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1，5-苯并硫代氮杂衍生物的制备方法
    本发明涉及用作制药的中间体，1，5-苯并硫代氮杂的新制备方法。

    硫氮酮盐酸盐(化学名为(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮-盐酸盐)广泛用作钙通路阻断剂，用来治疗心绞痛、原发性高血压等，它一般是由顺式-3-羟基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮[见USP Nos.3,562,257和4,438,035]在5-位置上进行二甲基氨基乙基化和对3-羟基乙酰化而制备的。

    至今为止，作为一种制备硫氮酮盐酸盐的中间体-顺式-3-羟基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮的方法，已知的是包括让3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯和2-氨基硫代苯酚反应，再将得到的3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯水解，让产物进行分子内环化反应[见《化学及制药公报》(Chemical andPharmaceutical Bulletin)p2028，1970]。

    另外，已知如下的方法是作为使用磺酸而不通过3-(2-氨基苯硫基)2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的水解来制备顺式-3-羟基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂4(5H)-酮的方法。

    (1)一种方法包括让2-氨基硫代酚与(-)-(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯反应，再让得到的(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯在甲磺酸存在下，在沸点高于70℃的含氯有机溶剂中进行分子内环化反应「见USP5,102,998]。

    (2)一种方法包括在甲磺酸存在下，在不含卤素的有机溶剂中，让3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯进行分子内环化反应。

    (3)一种方法包括在对甲苯磺酸一水合物存在下，让(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基环己酯进行分子内环化反应[见日本特许公开No.17170/1990]。

    下面的方法已知是通过用碱进行环化反应而制取硫氮酮盐酸盐的另一种中间体-5-[(2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮的制法。

    (1)一种方法包括，在固体碱金属氢氧化物存在下，在醚类溶剂中，让3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯与N，N-二甲基氨基乙基氯或其酸加合盐反应，使之发生分子内环化反应[见日本特许公开No.202013/1993]。

    (2)一种方法包括，在碱金属氢氧化物存在下，在质子惰性极性溶剂中，让3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯进行分子内环化反应，进一步在产物的5-位上引入2-(二甲基氨基)乙基[见日本特许公开No.221376/1992]。

    然而，在有机化学中众所周知的是，酰胺比酯更不易受亲核试剂攻击[见亨德利克逊等(Hendrickson，Cram，Hammond)《有机化学》(OrganicChemistry)第三版，13-1章，501-516页等]，以及为了形成1，5-苯并硫代氮杂核只报道过在二氯甲烷中，用三甲基铝处理具有活化N-酰胺基的(-)-4-异丙基-3-[3-(2-氨基苯硫基)-2-甲氧基乙氧基甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]-2-噁唑烷酮进行分子内环化反应[见《四面体通讯》(TetrahedronLetters)，32，3516-3522页(1991)]。

    此外，USP4,959,359公开，通过用NH4OH处理反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸酯制备反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺；WO95/7359公开，在脂肪酶SP 523存在下，用氨处理反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯，由此，只有其(2S，3R)异构物被立体选择性酰胺化。

    本发明的一个目的是为了以高产率，和在一个步骤中由一种新型3-[2-氨基-(取代或未取代的苯硫基)]-2-羟基-3-(取代或未取代的苯基)丙酰胺化合物制备1，5-苯并硫代氮杂核的改进的方法。

    按照本发明，通过让式[I]的丙酰胺衍生物或其盐进行分子内环化以制备式[II]的1，5-苯并硫代氮杂衍生物其中R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲酰基、低级烷基、低级烷酰基、低级烷基氨基羰基、氨基酸残基或具有任意取代基的芳基，或者彼此在其端部与它们相连的相邻N原子一起形成任意带有取代基的杂环基，环A、环B为取代或未取代的苯环，R3是H原子、(二低级烷基氨基)低级烷基或取代或未取代的哌嗪基-低级烷基，式中环A、环B和R3如前面所定义。

