一种霉酚酸莫啡酯的制备方法.pdf

本发明的公开了一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，其步骤为：在带有回流冷却器的反应器中将霉酚酸溶解在四氢呋喃中，搅拌至溶解；加入吗啉乙醇，再加入氧化镁或氧化锌中至少一种为催化剂；升温回流；过滤，除去催化剂，减压蒸干有机溶剂，得到霉酚酸莫啡酯粗品，本发明的制备方法工艺简单，反应温度低，产生的杂质比较少，易于实现工业化，转化率高达85％，且产品纯度≥99.7％。

1.  一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)在带有回流冷却器的反应器中将霉酚酸按1g∶2～8ml的比例溶解在四氢呋喃中，搅拌至溶解；
(2)按霉酚酸与吗啉乙醇的摩尔比为1∶2～8的比例加入吗啉乙醇，再加入氧化镁或氧化锌中至少一种为催化剂，使催化剂的加入质量为霉酚酸质量的5％-8％；
(3)升温至65～70℃，回流20～36小时；
(4)过滤，除去催化剂，减压蒸干有机溶剂，得到霉酚酸莫啡酯粗品。

2.  根据权利要求1所述的一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，其特征是包括如下步骤：
按质量比为1∶15～25的比例，将霉酚酸莫啡酯粗品溶解于乙酸乙酯；用相当于溶解液1～2倍体积的质量百分浓度为5％的K₂CO₃溶液洗涤溶解液一次，再用1～2倍溶解液体积的纯化水洗涤一次；在40～50℃真空浓缩至质量百分浓度为20～30％，冷却至10～15℃，结晶10～15小时析出晶体，再用5～15℃乙酸乙酯洗涤晶体，在温度40～60℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。

3.  根据权利要求1或2所述的一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，其特征是所述霉酚酸与吗啉乙醇的摩尔比是1∶3。

4.  根据权利要求1或2所述的一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，其特征是所述步骤(3)中所述温度为67℃，所述回流时间为24小时。

一种霉酚酸莫啡酯的制备方法
技术领域
本发明涉及霉酚酸莫啡酯的制备方法。
背景技术
霉酚酸莫啡酯(Mycophnolate Mofetil)

