HCG制剂 【技术领域】
总体而言，本发明涉及具生物活性的水溶性蛋白或多肽如hCG激素的药用制剂，这些蛋白或多肽能用来治疗不同的疾病。本发明的组合物治疗的疾病尤其优选的是由病毒引起的免疫和恶性疾病。更具体而言，人类中由病毒如导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的人免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病及相关癌症都是考虑的对象。
相关技术的背景知识和讨论
人绒膜促性腺激素(hCG)属于糖蛋白激素家族，这个激素家族包括黄体生成素(促黄体素，LH)，促卵泡素(FSH)和促甲状腺激素(TSH)。这类激素各由两个不同的非共价结合的亚基，α亚基和β亚基组成。这些激素都有一个相同的α亚基，而β亚基则各自独特，在长度和氨基酸序列上有差异。最相似的激素是hCG和LH，除了hCG C末端有一段氨基酸序列外，它们有85％的同一性。HCG和LH作用于同一个受体。按传统的观点，hCG及相关激素在正常人类生理中发挥作用。例如hCG已经很好地确认为孕激素，在生殖生理学的妊娠过程中扮演了重要的角色。本发明人撰写的一篇综述中提供了关于hCG的广泛的背景知识(参见Hernan F.Acevedo，“人绒膜促性腺激素：生与死的激素，综述”(Human chorionic gonadotropin(hCG)：The hormone of life anddeath，a review)在这里引作参考)。
最近，有人提出，hCG激素也可用于HIV/AIDS和癌症的治疗。参看如美国专利No.5700781；5811390；5851997；5997871；5877148和5677275或者Bourinbaiar AS，Nagorny R地原著。人绒膜促性腺激素(hCG)对HIV-1中逆转录酶活性的作用效果会影响淋巴细胞和单核细胞。FEMS Microbiol Lett.1992年9月1日，75(1)：27-30，以及Bourinbaiar AS，Nagorny R的原著。人绒膜促性腺激素(hCG)对HIV-1从淋巴细胞到营养细胞传播的抑制效果。FEBS Lett，1992年8月31日；309(1)：82-4，这篇文章的内容在这里引作参考。然而，一些研究者提出，在一些市售hCG制剂中发现的污染因子对抗HIV和抗癌活性负责，驳斥了hCG能抗病毒和抗癌活性的观点。例如参考Lee-Huangs，Huang PL，Sun Y，Huang PL，Kuang HF，Blithe DL，Chen HC.溶菌酶和RNase作为人绒膜促性腺激素β-核心制品的抗HIV成分。Proc Natl Acad Sci USA.1999年3月16日，96(6)：2678-81；Sairam MR，Antakly T.Debunking hCG.Nat Biotechnol，1997年11月，(12)：1228，Albini A，Paglieri I，Orengo G，Carlone S，Aluigi MG，DeMarchi R，Matteucci C，MantovaniA，Carozzi F，Donini S，Benelli R.人绒膜促性腺激素β-核心片段抑制卡波西氏肉瘤衍生细胞及新的无限增殖化的卡波西氏肉瘤细胞系的生长。AIDS.1997年5月；11(6)：713-21；Lunardi-Iskandar Y，Bryant JL，B lattner WA，Hung CL，F lamand L，Gill P，Hermans P，Birken S，Gallo RC.来自早期怀孕妇女的尿因子对HIV-1，SIV及相关疾病的作用效果。Nat Med.1998年4月，4(4)：428-34；Sipsas NV，Aroni K，Tsavaris N，Mavragani K，Paikos S，KordossisT.AIDS相关的皮肤卡波西氏肉瘤：用人绒膜促性腺激素治疗的失败。J.Chemother.1999年2月；11(1)：78-9；Masood R，McGarvey ME，ZhengT，Cai J，Arora N，Smith DL，Sloane N，Gill PS.抗肿瘤的尿蛋白在体内和体外均能抑制卡波西氏肉瘤和血管新生。Blood，1999年2月1日，93(3)：1038-44；Griffiths SJ，Adams DJ，Talbot SJ，核糖核酸酶抑制卡波西氏肉瘤。Nature，1997年12月11日，390(6660)：568；Darzynkiewicz Z.butler可用来在人绒膜促性腺激素制品中搜寻杀伤卡波西氏肉瘤的成分。J Natl Cancer Inst.1999年1月20；91(2)：104-6和Noonan D，Albini A.抗KS活性仍然是个谜。Nat Med.1998年7月；4(7)：748；以上文章的摘要在这一并引作参考。因为结果混乱，一些作者提出，怀孕妇女的尿液和市售的临床级hCG粗品中含有不同的具抗卡波西氏肉瘤和抗HIV活性的因子。研究者在尿液中找到如嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(EDN)，抗致瘤性尿蛋白(ANUP)，抑制素，活化素A和血管抑素等因子。此外，一些作者公开告诫hCG可能有相反的效果，它可能促进致癌作用，这样教导就有效地背离了hCG作为抗癌和抗病毒试剂的有用性。例如，可以参考Simonart等(Simonart T，Hermans P，Van Vooren JP，Meuris S.人绒膜促性腺激素制品的自相矛盾的前卡波西氏肉瘤活性(Paradoxical pro-Kaposi’s sarcoma activityof preparation of human chorionic gonadotropin)。Blood，1999年7月1日；94(1)：367-7)。
