓶药物溶液灌装量降低，有效缩短了溶解和冻干时间，提高了生产效率，降低了冻干机运行成本。00445由于药物浓度的提高，药物溶液灌装减少，因而制备过程可使用小规格的西林瓶，例如，现有技术因灌装量较大175ML，需使用50ML规格的西林瓶，。

26、而采用本发明的方法时，最小使用10ML的西林瓶即可满足同样规格的冻干制剂的需要。因此，本发明方法不但节约了包材成本，而且还可以降低临床使用时冻干制剂与碘化油形成的混悬液因粘附包材造成的损耗。0045在本发明中，术语“药物溶液”是指活性成分为顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的溶液，可使用顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II水合物或无水物与适宜溶剂配制而成。0046本发明中配制所述药物溶液使用的原料可以为顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II水合物或无水物。该原料可来自市售，或者通过专利文献JP2004083508A记载的方法合成。0047本。

27、发明中，所述“叔丁醇和环己烷混合溶剂”，是指采用不同比例的环己烷溶剂和叔丁醇溶剂共同混合配制而成的混合溶剂系统。在本发明中，术语“药物浓度”、“药物含量”、“药物的浓度”或“药物的含量”是指每一毫升体积药物溶液中顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的质量。0048在本发明中，术语“冻干”是指药物溶液在冻干机中经预冻、升华、干燥获得冻干制剂的过程。其中，所述“预冻”指在常压下将药物溶液全部冻结实；所述“升华”指在真空状态下将游离的溶剂全部升华挥干；所述“干燥”指将制剂中以吸附形式结合的溶剂挥干至一定程度。0049本发明中通过调节药物溶液的预冻方式和预冻条件，控制冻干制剂的颗粒大。

28、小，使得到的冻干制剂能够在碘化油中混悬稳定且黏度变化小，达到利于临床使用的目的。升华阶段可在冻结药物溶液的共熔点温度以下进行，干燥阶段可在不超过药物可耐受的温度以下进行，可采用现有的或适宜的方法选择合适的条件参数以完成冻干过程，只要保证升华和干燥过程中不发生喷瓶和产品破坏等异常现象即可，此为本领域技术人员共同遵循采用的基本方式，所以不必再一一提及。0050在本发明中，术语“缓慢降温预冻方式”是指在将药物溶液进行预冻的步骤中，先进行装料，装料完成后，再将冻干机的搁板温度降至适宜的预冻温度，然后保持合适的时间将药物溶液全部冻结实的预冻方式。说明书CN104095821A6/25页90051术语“快。

29、速降温预冻方式”是指在将药物溶液进行预冻的步骤中，先将冻干机的搁板温度预先降至适宜的预冻温度，再进行装料，然后保持合适的时间将药物溶液全部冻结实的预冻方式。0052术语“阶段降温预冻方式”是指在将药物溶液进行预冻的步骤中，先将冻干机的搁板温度预先降至一定的温度，再进行装料，然后保持规定的时间使药物溶液的温度下降至等于或接近搁板温度即预冻阶段一后，再将搁板温度降至能将药物溶液全部冻结实的温度，然后保持合适的时间使药物溶液全部冻结实的预冻方式即预冻阶段二。0053本发明中所述的“中心粒径分布”是指粒径分布测定过程中获得的D50值。例如中心粒径分布为XM，是指全部测定颗粒中50数量的颗粒的粒径不超过。

30、XM，并且50数量的颗粒粒径大于XM。本发明所述中心粒径分布为436M，是指X值为436M之间的任意数值。0054本发明中所述“沉降体积比无明显变化”，指的是将冻干制剂与碘化油配制成的混悬液在室温放置24小时，未出现分层或絮凝聚集现象，沉降体积比等于初始值或沉降体积比的变化小于初始值的5。具体实施方式0055以下通过实施例对本发明做进一步解释和说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。0056本发明中各参考例和实施例的配方中所述“药物”指的是顺1R,2R1,2环己二。

31、胺N,N二十四烷酰氧基合铂II，而制备过程中使用的原料为顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物。例如，配方中记载药物为70G，实际操作中取原料顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物7165G。0057参考例10058参照中国专利CN1571666A实施例9公开的方法制备注射用冻干制剂。0059表100600061按表1配方，将叔丁醇加热至3035使之呈液态，量取配方量的叔丁醇加入配液罐中，溶液温度控制在3040，称取配方量的顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物加入配液罐中，在该温度下搅拌和超声使之完全溶解。用卡尔微量水分。