是一种主要具有免疫抑制作用的抗生素，为霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，1896年Gosio发现霉酚酸，1913年Alsberg和Black将其纯化，后来Mitsuzuki证明霉酚酸具有潜在的免疫抑制特性。美国食品药品管理局(FDA)于1998年10月批准上市的具免疫抑制作用的抗生素，主要用于肾脏及心脏移植术后器官排斥的预防，并能与环孢霉素合用，降低后者的剂量和毒性，其作用方式为抑制核酸的合成。霉酚酸能有效地非竞争性地抑制一磷酸肌苷脱氢酶的活性，从而阻碍鸟苷核苷酸的从头合成。由于淋巴细胞合成嘌呤依赖于从头开始路径，因而淋巴细胞的增殖受到抑制。其它迅速分裂的细胞能够通过补救途径再循环嘌呤核苷酸，因此不会受到霉酚酸的阻碍。
霉酚酸莫啡酯是新一代的抗排斥药物，对淋巴细胞有高度的选择作用，它通过减少免疫活性淋巴细胞来抑制排异反应，同时它通过抑制B细胞增值，有效降低粘附分子活性，抑制抗体的形成，抑制血管平滑肌增值的作用，这是其特殊点，也是目前其他同类药物所没有的。
现有霉酚酸莫啡酯的合成方法主要有直接酯化和间接酯化两大类。欧洲专利EP281713B1，采用间接酯化法，产物存在颜色问题；美国专利NO.5247083的制备方法，反应温度高，时间长，产物颜色也存在问题。
发明内容
本发明的目的提供一种工艺简单、反应温度低、时间短、转化率高、易于实现工业化、产品颜色洁白及纯度高的霉酚酸莫啡酯的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)在带有回流冷却器的反应器中将霉酚酸按1g∶2～8ml的比例溶解在四氢呋喃中，搅拌至溶解；
(2)按霉酚酸与吗啉乙醇的摩尔比为1∶2～8的比例加入吗啉乙醇，再加入氧化镁或氧化锌中至少一种为催化剂，使催化剂的加入质量为霉酚酸质量的5-8％；
(3)升温至65～70℃，回流20～36小时；
(4)过滤，除去催化剂，减压蒸干有机溶剂，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
还可以包括如下步骤：
按质量比为1∶15～25的比例，将霉酚酸莫啡酯粗品溶解于乙酸乙酯；用相当于溶解液1～2倍体积的质量百分浓度为5％的K₂CO₃溶液洗涤溶解液一次，再用1～2倍溶解液体积的纯化水洗涤一次；在40～50℃真空浓缩至质量百分浓度为20～30％，冷却至10～15℃，结晶10～15小时析出晶体，再用5～15℃乙酸乙酯洗涤晶体，在温度40～60℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
优选的是：所述霉酚酸与吗啉乙醇的摩尔比是1∶3。
所述步骤(3)中的温度最好是67℃，所述回流时间最好为24小时。
本发明的制备方法采用催化剂来进行合成反应，反应温度低，产生的杂质比较少，易于实现工业化，同时可以解决现有技术中存在的产物颜色问题；本发明的制备方法收率可达85％以上，产物精制后纯度至少为99.7％(HPLC)。
附图说明
图1为霉酚酸莫啡酯精品的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
在带有回流冷却器的反应器中加入30ml四氢呋喃和10g霉酚酸，加热至50℃左右，机械搅拌至完全溶解，然后将11.5ml吗啉乙醇加入反应器中，再往反应器里投入0.8g催化剂氧化锌；加热至67℃，回流反应24小时后，过滤，除去催化剂氧化锌；减压蒸干有机溶剂，得到霉酚酸莫啡酯粗品，加入250ml乙酸乙酯溶解粗品，然后用250ml质量百分浓度为5％的K₂CO₃溶液洗涤一次，再用250ml纯化水洗涤一次；在温度40℃下浓缩至质量百分浓度为30％，冷却至10℃，结晶15小时，析出晶体；过滤，再用10ml冷乙酸乙酯洗涤晶体，在温度40℃下真空干燥，最后得到11.5g纯度≥99.7％(HPLC)精品，收率为85％。见图1。按欧洲药典5.2版测定，霉酚酸莫啡酯的保留时间约为22分钟。
实施例2
一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)在带有回流冷却器的反应器中将霉酚酸按1g∶2ml的比例溶解在四氢呋喃中，加热至50℃左右，搅拌至溶解；
(2)按霉酚酸与吗啉乙醇的摩尔比为1∶3的比例加入吗啉乙醇，再加入氧化镁为催化剂，使催化剂的加入质量为霉酚酸质量的5％；
(3)升温至67℃，回流24小时；
(4)过滤，除去催化剂，减压蒸干有机溶剂，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
按霉酚酸莫啡酯粗品与乙酸乙酯的质量比为1∶15加入乙酸乙酯溶解粗品；用相当于溶解液1.5倍体积的质量百分浓度为5％的K₂CO₃溶液洗涤溶解液一次，再用1.5倍溶解液体积的纯化水洗涤一次；在45℃真空浓缩至质量百分浓度为20％，冷却至11℃，结晶10小时析出晶体，再用11℃乙酸乙酯洗涤晶体，在温度40℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
实施例3
一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)在带有回流冷却器的反应器中将霉酚酸按1g∶8ml的比例溶解在四氢呋喃中，加热至50℃左右，搅拌至溶解；
(2)按霉酚酸与吗啉乙醇的摩尔比为1∶2的比例加入吗啉乙醇，再加入氧化锌为催化剂，使催化剂的加入质量为霉酚酸质量的8％；
(3)升温至70℃，回流20小时；
(4)过滤，除去催化剂，减压蒸干有机溶剂，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
还可以包括如下步骤：
按霉酚酸莫啡酯粗品与乙酸乙酯的质量比为1∶25加入乙酸乙酯溶解粗品；用相当于溶解液2倍体积的质量百分浓度为5％的K₂CO₃溶液洗涤溶解液一次，再用2倍溶解液体积的纯化水洗涤一次；在50℃真空浓缩至质量百分浓度为30％，冷却至15℃，结晶15小时析出晶体，再用15℃乙酸乙酯洗涤晶体，在温度60℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
实施例4
一种霉酚酸莫啡酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)在带有回流冷却器的反应器中将霉酚酸按1g∶5ml的比例溶解在四氢呋喃中，加热至50℃左右，搅拌至溶解；
(2)按霉酚酸与吗啉乙醇的摩尔比为1∶8的比例加入吗啉乙醇，再加入氧化镁和氧化锌为催化剂，使氧化镁的加入质量为霉酚酸质量的5％，氧化锌的加入质量为霉酚酸质量的3％；
(3)升温至65℃，回流36小时；
(4)过滤，除去催化剂，减压蒸干有机溶剂，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
还可以包括如下步骤：
按霉酚酸莫啡酯粗品与乙酸乙酯的质量比为1∶20加入乙酸乙酯溶解粗品；用相当于溶解液1倍体积的质量百分浓度为5％的K₂CO₃溶液洗涤溶解液一次，再1倍溶解液体积的纯化水洗涤一次；在40℃真空浓缩至质量百分浓度为25％，冷却至10℃，结晶12小时析出晶体，再用5℃乙酸乙酯洗涤晶体，在温度50℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。