尽管在现有技术上关于hCG或某个污染因子是否具有抗病毒和抗癌活性仍有很大的争论，但从实践的观点来看，使用市售hCG制品中的激素或污染因子是不方便的。和许多其它的水溶性糖蛋白激素一样，hCG在体内能被快速地代谢掉，因此其半寿期相对较短。这样就必须经常注射激素或增大hCG的上样剂量，而这两种做法都是不切实际的，而且是昂贵的。参考授予Harn的美国专利No5700781“治疗卡波西氏肉瘤和HIV感染的方法”(Method for treating Kaposi’s sarcomaand HIV infections)，在这里引作参考。
hCG输送的修饰形式，即所谓的hCG的“缓慢释放”或“持续释放”形式在早期即被提出，但没有人成功地实施，因为没有关于这些特殊形式的激素的特定保证指南。例如，参考授予Ham的美国专利No5851997“人绒膜促性腺激素用作具免疫能力的抗病毒剂”(use ofhuman chorionic gonadotropin as an immune-potentiating antiviralagent)。在这个专利中，Harris列举了不同形式的hCG缓慢释放方法。尤其是，Harris教导了用作经皮hCG贴片的hCG的持续释放形式，这种贴片是继DURAGESICTM fentaryl贴片流行后的一种贴片，它使得像hCG一样的蛋白的经皮输送能通过离子电渗或电渗的方法得以完成，即在电场的影响下进行。Harris思考的另一种hCG持续释放形式是可植入的hCG输送系统。用该范畴的一种典型装置NORPLANTTMLevonorgestrol植入方式，该系统通过一种例如由水凝胶或微孔多聚体组成的非生物降解的限速的膜元件，进行hCG的被动输送。Harris考虑的另一类型的hCG植入方式把hCG的施用和泵作用功能结合起来。这种泵动作用是通过渗透驱动或病人激活。这样，Harris就教导了hCG施用的可选择的不同模式。然而，考虑的输送模式均是利用一些特定的持续释放的给药装置，即经皮贴片以及不同类型的植入或泵。没有别的hCG输送形式被告知是给药的可靠且有实践意义的模式。
据这些发明人及其它人的报道，仅胞壁酰肽就能抑制逆转录病毒复制(Acevedo HF，Raikow RB，Acevedo HO，Delgado TF，Pardo M.用合成的胞壁酰二肽类似物CGP11637防止致癌病毒对小鼠的感染(Prevention of oncogenic viral infectious in mice with CGP 11637，asynthetic muramyl dipeptide analog)，Antimicrob Agents Chemother，1985年11月，28(5)：589-96；Lazdins JK，Woods-Cook K.，Walker M，AlteriE.亲脂的胞壁酰肽MTP-PE是巨噬细胞中HIV复制的有力抑制子(Thelipophilic muramyl peptide MTP-PE is a potent inhibitor of HIVreplication in macrophages)AIDS Res Hum Retroviruses，1990年10月，6(10)：1157-61；Masihi KN，Lange W，Rohde-Schulz B，Chedid L，胞壁酰二肽在体外抑制人免疫缺陷病毒的复制(Muramyl dipeptide inhibitsreplication of human immunodeficiency virus in vitro).AIDS Res HumRetroviruses，1990年3月，6(3)：393-9。
然而，hCG和胞壁酰肽的组合使用和本领域当前的想法相左，因为胞壁酰肽主要是用作疫苗佐剂，用来增强对疫苗制品中的抗原即hCG的免疫反应(参看例如美国专利No.5840313或5876724)，因此，这种组合物能有效地使hCG失活或甚至会加重疾病的过程。根据别人的观察，某些胞壁酰肽实际上能增强HIV的复制，因此胞壁酰肽的临床应用会加重HIV病情，这种前景尤其令人担忧(Schreck R，Bevec D，Duror P，Baeuerle PA，Chedid L，Bahr GM.基于缺乏核因子κ-B的激活而选择胞壁酰肽作为AIDS疫苗潜在的佐剂(Selection of a muramylpeptide based on its lack of activation of nuclear-kappa B as a potentialadjuvant for AIDS vaccines)，Clin Exp Immunol，1992年11月，90(2)：188-93，Masihi KN，Lange W，Rohde-Schulz B.由细菌免疫调制剂加重人免疫缺陷病毒对前单核细胞的感染(Exacerbation of humanimmunodeficiency virus infection in promonocytic cells by bacterialimmunomodulators)J Acquir Immune Defic Syndr，1990；3(3)：200-5)。迄今为止，无论分离自天然来源的MDP还是人工合成的MDP，当施用给哺乳动物时，均伴随着明显的毒性。这种毒性显著地限制了MDP在临床上的使用。虽然偶尔当胞壁酰肽和具生物活性蛋白组合施用时，被认为是有用的。例如，美国专利NO5932208公开了一些组合物，在这些组合物中，胞壁酰肽和一些细胞因子组合使用，但作者没有教导和hCG的组合使用。
然而，在现有技术中，hCG变体和胞壁酰肽的组合已知主要是用来做生育力或癌症疫苗。这些疫苗唯独含有hCGβ链或hCGβ链的C末端肽，以及不是全部的二聚体hCG(参看美国专利No4313871，4256629，4310455，6146633，6143305，6096318，6039948，5891992，5817753，5698201，5106619，5006334，4855285，4791062，4767842和4762913)。对hCGβ链或其肽的选择性优选主要出于一种考虑，那就是用二聚体或整个hCG免疫接种将会引起和一些相关的糖蛋白激素如LH，FSH和TSH的非期望的交叉反应，随后产生对宿主有害的后果。迄今为止，关于hCG二聚体和胞壁酰肽组合使用的现有技术参考资料不存在。