    在式[I]的丙酰胺衍生物中的A环和/或B环可以是未取代的苯环，也可以在其任何位置具有低级烷基、低级烷氧基、卤原子和苯基-低级烷基取代基的苯环。

    A环的适当例子是式[VI]的基团其中R4是H原子、卤原子、低级烷基、苯基低级烷基；B环的适当的例子是4-低级烷基苯基和4-低级烷氧基苯基。

    在A环和B环的这些例子中，优选的A与B环的结合是：

    a)A环是式[VI]的部分结构(R4是H原子、卤原子或苯基低级烷基)，B环是4-低级烷氧基苯基，以及

    b)A环是式[VI]的部分结构(R4是低级烷基)，B环是4-低级烷基苯基。

    R1和R2的氨基酸残基包括从氨基酸中除去一个氨基得到的残基，其中的羟基、硫醇基、氨基和/或羧基可任意地被保护基保护。氨基酸包括天然氨基酸，也包括合成氨基酸，在其分子中应至少有一个氨基和一个羧基，比如，天然氨基酸或其对应物，合成D或L-氨基酸或其外消旋混合物。优选的氨基酸是α-氨基酸或β-氨基酸。

    这些氨基酸可以是中性氨基酸、酸性氨基酸或碱性氨基酸，中性氨基酸是具有同样数量氨基和羧基的氨基酸，比如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等，具有羟基的氨基酸，如丝氨酸，苏氨酸、酪氨酸等，含硫的氨基酸，如半胱氨酸，胱氨酸，蛋氨酸。酸性氨基酸是羧基多于氨基的氨基酸，如谷氨酸、天门冬氨酸等。碱性氨基酸是氨基多于羧基的氨基酸，如精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸等。当氨基酸的羧基、巯基、氨基和/或羧基被保护时，它们可以受到通常的保护基保护。比如，羟基的保护基是苄基、叔丁基、苄氧羰基等。巯基的保护基是苄基、苄氧羰基等。氨基的保护基是苄氧羰基、叔丁氧羰基等。羧基的保护基是甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、氨基等。

    R1和R2的芳基包括任何芳香烃基，如苯基和萘基。芳基的取代基包括低级烷基、低级烷氧基或卤原子。

    由R1和R2在其端部与其相邻的氮原子一起形成的杂环基可以是杂单环基或杂双环基，除了含有形成酰胺基的N原子外，可含有选自N、O和S原子的杂原子。

    杂环基包括比如5环或6环的部分饱和或不饱和芳香单环基(如吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基等)、5～6环单脂环基(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、噻唑烷基)、部分饱和或不饱和的芳香二环基，它们由5～6元环基和5～6元环基稠合而成(如喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基)或脂族双环基，它由5～6元环基和5～6元环基稠合而成(如十氢喹啉基、八氢-1H-吲哚基)。

    上述杂环基可任意地带有取代基，取代基包括给电子基(如氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基)或拉电子基(如＝O基、硝基、卤原子、羧基、低级烷氧羰基)、优选的杂环基是具有拉电子基的杂环基。

    由R1和R2与和它们相连的相邻N原子在其端部结合在一起所形成的杂环基的例子有如下一组。

    在取代基R1和R2的例子当中，优选的R1与R2的结合是：

    (a)其中每个都是H原子，以及

    (b)其中之一是H原子，另一个是低级烷基。

    对于R3在哌嗪基-低级烷基上的取代基可以是苯基或是取代苯基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和卤原子。对于R3取代的哌嗪基-低级烷基比如是3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基。

    对于R3的(二低级烷基氨基)低级烷基比如是2-(二甲基氨基)乙基。

    R3最优选的例子是H原子。

    在丙酰胺衍生物[I]中，优选的一种是这样一种式[I]化合物，其中A环是式[VI]的部分结构(R4是H原子、Cl原子、甲基或苄基)、B环是4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，R3是H原子、2-(二甲氧基氨基)乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基]丙基，R1和R2中每一个都是H原子，或者R1和R2中有一个是H原子，另一个是甲基。

    在丙酰胺衍生物[I]中，最优选的是这样的一种式[I]化合物，其中：

    (i)A环是式[VI]的部分结构(R4是H原子或Cl原子)、B环是4-甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基，

    (ii)A环是式[VI]的部分结构(R4是甲基)，B环是4-甲基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基，或者

    (iii)A环是式[VI]的部分结构(R4是Cl原子)、B环是4-甲氧基苯基，R3是H原子或3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基，

    (iv)A环是式[VI]的部分结构(R4是苄基)，B环是4-甲氧基苯基，R3是H原子或2-(二甲基氨基)乙基，

    R1和R2都是H原子，或者R1和R2中有一个是H原子，另一个是甲基。

    在本发明的环化反应中，丙酰胺衍生物[I]可以用其盐的形式。它的盐包括比如与无机酸或有机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、马来酸、草酸、苯磺酸等)的盐。