32、测定仪精确测定药物溶液的含水量，根据测定结果加入注射用水调节含水量至15MG/ML，生产线上设保温装置将药物溶液温度控制在3040。在环境温度2835，相对湿度540的条件下，将药物溶液过022M有机微孔滤膜。将滤后药说明书CN104095821A7/25页10物溶液175ML灌装于西林瓶中，半塞上丁基胶塞，立即送入预先将搁板温度降至40的冻干机中，关闭箱门。采用快速降温预冻方式，按以下参数进行冻干0062预冻条件搁板温度40，维持4小时；0063升华条件搁板温度40；真空度665PA维持至溶剂挥干；0064一次干燥条件搁板温度1，真空度665PA维持7小时；0065二次干燥条件搁板温度40，。

33、真空度133PA维持6小时；0066然后充氮、压塞、出箱，用铝塑组合盖扎口，即得参考例1注射用冻干制剂。0067本参考例制备冻干制剂的过程中需要增加保温装置控制药物溶液的温度，并精确控制药物溶液的含水量，操作不便；同时药物在叔丁醇中溶解速度很慢，溶解过程耗时较长；单位制剂灌装量大，冻干周期长；另外，还需要将生产环境的温湿度控制在特殊的范围，使操作人员舒适度下降，不利于生产进行。0068参考例20069参照中国专利CN102266297A实施例1公开的方法，制备注射用冻干制剂。0070表200710072按表2配方，将叔丁醇加热至3035使之呈液态，然后量取配方量的叔丁醇至配液罐中，溶液温度控制。

34、在3035，称取配方量顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物加入配液罐中，在该温度下搅拌和超声使之完全溶解，加入配方量的无水乙醇，搅拌均匀后将药物溶液温度维持在2025。将药物溶液过022M有机微孔滤膜。将滤后药物溶液178ML灌装于西林瓶中，半塞上丁基胶塞，送入冻干机中，关闭箱门。启动冻干机，采用缓慢降温预冻方式按以下参数进行冻干0073预冻条件搁板温度40，维持4小时；0074升华条件搁板温度40；真空度133PA维持至溶剂挥干；0075一次干燥条件搁板温度2小时内升至1，真空度133PA维持7小时；0076二次干燥条件搁板温度1小时内升至40，真空度133PA维持。

35、6小时；0077然后充氮、压塞、出箱，用铝塑组合盖扎口，即得参考例2注射用冻干制剂。0078该参考例制备冻干制剂的过程中，冻干后期真空系统抽真空下限无法达到设计值，检查发现真空泵油出现乳化现象，需要更换真空泵油；同时单位制剂装量也比较大，冻干周期也很长；配制药液时溶解过程也很久。0079实施例10080定量量取叔丁醇适量置于具塞瓶中，精确加入定量的环己烷，盖上塞子，混合均匀后，置于15水浴中保温，使溶液温度降至151后再保持1小时，然后观察溶液是否发生凝固。其中，每次加入环己烷的量按叔丁醇和环己烷总体积的01量递增，每次加入后说明书CN104095821A108/25页11置于水浴中保温。实验。

36、结果见表3。0081表30082环己烷比例0010203051结果凝固凝固凝固无凝固无凝固无凝固0083通过实验结果发现，在加入环己烷的量低于叔丁醇和环己烷总体积的03时，溶液在15下会发生凝固，加至03及以上时，溶液不再发生凝固。因此加入适量的环己烷能够降低叔丁醇的凝固点，使其在室温下不发生凝固，生产时可不必设置保温装置；同时环己烷的凝固点高，不存在现有技术中无水乙醇凝固点太低引发的问题。0084实施例20085配制环己烷的体积分数分别为0、5、10、20、30、40、50的叔丁醇与环己烷的混合溶剂各10ML。在27条件下，分别向上述混合溶剂中加入适量的顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四。