和现有技术中占优的传统观念相反，本发明人令人惊讶地发现，整体或二聚体hCG分子和胞壁酰肽的组合使用在体内能协同增强抗HIV和抗癌活性，而且不会对宿主产生有害的作用。同时，还惊讶地发现，在含或不含胞壁酰肽的水包油乳液中配制的hCG有相同力度的临床效果。
【发明内容】
因此，本发明的目的是提供一种新的组合物，这种组合物能克服上述及本领域中的其它缺点。本发明首先成功地减少了特殊配制的水溶性激素在治疗病毒疾病和癌症中的应用实践。出于这些和其它考虑，本发明者发现施用hCG和胞壁酰肽比施用现在市场上获得的hCG非修饰形式具有更好的临床效果或反应。还考虑到HCG是在含有或不含胞壁酰肽的水包油乳液中配制的。别的制剂如胶囊化的脂质体输送形式是同样合适的。因此，本发明考虑一种组合物，它包含二聚体hCG的新的治疗形式。
本发明的另一个目的是指提供制备组合物的方法，它也能克服本领域的缺陷。
本发明也考虑了一些给被试者施用一定量的hCG的制剂的方法，这些制剂在临床上治疗或预防病毒感染中更有效，而这些病毒感染是被试者已患上或将会患上的。
根据本发明的另一方面，也提供了一些用于治疗被试动物如人中癌症的方法，给所述被试者施用一定剂量的速溶组合物，所述剂量对于消除或预防所述癌症在所述动物中的生长是有效的。
本发明者所面对的一些优选的用处是一些疾病如AIDS，卡波西氏肉瘤(包括地方性和HIV相关类型)，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，黑色素瘤及其它形式的癌症和白血病的治疗。
没有暗含任何限制，这些药物组合物可以通过溶液形式来有利地制备，这些溶液可以通过肠胃外的形式来施用，尤其是皮下，肌内，静脉内或灌流的方式施用。本发明的组合物单独口服或以盖仑制剂(galencica)的形式施用时，效果是相等的，而且都是有利的。以盖仑制剂的形式如把它们胶囊化成胶囊形式或小球体或脂质体形式能保护这些组合物，使它们能跨越胃障。
实施本发明的最好模式
本发明是基于下列发现：尽管胞壁酰二肽(MDP)一般用作疫苗制品的成份去诱导对疫苗抗原簇的免疫，但实际上，这些胞壁酰肽化合物在体内能和hCG活性协同作用，而不是拮抗hCG的活性。尽管上面提到了本领域教导的东西，胞壁酰肽化合物和hCG组合使用在HIV感染和别的威胁生命的症状，如癌症的治疗，预防和控制中是有用的。
后文使用的术语“持续输送装置”，指的是一些特异的装置，如经皮贴片，皮下移植以及含药的泵。
后文使用的术语“缓慢释放制剂”指的是药物输送形式而不是持续的输送装置，包括未在本领域提及的和hCG制剂相关的hCG制剂。
术语“佐剂”定义的是掺入到抗原中或和抗原一起注射的物质。佐剂非特异地增强随后对抗原的免疫应答。应用免疫治疗用佐剂的一个主要目的是通过施用更少剂量的低水平抗原比施用等量水性抗原获得更持久的高水平体液或细胞介导的免疫。佐剂通常和无生命的试剂(取代有生命的微生物)组合使用用于疫苗制备。佐剂也能有效地提高对低免疫原性或非免疫原性的肿瘤细胞以及由胞内物质感染的细胞的免疫应答，这些胞内物质在体内已经存在，不能被自然诱发的免疫应答所足够阻止。
下文中使用的术语“乳化剂”意思是指从氧化亚烷和/或六元醇和/或高级天然脂肪酸如酯或酯-醚衍生的非离子型表面活性化合物。
术语“弗氏完全佐剂”(CFA)指的是一种效果强大的免疫刺激剂，它已经和许多抗原在实验基础上成功地使用了。CFA包括矿物油，乳化剂/稳定剂如失水山梨醇酯A，和杀伤性分枝杆菌如结核分枝杆菌。水性抗原/蛋白溶液和这些成分混和在一起形成油包水的乳化剂。然而，CFA会引起很严重的副作用，包括疼痛，形成脓肿以及发烧，这样会阻止它在人用或兽用疫苗中的使用。副作用主要是由病人对CFA中分枝杆菌成分的反应产生的。
“弗氏不完全佐剂”(IFA)除了没有细菌成分，和CFA相似。尽管在美国没有被批准使用，但IFA在其他国家已用于若干类型的疫苗。IFA在人体中已经成功地与流行性感冒和脊髓灰质炎病毒疫苗以及其他一些动物疫苗中包括狂犬病，犬瘟热，和口蹄疫疫苗一起使用了。实验表明，IFA中用的油和乳化剂均能引起小鼠出现肿瘤，这意味着选择一种替代佐剂是用于人的较好选择。
胞壁酰二肽(MDP)表示的是分枝杆菌细胞壁复合物中的最小单位，用CFA可以观察到它具佐剂活性。已经产生了许多人工合成的MDP类似物，它们表现出范围更宽的佐剂潜能和副作用。三种类似物作疫苗佐剂时特别有用，它们是MDP的苏氨酰衍生物，MDP的n-丁基衍生物以及胞壁酰三肽的亲脂衍生物(参看美国专利NO5709879)。这些化合物能有效地刺激体液和细胞介导的免疫，而只表现出低水平的毒性。这种胞壁酰肽有一个磷脂尾巴，这样就使得这个分子的疏水部分和脂环境相连，而胞壁酰肽部分则和水性环境结合。因此，MTP-PE本身能作为一种乳化试剂，用来生产稳定的水包油乳液。
术语“胞壁酰肽”对本领域的技术人员而言有一个明确的意思。它尤其是指含一个或多个糖残基的，至少是含一个糖残基的化合物，这个化合物通常是一个胞壁酸残基，被至少一个或多个(通常是2或多个)氨基酸残基取代。胞壁酰肽化合物是肽聚糖，它们能增强哺乳动物细胞的抗原性反应，以及它们是胞壁酰二肽(MDP)的原型或其类似物或其衍生物。
许多以前公开的胞壁酰肽化合物在治疗或预防进行性白血病和败血性休克中发挥作用，具有免疫强化的抗细菌活性。然而，胞壁酰肽分子只在免疫活性宿主中有效。有代表性的胞壁酰肽请参看美国专利No5506204和5534492，在这里一并引作参考。
多种胞壁酰二肽的原型类似物都是已知的，其中的一些被提出用作免疫功能或免疫系统的非特异性刺激恢复的治疗手段。这些类似物及原型MDP本身被总称为“胞壁酰肽”。