    本发明的分子内环化反应可在有或没有酸或碱存在下，但优选在有酸存在下进行。

    此酸可以是质子酸或路易斯酸。质子酸可以是无机酸或有机酸(比如盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、高氯酸等)、低级链烷酸(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等)、羟基取代的低级链烷酸(如柠檬酸)、卤代低级链烷酸(如三氟乙酸等)、低级烷磺酸(如甲磺酸等)、芳磺酸(如对甲苯磺酸、苯磺酸等)、草酸等。路易斯酸包括TiCl4、AlCl3、BF3、SnCl4等。

    在这些酸中，最优选无机酸、低级烷磺酸和芳磺酸，最优选的例子是甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸和氢溴酸。

    此碱可以是无机碱或有机碱，比如无机碱(如碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属烷基氮化物、碱金属烷氧化物、烷基碱金属、碱金属、碱土金属等)和有机碱(如1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等)。

    酸或碱的用量并不关键，但它们一般为化合物[I]的0～300％(mole)。

    因此，本方法可以这样进行，即相对化合物而言使用0～100％(mol)，优选0～50％(mol)的质子酸，或使用0～300％(mol)路易斯酸，优选50～200％(mol)的，或使用0～300％(mol)的碱。

    可以以一份或几份的方式将酸或碱加到反应混合物中，然而，最好以几份的方式加入酸或碱，以缩短反应时间。

    在本发明中使用的溶剂可以是不影响此反应的任何一种溶剂，比如水、醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)、酮类(如丙酮、甲乙酮等)。酯类  (如醋酸乙酯等)、芳烃(如苯、萘、氯化苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、邻间、对位三氯化苯、甲苯、三甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)、脂族烃(如正己烷、正庚烷等)、质子惰性极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃等)以及腈(如乙腈等)，但从反应速度的观点出发优选的溶剂是具有高于100℃的高沸点溶剂，如二噁烷、三甲苯、二甲苯、甲苯、氯化苯、二氯化苯或三氯苯。

    这些溶剂可单独使用，但也可以以适当的比例将两种或多种溶剂混合使用，可以是单相，也可是双相。

    优选的是醇类、芳烃、醚类及它们的混合物，最优选的例子是氯化苯、二氯化苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯。

    溶剂的用量可以在反应物可溶于其中的范围。然而，在上述范围内最好使用更少一点的溶剂以缩短反应时间。

    分子内环化反应最好在溶剂中在0～250℃，优选在80～200℃的范围内进行。

    在本发明中使用的丙酰胺衍生物[I]可以是光学活性的，也可以是其外消旋混合物。当在本发明中使用光学活性的化合物[I]时，不用经过消旋化就能得到光学活性的所需化合物[II]。可任意地用酸或碱处理所需的化合物[II]，以将其转化为酸加合盐(如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、苯磺酸盐等)或转化为碱金属盐(如Na盐、K盐)，碱土金属盐(如Mg盐、Ca盐等)。

    这样得到的1，5-苯并硫代氮杂衍生物[II]或其盐用如日本特许二次公布No.43785/1971、18038/1978，USP Nos.3,562,257、4,438,035、4,567,175、5,134,139、5,378,698等所公开的方法(它们的内容都附在此作为参考)，可转化为式[III]的3-低级烷链酰氧基-5-(二低级烷基氨基-低级烷基或取代或未取代的哌嗪基-低级烷基)-2，3-二氢-2-(取代苯基)-1，5-苯并硫代氮杂衍生物：式中R31是(二低级烷基氨基)-低级烷基或哌嗪基-低级烷基，其上可任意具有取代基，R5是低级链烷酰基，A环和B环和上面定义的相同。如果必要还可转化为其药物可接受的盐。

    因此，当化合物[II]的R3是H原子时、(二低级烷基氨基)-低级烷基或取代或未取代的哌嗪基-低级烷基被引到1，5-苯并硫代氮杂衍生物[II]的5位上，而用低级链烷酰基将其3位OH基酰化，如有需要，这样得到的产物再转化为其药物可接受的盐。

    该药物可接受的盐，可以是与无机酸或有机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、马来酸、草酸和苯磺酸)的酸加合盐。