37、烷酰氧基合铂II一水合物，超声搅拌进行溶解，至顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物不再溶解后停止加入，静置2小时。0086将各药物饱和溶液用离心机9000R/MIN离心5MIN，取上清液，用高效液相色谱法测定药物溶液中顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II的含量。0087色谱条件为0088用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇乙腈73为流动相，检测波长为210NM。理论塔板数不低于4000。0089供试品溶液的制备精密量取本品适量置合适的容量瓶中，加无水乙醇稀释，配成每毫升约含药物04MG的溶液，摇匀，即得。0090对照品溶液的制备取顺1R,2R1,2。

38、环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物对照品10MG，精密称定，置于25ML容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。0091分别精密吸取供试品溶液和对照品溶液10L，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法，以峰面积计算供试品溶液中的药物含量。药物溶解情况测试结果见表3。0092表40093环己烷比例V/V051020304050药物含量MG/ML39844855913542533309740260094可见，顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物在叔丁醇单一溶剂中的溶解度约4MG/ML以顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II计；在环己烷。

39、的体积分数为550的叔丁醇与环己烷的混合溶剂中，顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物的溶解度随着混合溶剂中环己烷体积分数的增加而提高。说明书CN104095821A119/25页120095实施例300961注射用冻干制剂的制备0097根据实施例2的结果，按照如表5所示配方配制药物溶液。配方17采用含有不同的环己烷体积分数的叔丁醇与环己烷的混合溶剂溶解药物，其中环己烷的体积分数分别为约2、5、10、20、30、40、50。配制的药物溶液均具有与现有技术相近的药物浓度，约4MG/ML。采用缓慢降温预冻方式制备注射用冻干制剂。0098表50099配方1234567药物70。

40、00G7000G7000G7000G7000G7000G7000G叔丁醇1715L1660L1575L1400L1225L1050L875L环己烷035L090L175L350L525L700L875L制成1000瓶1000瓶1000瓶1000瓶1000瓶1000瓶1000瓶0100将叔丁醇加热至3035使之呈液态，然后根据配方17分别量取叔丁醇及环己烷加入配液罐中，搅拌混合均匀后，分别加入配方量的顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物，超声搅拌至药物完全溶解。将所得药物溶液过022M有机微孔滤膜，根据各配方计算装量，分别将过滤后的药物溶液灌装于西林瓶中，半塞上丁基胶塞。

41、，装入冻干机中，关闭箱门。启动冻干机，按以下参数进行冻干0101预冻条件搁板温度3050，维持至药物溶液全部冻结实；0102升华条件搁板温度40；真空度133PA以下维持至溶剂升华完全；0103一次干燥条件搁板温度0，真空度133PA以下维持2小时；0104二次干燥条件搁板温度30，真空度10PA以下维持58小时；0105然后充氮气、压塞、出箱，用铝塑组合盖扎口，即得本实施例配方17的注射用冻干制剂。01062制剂性质检查0107分别检查上述参考例1和2、本实施例配方17制备得到的注射用冻干制剂的外观、中心粒径分布、药物含量、有关物质、以及与碘化油的配伍变化，混悬在碘化油中24小时内的沉降体积。

42、比和黏度变化情况。0108中心粒径分布检测方法0109取本品适量，加入肉豆蔻酸异丙酯配制成含顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II1MG/ML的混悬液，用马尔文MS3000粒径测定仪检测样品粒径分布。0110药物含量检测方法0111色谱条件采用实施例的色谱条件。0112供试品溶液取冻干制剂粉末10MG，精密称定，置25ML容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。说明书CN104095821A1210/25页130113对照品溶液采用实施例1中对照品溶液制备方法制备。0114分别精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10L，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法，。

43、以峰面积计算供试品溶液中的药物含量。0115有关物质检测方法0116色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇乙腈955为流动相，检测波长为210NM。理论塔板数不低于2000。0117供试品溶液取冻干制剂粉末20MG，精密称定，置25ML容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；0118对照品溶液精密量取上述供试品溶液1ML，加入100ML容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。0119精密吸取对照品溶液20L注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的1025；再精密量取对照品溶液与供试品溶液各20L注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰。