本发明的第一方面是提供了一种胞壁酰肽化合物和水溶性生物活性蛋白如hCG的组合物。
无需局限于hCG，其他治疗剂也予以考虑，包括但不限于胰岛素，胰高血糖素，降钙素，心房肽，促胰液素，缩胆囊素，促甲状腺激素释放胸腺五肽，促肾上腺皮质激素，生长激素释放因子，脑啡肽，催产素，血管升压素和促黄体生成素释放激素。这些组合物也可另外被配制成基质物质，它选自脱乙酰壳多糖，藻胶，饱和的多糖甘油酯(polyglycolysed glyceride)，甘油棕油硬脂酸甲酯，多元醇的C12到C22的饱和脂肪酸酯，甘油基和聚乙二醇山俞酸甲酯，聚环氧乙烷和甘草酸铵盐等。
佐剂选自单磷酰脂A，脂A，匙孔血蓝蛋白，组氨酸标签，明矾，弗氏佐剂，β-gal，棕榈酸，皂苷，脂多糖，BCG细胞壁骨架，monomycolate海藻糖，dimycolate海藻糖，脂X，异丙肌苷，lithosperman(A，B或C)，和胞壁酰二肽(MDP)脂交联物。这些脂可以是饱和和或非饱和的磷脂或糖脂。优选的脂选自1，2二-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱，1，2-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，胆固醇及它们的组合。
适合制备速溶组合物的固体脂的例子是由天然的、偶数的、链长范围在C10-C18的没有分枝的脂肪酸组成的甘油三酯，或由天然来源的、饱和的、偶数的和没有分枝的脂肪酸组成的微结晶的甘油三脂，如三葵酸甘油酯，三月桂酰甘油酯，三豆蔻酰甘油酯，三棕榈酰甘油酯和三硬脂酸甘油脂(tristearin)。总之，任何在成批检测时能在室温(25℃)中提供固相的脂类成分或脂类成分的混合物，适合用作脂核。
用来制造速溶组合物的优选磷脂有天然的磷脂，如豆磷脂，卵磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，鞘磷脂，二磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰胆碱，心磷脂等，和合成的磷脂如二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二硬脂酸磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酰胆碱，单磷酰脂A，二磷酰脂A等以及羟基化或部分羟基化的卵磷脂和磷脂。
非天然的表面活性剂和去污剂可以任选地以一定数量掺入到本发明的组合物中。这里使用的术语“表面活性剂”或“去污剂”包括范围很广的人造分子，它们在水溶液中形成微胶粒，包含亲脂和亲水区域。总之，乳化剂包括山梨聚糖酯，聚氧乙烯山梨聚糖单，二或三酯，聚氧乙烯脂肪酸，聚氧乙烯脂肪酸脂及它们的组合。非天然的表面活性剂的例子包括，但不限于聚山梨酸酯(“Tween”或单油酸失水山梨醇酯)，十二烷基硫酸钠(SDS)，聚乙氧基化蓖麻油(“CREMOPHOR”)，NP-40和许多别的人工合成分子。此外，若干人工合成的表面活性剂，如二甲基双十八烷基溴化铵(DDA)，某些线性聚氧丙烯-聚氧乙烯(POP-POE)嵌段多聚体(商业上可以获得，其商标为PLUPONIC)，据报道有佐剂的活性。其中，泊洛沙姆401，普流罗尼L62LF，普流罗尼L101，普流罗尼L64，PEG1000，特强尼1501，特强尼150R1，特强尼701，特强尼901，特强尼1301，Atmos300，Tween 20，Tween 40，Tween 60，Tween 80和特强尼130R1是尤其期望的。乳化剂也包含失水山梨醇酯A或失水山梨醇酯80或Span80(所谓的单油酸二缩甘露醇)。这些佐剂可以用于不同的剂量。例如在速溶组合物中，当失水山梨醇酯A或失水山梨醇酯80或Span80的优选范围介于大约2-15％重量之间时，Tween 80的范围就在0.2-0.4％重量。总之，表面活性剂占组合物的总重少于30％，优选的是少于25％，更优选的是少于10％，而最优选的是少于5％。
MDP的功能等效物，包括但不限于胞壁酰二肽或三肽，如N-乙酰葡糖胺基-N-乙酰-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(GMDP)，N-乙酰-D-葡糖胺基(β-1，4)-N-乙酰-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺，N-乙酰葡糖胺基-N-乙酰-胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酸(GMDP-A)，胞壁酰二肽磷脂酰乙醇胺，胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺，胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺，GGP11637(去甲-MDP)，α(N-乙酰-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)，β，γ-二棕榈酰-sn-甘油，α(N-乙酰-胞壁酰-D-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)，β，γ-二棕榈酰-sn-甘油，α(N-乙酰-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺-L-丙氨酸)，β，γ-二棕榈酰-sn-甘油，α(N-乙酰-胞壁酰-D-丙氨酰-D-异谷氨酰胺-L-丙氨酸)，β，γ-二棕榈酰-sn-甘油，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺-L-丙氨酸-2-(1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-羟磷酰氧基)乙酰胺，葡糖