    当使用式中R3是H原子的丙酰胺衍生物[I]和可以将(二低级烷基氨基)低级烷基或任意具有取代基的哌嗪基低级烷基(如(二低级烷基氨基)低级烷基卤化物，或任意具有取代基的哌嗪基低级烷基卤化物)同时加到反应系统中的反应剂时，在基本上单一的步骤中可以得到式中1，5-苯并硫代氮杂核的5-位被二低级烷基氨基-低级烷基或任意具有取代基的哌嗪基低级烷基取代的1，5-苯并硫代氮杂衍生物[II]。

    在本发明中使用的原料丙酰胺衍生物[I]是一种新型化合物，可通过比如将式[IV]的2-氨基硫代苯酚，在有或无铁催化剂存在下，在适当的溶剂中与式[V]的2，3-环氧丙酰胺衍生物回流而得到：其中A环及R3如前面所定义，其中B环、R1和R2如前面所定义。

    溶剂可以是甲醇、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯化苯、二氯化苯、三氯化苯或萘，而且优选甲醇、二甲苯、氯化苯和二氯化苯。铁催化剂可以是具有二价或三价铁离子的无机或有机盐或络合物，比如硝酸铁、氢氧化铁、三氯化铁、二氯化铁、硫酸亚铁、碘化亚铁、硫化亚铁、4-环己基丁酸铁、二氧化二铁、三溴化铁、二氟化铁和三氟化铁，优选的例子有三氯化铁、硫酸亚铁和硝酸铁。

    在丙酰胺衍生物[I]中，可以通过式[VII]的丙酸酯衍生物在适当的溶剂中，在0～80℃的温度下与式[VIII-a]的化合物反应制备如下的式[I]化合物，其中R1和R2相同或不同，各是H原子、低级烷基、氨基酸残基或任意具有取代基的芳基，或者在它们的端部各与和它们连接的相邻N原子结合，形成任意具有取代基的杂环，式中R为低级烷基，A环和B环以及R3如前面定义，式中R11和R21相同或不同，各是H原子、低级烷基、氨基酸残基或任意具有取代基的芳基，或者在它们端部与和它们连接的相邻N-原子结合，形成任意具有取代基的杂环。

    溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯化苯等。

    如果必要，化合物[VII]的氨基可以被保护基保护，比如苯甲氧羧基等，并用于上述反应中，在反应后使用通常的方法进一步除去所述的保护基。

    在2，3-环氧丙酰胺衍生物[V]中，式[V-a]的(2R，3S)-2，3-环氧丙酰胺化合物和式[V-b]的(2S，3R)-2，3-环氧丙酰胺化合物都是新型化合物：式中B环，R1和R2都如同前所定义，式中B1环是被低级烷基取代的苯环，R1和R2如前所定义。

    式中R1和R2各是H原子，或者R1和R2中有一个是H原子，另一个是低级烷基的式[V-a]和[V-b]化合物是最优选的，最优选的例子是式中R1和R2各是H原子的式[V-a]和[V-b]化合物。

    在2，3-环氧丙酰胺衍生物[V]中，式中R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲酰基、低级烷基、氨基酸残基、或任意具有取代基的芳基，或者彼此在其端部与和它们相连的相邻N原子结合在一起，形成任意具有取代基的杂环的式[V]化合物可通过式[IX]化合物在溶剂，如甲醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯等中，在0～100℃的温度下与化合物[VIII-a]反应而制备。式中B环如前面所定义。

    化合物[V]可通过式[X]化合物的活性衍生物(如酰氯、酸酐等)与式[VIII]化合物在碱(如K2CO3、NaOH、NaHCO3、三乙胺、吡啶等)，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯等中，在0～100℃的温度下进行反应，然后再将得到的化合物[XI]在氧化剂如过氧化物(如双氧水、过氧化叔丁基)或过酸(如过乙酸、间氯过苯甲酸)存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、氯化苯等中，在0～100℃的温度下进行反应而制得。式中B环如前面所定义，式中R1和R2如前面所定义，式中B环、R1和R2如前面所定义。

    在本说明中，低级烷基意味着具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，低级烷氧基意味着具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基。低级亚烷基二氧基意味着具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，而低级链烷酰基意味着具有1～7个碳原子的直链或支链链烷酰基。环烷基意味着具有3～8个碳原子的环烷基，低级链烷酸意味着具有1～7个碳原子的直链或支链链烷酸。卤原子是Cl原子、Br原子、F原子或I原子。