44、保留时间的5倍。0120各杂质峰面积之和不得大于对照品峰面积的15倍200121沉降体积比检测方法0122取本品10支，分别用注射器注入碘化油35ML，合并混悬液，置于50ML具塞量筒中，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置024小时，在各检查时间点记下沉降面的高度H，按下式计算沉降体积比H/H0。0123黏度检测方法0124取本品10支，分别用注射器注入碘化油35ML，合并混悬液，按中国药典2010年版二部附录G黏度测定法第一法进行测定。0125制剂性质测定结果见表6和表7。0126表60127说明书CN104095821A1311/25页140128表70129说明书CN1。

45、04095821A1412/25页150130试验结果分析0131根据实验结果分析可知，参考例1和2、实施例3配方17的冻干制剂均为白色疏松粉末；药物含量及有关物质变化较小，无明显变化趋势；中心粒径分布在436M之间。0132将制得的参考例1和2、实施例3配方17冻干制剂分别加入碘化油制备成混悬液，考察冻干制剂的使用适用性。结果表明，所得冻干制剂在加入碘化油后立即振摇小瓶，药物能够均匀分散在油中，无肉眼可见颗粒，混悬性能优良；配制的混悬液在室温下放置24小时未出现絮凝或分层等不稳定现象，混悬稳定性好；混悬液室温下放置6小时黏度少量增加，24小时内增加不超过初始黏度的25倍，均适用于临床应用。0。

46、133通过比较检查结果可知，采用3050缓慢预冻所获得的冻干制剂粒径分布相互之间差别不大。预冻温度越高，药液冻结慢，晶核增大，所以相对于较低预冻温度得到的制剂其中心粒径值要大一些，可减少混悬液室温放置时粘度的增加程度。0134实施例4说明书CN104095821A1513/25页1601351注射用冻干制剂的制备0136根据实施例3中表5所示配方配制药物溶液，采用快速降温预冻方式制备冻干制剂。0137将叔丁醇加热至3035使之呈液态，然后根据配方17分别量取叔丁醇及环己烷加入配液罐中，搅拌混合均匀后，分别加入配方量的顺1R,2R1,2环己二胺N,N二十四烷酰氧基合铂II一水合物，超声搅拌至药物。

47、完全溶解。将所得药物溶液过022M有机微孔滤膜，根据各配方计算装量，分别将过滤后的药物溶液灌装于西林瓶中，半塞上丁基胶塞，装入预先将搁板温度降至预冻温度恒温的冻干机中，关闭箱门。按以下参数进行冻干0138预冻条件搁板温度3050，维持至药物溶液全部冻结实；0139升华条件搁板温度40；真空度133PA以下维持至溶剂升华完全；0140一次干燥条件搁板温度0，真空度133PA以下维持2小时；0141二次干燥条件搁板温度30，真空度10PA以下维持58小时；0142然后充氮气、压塞、出箱，用铝塑组合盖扎口，即得本实施例配方17的注射用冻干制剂。01432制剂性质检查0144参照实施例3中的检测项目和。

48、方法，检测配方17采用本实施例冻干方法制得的冻干制剂的性质，检测结果见表8和表9。0145表80146说明书CN104095821A1614/25页170147表90148说明书CN104095821A1715/25页180149检测结果分析0150根据实验结果分析可知，实施例4的配方17冻干制剂均为白色疏松粉末；药物含量及有关物质变化较小，无明显变化趋势；中心粒径分布在436M之间。0151将本实施例配方17制得的冻干制剂分别加入碘化油制备成混悬液，考察冻干制剂的使用适用性。结果表明，各个配方的冻干制剂在加入碘化油后立即用手振摇小瓶，药物能够均匀分散在油中，无肉眼可见颗粒，混悬性能优良；混悬液在室温下放置24小时未出现絮凝或分层等不稳定现象，混悬稳定性好；混悬液室温下放置6小时黏度增加少，24小时内增加不超过初始黏度的25倍，均适用于临床应用。0152本实施例中采用快速降温预冻方式获得的冻干制剂中心粒径分布总体上更小，且预冻温度越低，降温速率越快，中心粒径分布越小。与实施例3采用缓慢降温预冻方式相比，本实施例冻干制剂加入碘化油需要更加剧烈的振摇才能均匀分散，但是混悬液室温24小时内沉降体积比无变化，稳定性并未降低；另外，本实施例冻干制剂的黏度增加相对较多，这与制剂的粒径分布小有关，但。