胺基胞壁酰肽，murametide，murabutide，muradimetide，myramistin，N-乙酰胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺，N-乙酰胞壁酰-L-α-氨基丁酰-D-异谷氨酰胺，6-O-硬脂酰-N-乙酰胞壁酰-L-α-氨基丁基-D-异谷氨酰胺，N-乙酰胞壁酰-L-缬氨酰-D-异谷氨酰胺，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺，N-乙酰-去甲基胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺丁基酯，N-乙酰胞壁酰-L-丝氨酰-D-异谷氨酰胺，N-丁基胞壁酰-L-α-氨基丁基-D-异谷氨酰胺，N-乙酰胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺，双(6-O-胞壁酰二肽)O-棕榈酰丙醇二酸，胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-丙氨酸-2-(1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-(羟磷酰氧基))乙酰胺，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺丁基酯，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-丙氨酸-2-1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-(羟磷酰氧基)乙酰胺(MTP-PE)，胆固醇-MDP，N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺的β-丁基糖苷，2-乙酰氨基-4，6-二-O-乙酰-2-脱氧-3-O-[(R)1-(甲氧羰基)乙基]-α-D-吡喃葡萄糖，(β-丁基MDP，MTPO-26，β-胆固醇-MDP)，皂苷(Taurosid I)，N-乙酰去甲-胞壁酰-L-N-甲基丙酰-D-异谷氨酰胺辛酰胺，UDP-N-乙酰胞壁酰五肽，L4-MDP-ONB，L-丙氨酰-γ-D-谷氨酰-中-二氨基庚二酸，1，6-脱水胞壁酰二肽，N-乙酰葡糖胺基-β-1，4-N-乙酰胞壁酰五肽-焦磷酰-十一萜醇，3-O-[乙酰胞壁酰-D-异谷氨酰胺酰]-1，2-二棕榈酰-sn-甘油，L-苏氨酰-MDP-GDP，L-异苏氨酰-MDP-GDP，海藻糖6，6-二酯，胞壁酰二肽，B30胞壁酰二肽和胞壁酰二肽-赖氨酸。
可以理解氨酰基残基可以是选自丙氨酰基，缬氨酰基，亮氨酰基，异亮氨酰基，α-氨丁基，苏氨酰基，甲硫氨酰基，半胱氨酰基，谷氨酰基，异谷氨酰基，谷氨酰胺酰基，异谷氨酰胺酰基，天冬氨酰基，苯丙氨酰基，酪氨酰基，色氨酰基，赖氨酰基，鸟氨酰基，精氨酰基，组氨酰基，天冬酰氨酰基，脯氨酰基，羟脯氨酰基，丝氨酰基和甘氨酰基中氨酰基部分的任一个。
别的胞壁酰肽衍生物包括那些用L-苏氨酰残基替代胞壁酰肽基中的L丙氨酰残基的化合物。此外，使用在糖基的1，4，6位上有取代基的佐剂胞壁酰肽也是有可能的，条件是它们和上文提到的优选胞壁酰肽具相同的有利效果。无需限于上述胞壁酰肽的衍生物，那些例如已经在美国专利No4158052，4220637，4323559，4323560，4409209，4423038，4185089，4406889，4082735，4082736，4427659，4461761，4314998，4101536，4369178，5075287，5376369，5264431和5709879(在此一并引作参考)中公开的衍生物在本发明中具有同等的用处。
组合物中的其他有用的添加剂包括N-环己酰精氨酸，N-环己酰酪氨酸和N-环己酰亮氨酸的混合物，N-苯基磺酰缬氨酸、N-苯基磺酰亮氨酸、N-苯基磺酰苯丙氨酸、N-苯基磺酰赖氨酸和N-苯基磺酰精氨酸的混合物，以及N-苯甲酰缬氨酸、N-苯甲酰亮氨酸、N-苯甲酰苯丙氨酸、N-苯甲酰赖氨酸、N-苯甲酰精氨酸和稳定剂如2-环己基丁酸钠的混合物。
无需限于上述成分，一个本领域的技术人员能想到的有卵清蛋白，霍乱毒素，酰化的氨基酸及其盐，含有至少一种酰化的氨基酸或其盐的多氨基酸，一种磺酸化的氨基酸及其盐，或这些物质的任何组合。这种组合物也包含微球体。
用于形成微球体的多聚体基质是本领域众所周知的。例如，包含酶，激素，疫苗和其它生物制品的半透性的微球体，在美国专利No5643605中被公开了。另一个美国专利No5075109公开了一种方法，这种方法通过施用一种混合物促进免疫应答，这种混合物至少由两群含生物活性剂的微球体组成，其中一群微球体的大小介于约1-10μm。美国专利No4293539公开了共聚物中活性成分的可控制释放制剂，而共聚物由大约60-95％重量的乳酸和大约40-4％重量的乙醇酸衍生而成。美国专利No4919929公开了一种具生物相容性基质有形结构的抗原物质的施用。美国专利No4767628公开了一种含活性的酸稳定多肽和聚丙交酯的组合物，当把这种组合物置于水性生理环境中时，它基本上以一种单相方式，以大致恒定的速率释放多肽。美国专利No4962091公开了一种在聚丙交酯基质中的水溶性大分子多肽的微悬浮液。美国专利No4849228和4728721公开了一种可生物降解的高分子量多聚体，其特征是水溶性低分子量化合物的含量小于0.01mol/100g高分子量多聚体，计算的依据是假设这种化合物是一元酸。美国专利No4902515和4719246公开了聚丙交酯组合物，它包含与聚(S-丙交酯)区段连结的聚(R-丙交酯)区段。美国专利No4990336公开了一种多阶段持续释放系统，它包含以微球体形式胶囊化的过敏原提取物，微球体是一种可生物侵蚀的胶囊化多聚体，它使得过敏原能分阶段的持续释放。这个系统包括过敏原提取物的第一部分和第二部分，通过注射，第一部分以一种方式被释放，在这种方式中，起始变应原性(allergenicity)被最小化，产生一种和正常情况下施用低剂量的常规过敏原所观察到的相似的适度局部反应，而第二部分提供基本上剂量更高的过敏原提取物，它在病人中会产生一种严重的反应，如果没有释放过敏原提取物的第一部分。美国专利No4897268公开了微胶囊输送系统，其中成分被胶囊化在按不同摩尔比率配成的可生物降解的共聚物赋形剂中，这样，成份就会在一个延长的时期以恒定速率输送。因此，制造和使用微球体的不同手段是已知的，可以轻易地用于本发明目的。