    用下面的实施例和参考实例更详细地说明本发明，但不应构成对本发明的限制。

    实施例1

    将(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.59g)、二甲苯(8ml)和甲磺酸(24mg)的混合物回流11小时。让其冷至室温后，搅拌混合物让其结晶。过滤收集沉淀的晶体，用冷冻甲醇洗涤，在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂4(5H)-酮(1.41g)。

    M.p.203-205℃

    [α]D25：+114.3°(c＝0.5 DMF)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.76(3H，s)，4.30(1H，dd)，4.74(1H，d)，5.05(1H，d)，6.87-7.62(8H，m)，10.32(1H，s)

    光学纯度(HPLC)：＞99.9％ee

    HPLC条件：

    柱子：CHIRALCEL OD(4.6×250mm)，

          Daicel化学公司制

    溶剂：正己烷∶乙醇＝85∶15

    流速：0.5ml/min

    紫外检出：254nm

    柱温：35℃

    实施例2

    将(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(159mg)和二甲苯(3ml)的混合物回流29小时。让其冷却至室温，搅拌混合物让其结晶。过滤收集沉淀的晶体，用二甲苯洗涤，在60℃干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮(115mg)。

    此产物的物理性能与实施例1的化合物相同。

    实施例3

    将(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺、氯化苯和对甲苯磺酸一水合物的混合物回流。对反应混合物进行HPLC分析，证实产生了(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮。

    HPLC条件

    柱子：Waters Puresil 5μCl8 120(4.6×150mm)，

          Waters公司制造。

    溶剂：乙腈∶10mM KH2PO4(pH3)＝50∶50

    流速：0.5ml/min

    紫外检出：254nm

    柱温：40℃

    实施例4

    如实施例1同样的方法处理(2R，3R)-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲基苯基)丙酰胺，得到(2R，3R)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲基苯基)-8-甲基-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮。

    M.p.212-214℃

    [α]D25：-129.2°(C＝1.0；DMF)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.29(6H，s)，4.29(1H，dd)，4.67(1H，d)，5.03(1H，d)，7.02-7.42(7H，m)，10.20(1H，s)

    实施例5

    在N2气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(966mg)和二甲苯(10ml)的混合物。开始回流时，立即将2-氨基硫代苯酚(689mg)和二水硫酸亚铁(0.11mg)在甲醇(0.1ml)中的混合物加到反应系统中，在同样温度下让混合物反应5分钟。向反应混合物中加入甲磺酸(48mg)，回流混合物13小时。用水冷却混合物2小时，过滤收集沉淀的晶体，用甲醇洗涤，在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂4(5H)-酮(1.07g)。

    此产物的物理性能与实施例1化合物相同。

    实施例6

    将(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺、BF3-乙醚络合物和1，4-二噁烷的混合物回流。对反应混合物进行HPLC证实产生了(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮。

    HPLC条件

    柱子：Waters Puresil 5μC18 120(4.6×150mm)，

          Waters公司制

    溶剂：乙腈∶10mM KH2PO3(pH3) 50∶50

    流速：0.5ml/min

    紫外检出：254nm

    柱温：40℃

    实施例7-31

    按实施例1～6或32～36同样的方法处理表1～4中所列的化合物[I]，得到相应的分子内闭环的化合物[II]。

    表1

    表2

    表3

    表4

    实施例32

    将(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺(582mg)与氯化苯(10ml)混合，混合物回流25小时，在此期间每隔3小时分8次加入对甲苯磺酸(112mg＝14mg×8)。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩除去氯化苯。向残渣中加入甲醇(5ml)，将混合物回流1小时。让混合物冷却至室温，搅拌让其结晶，然后用水冷却。过滤收集沉淀的晶体用冷冻甲醇洗涤并在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂4(5H)-酮(243mg)。

    此产物的物理性能与实施例1的化合物相同。

    实施例33

    在N2气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(3.86g)和氯化苯(77ml)的混合物。当开始回流时，立即将2-氨基硫代苯酚(2.75g)和六水三氯化铁(0.54mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加到反应混合物中，在同样温度下反应混合物5分钟。对反应溶液进行HPLC分析，证实有3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(6.09g)产生，[(2S，3S)/(2S，3R)＝91.5/8.5]。向反应溶液中加入一水合对甲苯磺酸(0.76g)，回流混合物32小时，减压浓缩除去氯化苯。向残渣内加入甲醇(25ml)，将混合物回流1小时再用水冷却过液。过滤收集沉淀的晶体，用甲醇洗涤并在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂4(5H)-酮(4.76g)。

    此产物的物理性能与实施例1化合物的相同。

    HPLC条件

    柱子：Waters Pursil 5μ C18 120(4.6×150mm)，

          Waters公司制

    溶剂：乙腈∶10mM KH2PO4(pH3)＝30∶70

    流速：1.0ml/min

    紫外检出：254nm

    柱温：40℃

    实施例34

    在N2气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(9.66g)和氯化苯(193ml)的混合物。当回流开始时，立即将2-氨基硫代酚(6.89g)和六水三氯化铁(1.35mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加到反应混合物中，在同样温度下搅拌混合物5分钟。将含有(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的反应溶液回流15小时，在此期间以2.5小时的间隔分6次向其中加入对甲苯磺酸(2.88g＝0.48g×6)，以除去氯化苯。蒸发残留氯化苯，向残渣加入甲醇(50ml)。混合物回流1小时，让其冷至室温，再将其冷至3℃过夜。过滤收集沉淀晶体，用冷冻甲醇洗涤并在50℃下干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮(11.73g)。

    此产物的物理性质与实施例1化合物的相同。

    实施例35

    在N2气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(1.9g)和氯化苯(39ml)的混合物。当开始回流时，立即将2-氨基硫代酚(1.38g)和六水三氯化铁(0.27mg)在甲醇(0.05ml)中的溶液加到反应混合物中，在同样温度下搅拌混合物5分钟，得到含有3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺(3.08g)的反应混合物[(2S，3S)/(2S，3R)＝91.3/8.7]。将得到的反应混合物浓缩至16g。浓反应混合物回流13小时，在此期间以2～3小时的间隔分5次加入甲磺酸(38mg)共38mg×5。从混合物中蒸发残留的氯化苯，再向残渣中加入甲醇。混合物回流1小时，让其冷至室温，再冷至8℃40小时。过滤收集沉淀晶体，用冷冻甲醇洗涤，并在50℃干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮(2.38g)。

    此产物的物理性质与实施例1化合物的相同。

    实施例36

    在N2气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(15.46g)和氯化苯(309ml)的混合物。当开始回流时，立即将2-氨基硫代酚(11.02g)和六水三氯化铁(2.16mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加到反应混合物中，在同样温度下搅拌混合物5分钟，得到含有3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(甲氧基苯基)丙酰胺(24.24g)[(2S，3S)/(2S，3R)＝91.3/8.7]。得到1/4的混合物向其中加入35％的盐酸(1.04g)。将混合物回流13小时以除去溶剂。从混合物中蒸发剩下的氯化苯，向残渣中加入甲醇(25ml)。混合物回流1小时，让其冷至室温，再冷到3℃过夜。过滤收集沉淀晶体，用冷冻的甲醇洗涤，并在50℃干燥，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮(4.49g)。

    本产物的物理性质与实施例1化合物的相同。

    实施例37

    用与实施例36相同的方法处理(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺，只是用氢溴酸代替盐酸，得到(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮。

    本产物的物理性质与实施例1化合物的相同。

    参考实施例1

    (1)在(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯(2.08g)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物中，在水冷却下加入28％的氨水。在室温下混合物反应2小时，过滤收集沉淀晶体，用水洗涤并在50℃下干燥，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(1.64g)。

    M.p.142-144℃

    [α]D25：-163.7°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.49(1H，d)，3.75(3H，s)，3.96(1H，d)，6.94(2H，d)，7.24(2H，d)，7.41(1H，s)，7.56(1H，s)

    (2)在N2气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(1.93g)和二甲苯(15ml)。当回流开始时，立即将2-氨基硫代酚(1.38g)和七水硫酸铁(0.28mg)在甲醇(0.2ml)中的溶液加入到反应溶液中，在同样温度下混合物反应5分钟，再冷却至室温。对反应混合物进行HPLC证实生成了3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(2.69g)[(2S，3S)/(2S，3R)＝91/9]。减压浓缩反应混合物以除去溶剂，加热将残渣溶于甲醇(3ml)和水(3ml)中。搅拌逐渐将混合物冷却至0℃使之结晶。过滤收集沉淀的晶体，用冷冻的50％乙醇洗涤并在50℃干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(0.84g)。