本发明的微球体也包括脂质体。适合形成脂质体的组合物在技术文献众所周知，而组合物在本领域也很丰富。优选的脂类组合物是那些能变成磷脂的组合物，如磷脂酰胆碱(一种脂肪酸衍生物，含有12-20个碳原子)(特别是16-20个碳原子)，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油和磷脂酸。这些磷脂化合物可以单独使用也可混合使用。尤其有利的是采用合成或天然的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)或磷脂酰胆碱的混合物，以及磷脂酰丝氨酸(PS)或磷脂酰甘油(PG)的混合物。有利的是，这些脂质体是由含上面提及的磷脂混合物组成的，在这个混合物中，一般是7倍体积的DSPC或磷脂酸胆碱(PC)对1-10倍体积，优选的是3倍体积的PS。当含有本发明衍生物的脂质体以单层脂质或多层脂质的形式出现时，它的生物活性被证明一样的好。优选地，脂质体粒子的大小大于或等于0.1μm，例如，介于1-10μm。
本发明的化合物可以用作非特异抗微生物抗性的调制剂，用于全身性增强免疫应答和非特异性免疫。
因此，这表明例如在对免疫应答下降的症状，尤其是细胞和体液免疫反应下降的症状和延缓型过敏反应下降的症状进行治愈性治疗或支持疗法(即，和治疗的进一步特异或支持形式一起)中，以及进一步在通常需要免疫应答的调制的症状的治疗中。
它在病理状态的治愈性治疗或支持疗法中特别有用，病理状态和自发性免疫缺陷或老年病人或重度烧伤或全身性感染病人中所遇到缺陷型相关。
本发明的化合物进一步在病毒感染如传播性疱疹和传播性水痘感染、HIV感染以及恶性肿瘤的治愈性治疗或支持疗法中有用。
缓慢释放的hCG可以考虑用于RNA和DNA病毒。这包括，但不限于肝炎病毒，疱疹病毒，流感病毒和裂谷热病毒。
产生给定结果所必需的活性成份的准确数量应根据特定的化合物，大小，以及将要治疗的被试者的年龄和状况而变化，这一点对本领域的任何一个普通技术人员都是很明显的。这些数量可以利用本领域普通技术人员所知的常规方法轻易地加以决定。
本发明的佐剂组合物和疫苗一般都是通过注射施用。然而，也可以设计更容易的给药方法，如口服。当本发明的组合物被直接用于临床治疗和预防时，它有口服和肠胃外制剂两种方式。术语“肠胃外”包括皮下，静脉内，硬膜外，灌胃，肌内，释放泵或灌输形式。这些组合物也可以不加限制地通过关节内，滑膜内，鞘内，骨膜，肿瘤内，肿瘤周围，病斑内，病斑周围，舌下，含服，经皮，局部或吸入的方式施用。它也可以作为一种敷料用于伤口或病斑。然而，这种组合物特别优选的给药方式是口服。口服时，本发明的组合物可以单独施用或和可药用载体结合做成药用制剂，如胶囊，药丸，胶质软糖，片剂，草糖，小香袋，茶包，颗粒，粉末，包衣片剂，糖衣片剂，干糊片，糖块，胶，水凝胶如亲水性吸湿多糖的粒子，泡沫，栓剂，吸入剂，汁液，shake，口香糖，牙膏，牙粉，漱口粉，糖果和乳剂。
合适的药用载体包括如填充物，结合剂，润滑剂，崩解剂，促进剂和湿润剂。填充物如乳糖，蔗糖，甘露醇，葡萄糖，淀粉，山梨糖醇，甘氨酸，磷酸钙和微结晶纤维；结合剂如淀粉，酪蛋白，明胶，阿拉伯胶，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，西黄耆胶，羟基丙基纤维素，羟基丙氧基甲基纤维素，羧甲基纤维素，2-甲基-5-乙烯吡啶/甲基甲基丙烯酸/乙基丙烯酸脂共聚物，聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠，海藻酸胶；润滑剂如硬脂酸，硬化油，硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸聚氧乙烯，滑石粉，氧化硅和聚乙二醇；崩解剂如土豆淀粉以及含有表面活性剂等的淀粉；促进剂如硫酸镁；湿润剂如十二烷基硫酸钠。
本发明的组合物也能以脂质体的形式施用。正如本领域所知，脂质体或人造脂类囊状物一般都是源自磷脂或别的脂类物质。它们也含有胞壁酰肽，可代谢的油，也可选择性地添加乳化剂。单层或多层水合液体晶体，分散在水性介质中形成脂质体。由含本发明胶囊化组合物的脂质体组成的脂质体制剂的典型制造过程包括：用将要胶囊化的材料的溶液水合脂类物质或脂质体，提供多个部分的干脂类物质或干脂质体制剂，然后用含有将要胶囊化的所述材料溶液分别与所述多个部分进行水合，以及把每一部分结合在一起形成单一的脂质体制剂，这样就形成了由含有所述胶囊化材料的脂质体组成的脂质体制剂。任何无毒的生理上可接受的代谢性脂类物质均可用来形成脂质体。脂质体形式的本发明组合物除了本发明的化合物，还包括稳定剂，防腐剂，赋形剂等。优选的脂类物质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然的或人工合成的均可以。制备脂质体的方法在本领域众所周知的。例如，cochleate含有生物相关分子成份，即负电荷脂类成份的和二价阳离子成份。Cochleate具有延长的保质期，即便是在干燥状态。摄取cochleate是有利的。