    M.p.110-112℃

    [α]D25：+506°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.70(3H，s)，4.11(1H，dd)，4.44(1H，d)，5.35(2H，s)，6.02(1H，d)，6.25-7.28(8H，m)，7.39(2H，s)

    HPLC条件

    柱子：Waters Puresil 5μ C18 120(4.6×150mm)，

          Waters公司制造。

    溶剂：乙腈∶10mM KH2PO4(pH3)＝30∶70

    流速：1.0ml/min

    紫外检出：254nm

    柱温：40℃

    参考实施例2

    (1)将(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯(2.08g)和甲醇(10ml)混合，在水冷却下向其中滴加40％的甲胺水溶液(1.44g)在甲醇(10ml)中的溶液。在10-15℃下搅拌反应混合物2小时，减压浓缩除去甲醇。向残渣中加入乙醚，过滤收集沉淀结晶，洗涤并在50℃下减压干燥，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧-N-甲基丙酰胺(1.70g)。

    M.p.135-136℃

    [α]D25：-145.3°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(CDCl3，δ)：2.86(3H，d)，3.53(1H，d)，3.81(3H，s)，3.83(1H，d)，6.26(1H，s)，6.84-7.26(4H，m)

    (2)在N2气下加热回流(2R，38)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧-N-甲基丙酰胺(829mg)和二甲苯(10ml)的混合物。当开始回流时，立即将2-氨基硫代酚(551mg)和无水三氯化铁(0.065mg)在甲醇(0.08ml)中的溶液加到反应混合物溶液中，在同样温度下混合物反应5分钟，并冷却至室温。过滤收集沉淀晶体，用二甲苯洗涤并在60℃干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺(1.06g)。

    M.p.145-147℃

    [α]D25：+433°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.63(3H，d)，3.70(3H，s)，4.14(1H，dd)，4.45(1H，d)，5.33(2H，s)，6.11(1H，d)，6.25-7.29[8H，m)，7.93(1H，d)

    参考实施例3

    (1)在冰冷却下，向(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯(3.84g)和甲醇(25ml)中滴加28％氨水(6.1g)在甲醇(10ml)中的溶液。逐渐将反应混合物温热到室温，搅拌2小时，再在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，洗涤并在50℃干燥，得到(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(2.71g)。

    M.p.183-185℃

    [α]D25：+172.5°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(CDCl3 and DMSO-d6，δ)：2.35(3H，s)，3.47(1H，d)，3.93(1H，d)，6.52(2H，d)，7.16(4H，s)

    (2)如参考实例1-(2)的方法处理(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-环氧丙酰胺和2-氨基-5-甲苯硫代酚，得到(2R，3R)-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲基苯基)丙酰胺。

    M.p.145-146℃

    [α]D25：-410°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.96(3H，s)，2.24(3H，s)，4.11(1H，dd)，4.46(1H，d)，5.13(2H，s)，5.99(1H，s)，6.51-7.26(7H，m)，7.37(2H，s)

    参考实施例4

    (1)在冰冷却下，向(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯(1.92g)和甲醇(10ml)的混合物中滴加40％的甲胺水溶液(2.37g)在甲醇(10ml)中的溶液。在冰冷却下搅拌反应混合物1小时，并减压浓缩。在残渣中加入乙醚，过滤收集沉淀的晶体，洗涤和在50℃干燥，得到(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-环氧-N-甲基丙酰胺(1.75g)。

    M.p.152-153℃

    [α]D25：+153.7°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(CDCl3，δ)：2.34(3H，s)，2.86(3H，d)，3.52(1H，d)，3.83(2H，d)，6.27(1H，s)，7.15(4H，s)

    (2)用与参考实施例1-(2)相同的方法处理(2S，3R)-3-(4-甲基苯基)-2，3-环氧-N-甲基丙酰胺和2-氨基-5-甲基硫代酚，得到(2R，3R)-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲基苯基)-N-甲基丙酰胺。

    M.p.168-170℃

    [α]D25：-379°(C＝1.0，甲醇)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.97(3H，s)，2.25(3H，s)，2.62(3H，d)，4.13(1H，dd)，4.47(1H，d)，5.12(2H，s)，6.10(1H，d)，6.51-7.27(7H，m)，7.94(1H，d)