出于上述含义，将要使用的剂量取决于待治疗疾病的性质和严重程度，给药方式以及施用的化合物形式。对于一个普通的被试者，合适的剂量是100IU-约20000IU，一次施用或分开施用。每天一到三次或更少的频率，如三天一次，一周一次或2周一次，或一月一次，甚至于每三月一次，可方便地实行反复给药。在重复施用的情况下，本发明的化合物每次注射的指定单位剂量是100IU-约10000IU，优选的大约1000-5000IU。如果治疗需要的话，一次施用的剂量也可上升到约20000IU。根据hCG商品制剂商提供的产品说明，本领域的技术人员能轻易地将hCG的IU单位转变成重量单位，反之亦然。
在许多别的和治疗适应症无关的方法中也可用本发明的组合物。例如，为了检测hCG或hCG抗体，组合物可以作为标记或非标记试剂用于不同的免疫测定，生物测定等。合适的标记包括放射性同位素，酶，荧光分子，化学发光标记，酶底物或辅因子，酶抑制剂，粒子，染料等。这些标记的试剂可用于许多众所周知的测定，如放射性免疫测定，酶联免疫测定，如ELISA，荧光免疫测定等。
本发明也包括使用速溶组合物及本领域通用的药物或化合物的概念用于不同的疾病类别。在前述的化合物中，下列若干类和/或这些类的成员都是活性成份，它们属于：肾上腺皮质类固醇，肾上腺质皮抑制剂，醛固酮拮抗物，氨基酸，合成代谢物，雄激素，抗AIDS药物，蠕虫剂，抗粉刺药剂，抗肾上腺功能药物，抗变态反应物，抗阿米巴性药物，抗雄激素药物，抗贫血，抗心绞痛，抗关节炎物，抗哮喘药，抗动脉粥样剂，抗细菌剂，抗霍乱剂，anticholelithogenic，抗胆碱能剂，抗凝血剂，抗球虫剂，抗糖尿病药，抗腹泻剂，抗利尿剂，解毒剂，抗雌激素，抗纤维蛋白酶，抗真菌剂，抗青光眼药剂，抗血友病药，抗出血药，抗组胺剂，抗高脂血症药，抗高脂蛋白血药，抗高血压剂，抗低血压剂，抗感染剂，抗局部感染剂，抗炎症药，抗角质化药剂，抗疟疾药，抗微生物的，抗有丝分裂，抗真菌病药，抗瘤剂，抗嗜中性白细胞减少剂，抗寄生药，逆蠕动剂，抗肺囊虫病药，抗增殖剂，抗前列腺肥大剂，抗原生动物药，抗搔痒剂，治牛皮癣药，抗风湿病药，抗血吸虫药，抗脂溢性剂，抗分泌剂，镇痛剂，抗凝剂，止咳剂，抗溃疡剂，抗尿石剂，抗病毒剂；食欲遏抑剂，良性前列腺增生治疗剂，骨吸收抑制剂，支气管扩张剂，碳酸酐酶抑制剂，心脏抑制药，心脏保护剂，强心剂，心血管剂，利胆剂，胆碱能药物，胆碱能激动剂，胆碱脂酶钝化剂，抑球虫剂；诊断用辅助药，利尿剂，杀外寄生物药，酶抑制剂，雌激素，纤维蛋白，氧自由基清除剂；糖皮质激素；性腺刺激素，毛发生长刺激物，止血剂，激素，低胆甾醇血的，低血糖的，低血脂的，低血压的，免疫剂，免疫调制剂，免疫调节剂，免疫刺激剂，免疫抑制剂，阳痿治疗附加物，抑制剂，角质层分离的，LHRH激动剂，肝紊乱治疗剂，黄体溶解素，粘液溶解，放瞳剂，鼻子去充血剂，神经肌肉阻断剂，非激素固醇衍生物，催产素，纤溶酶原激活物，血小板活化因子拮抗物，血小板聚集抑制物，增效剂，孕酮，前列腺素，前列腺素生长抑制剂，前促甲状腺素，肺面，放射性物质，调节物，舒张物，再分配剂，灭疥螨剂，硬化剂，选择性腺苷A1拮抗剂，类固醇抑制剂，炎性多发性硬化，增效剂，甲状腺激素，甲状腺抑制剂，thyromimetic，肌萎缩单侧硬化剂，派杰氏病试剂，不稳定心绞痛药剂，排尿酸剂，血管收缩肌，血管舒张剂，创伤药，伤口治愈试剂以及黄嘌呤氧化酶抑制剂等。
用于本发明的那些化合物可以鸡尾酒药物形式输送。所谓鸡尾酒是用上面所提到的任何一种化合物与本发明的化合物混合在一起。这种混合物并不需要在物质上混合，药物可以单独施用，按顺序施用或者同时施用。
人们特别感兴趣的除了艾滋病药物外还有抗癌药物，抗癌药物能与本发明的组合物一起用于给药。抗肿瘤药物包括但不限于下面这些药物：阿雪维菌素；阿克拉霉素；Acodazole Hydrochloride；AcrQnine；阿多来新；白细胞介素-2；六甲蜜胺；二霉素；乙酸阿美蒽醌；氨基导眠能；安丫啶；阿那舒唑；恩霉素；天冬酰胺酶；Asperlin；阿扎胞苷；阿扎替派；叠氮霉素；巴马司他；苯佐替派；白卡罗他迈；盐酸比生群；Bisnafide Dimesylate；比折来新；硫酸博来霉素；布列奎钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；Calusterone；卡醋胺；卡贝替姆；卡波铂；亚硝基脲氮芥；盐酸去甲柔红霉素；卡折来新；Cedefingol；苯丁酸氮芥；Cirolemycin；顺式铂氨；克拉利宾；Crisnatol Mesylate；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；盐酸道诺红霉素；地西他滨；右奥马铂；Dezaguanine；Dezaguanine Mesylate；地吖醌；泰索帝；阿霉素；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸甲氢睾酮；偶氮霉素；依达曲沙；Eflomithine Hydrochloride；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；Erbulozole；盐酸依索比星；雌氮芥；磷雌莫司汀钠；依他硝唑；乙碘油I131；鬼臼亚乙苷；磷依托泊苷；Etoprine；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；磷曲星钠盐；吉西他滨；盐酸吉西他滨；金Au198；羟脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；α-2a干扰素；α-2b干扰素；α-n1干扰素；α-n3干扰素；β-Ia干扰素；γ-Ib干扰素；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；Liarozole