    参考实施例5

    在冰冷却下，向(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯和甲醇的混合物中滴加氨水。反应混合物在室温反应，过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤并干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。

    参考实施例6

    在二甲基亚砜中加入K2CO3，并在70℃搅拌该混合物。将混合物冷却至室温，向其中加入(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺并搅拌。向反应溶液中滴加2-二甲基氨基乙基氯并在室温下搅拌混合物。将反应混合物倒入冰水中并用醋酸乙酯萃取。干燥萃取液并在减压下浓缩，以除去溶剂，得到(2S，3R)-3-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺。

    参考实施例7

    在氮气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺和二甲苯的混合物。当开始回流时，立即将2-(2-二甲基氨基乙基氨基)硫代苯酚和七水合硫酸亚铁在甲醇中的溶液加到反应溶液中，在同样温度下让混合物反应，并冷至室温。减压浓缩反应混合物，加热将残渣溶于甲醇和水。让混合物冷却至0℃，过滤收集沉淀的结晶，用冷冻的50％乙醇洗涤，并干燥，得到(2S，3S)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯硫基]-2-羟基-3-[4-甲氧基苯基)丙酰胺。

    参考实施例8-30

    用与参考实施例1-7或31-33相同的方法处理相应的原料化合物，得到列于表5～表8中的化合物。

    表5

    表6

    表7

    表8

    参考实施例31

    (1)在室温和N2气下向NaH(62.5％的油分散液，0.46g)和二甲基亚砜(3ml)的混合物中加入苯胺(1.02g)在二甲基亚砜(1ml)中的溶液，混合物搅拌30分钟。在室温下，在15分钟的时间内，向混合物中加入(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯(208g)在二甲基亚砜(4ml)中的混合物。在同样温度下再搅拌混合物1小时，并向其中加入水(50ml)。过滤收集沉淀的黄色晶体，用醋酸乙酯(60ml)重结晶，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧-N-苯基丙酰胺(1.50g)。

    M.p.162-163℃

    [α]D25：-223.7°(C＝1.0，DMF)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.77(3H，s)，3.78(1H，d)，4.13(1H，d)，6.95-7.69(9H，m)，10.25(1H，s)

    (2)在N2气下加热回流(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧-N-苯基丙酰胺(539mg)和氯化苯(5ml)的混合物。当开始回流时，立即将2-氨基硫代苯酚(275mg)和六水三氯化铁(0.054mg)在甲醇(0.1ml)中的溶液加入到反应溶液中。在同样温度下搅拌混合物5分钟，然后冷至室温。过滤收集沉淀的晶体，用氯化苯洗涤，在50℃干燥，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺(582mg)。

    M.p.215-217℃

    [α]D20：+437°(C＝1.0，DMF)

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.69(3H，s)，4.35(1H，d)，4.51(1H，d)，5.31(2H，s)，6.24-7.69(13H，m)，6.52(1H，s)，9.83(1H，s)

    参考实施例32

    将(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯(10.4g)与15.3w％的甲醇氨溶液(56g)混合，在15℃下使混合物反应2.5小时。减压浓缩混合物，直至混合物重量达44g。在混合物中加入冰水(112g)，并在冰冷却下搅拌混合物2小时。过滤收集沉淀晶体，洗涤和在50℃干燥，得到(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺(8.99g)。

    参考实施例33

    用与参考实施例5相同的方法处理(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯和苯胺，得到(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺。

    按照本发明，通过具有未保护的2-羟基的丙酰胺衍生物[I]发生分子内环化反应，以高的产率得到1，5-苯并硫代氮杂衍生物[II]，这是制备药物如硫氮酮盐酸盐的一种中间体。特别是当丙酰胺衍生物[I]的酰胺链段上的取代基(即R1和R2)都是H原子时，能以气体形式从反应系统中除去在分子内环化反应中产生的氨，因此，化合物[I]的分子内环化反应很容易只通过加热反应混合物，无须使用酸式碱来进行。

    此外，在2-氨基硫代苯酚衍生物[IV]和2，3-环氧丙酰胺衍生物[V]反应之后，得到的丙酰胺衍生物[I]可用于该分子内环化反应，无须从反应系统中将其分离。在此情况下，可以在单一的一步中，不用复杂的操作，就以高产率从2，3-环氧丙酰胺衍生物[V]得到所需的化合物[II]。