Hydrochloride；洛美曲索钠盐；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸二氯甲基二乙胺；乙酸甲地孕酮；甲烯雌醇乙酸酯；苯丙氨酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；Metoprine；美妥替哌；米丁度胺；Mitocarcin；丝裂红素；丝林霉素；丝林马菌素；丝裂霉素；米托司培；邻对滴滴滴；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；培加帕酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；派磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；米拉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；Safmgol；Safingol Hydrochloride；司莫司汀；辛曲秦；parfosate Sodium；稀疏霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；氯化锶Sr 89；磺氯苯脲；Talisomycin；紫杉醇类；Taxoid；Tecogalan Sodium；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；表鬼臼毒噻吩糖苷；替罗昔隆；睾内酪；Thiamiprine；硫鸟嘌呤；硫替哌；噻唑呋啉；替拉扎明；盐酸拓扑替康；枸橼酸托瑞米芬；乙酸甲诺酮；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲谱瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维速达尔；硫酸长春灭瘟碱哪；硫酸长春花新碱钠；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞宾；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；新制癌菌素和盐酸佐柔比星。
其它的抗肿瘤化合物包括：20-epi-1，25-二氢维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；abiraterone；阿克拉霉素；肠癌酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；白细胞介素-2；ALL-TK拮抗物；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；atrsacrine；阿那格雷；阿那舒唑；穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗物D；拮抗物G；antarelix；anti-doralizing形态发生蛋白-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；甘氨酸蚜栖菌素；细胞程序性死亡基因调制剂；细胞程序性死亡调节子；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿霉素碳；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin2；axinastatin 3；阿扎司琼；azatoxin；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗物；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β内酰胺衍生物；β-alethine；亚阿克拉霉素B；桦木酸；bFGH抑制剂；白卡罗他迈；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基硫堇硫氧胺；大力士软膏；calphostin C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；氨甲酰-氨基-三唑；羧氨基三唑；CaRest M3；CARN700；cartilaga衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制制(ICOS)；栗树精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；氢卟酚；氯喹喔啉磺胺；cicaprost；顺卟啉；克拉屈滨；氯米分类似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；combretastatin A4；combretastatin类似物；conagenin；crambescidin816；crisnatol；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；dacliximab；地西他滨；dehydrodidemnin B；deslorelin；右异环磷酰胺；右雷佐生；dexverapamil；亚胺醌；膜海鞘素B；didox；二甲基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇，9-；二氨基乙二酰；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocannycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；edrecolomab；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸鬼臼亚乙苷；依曼适达；法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；fmasteride；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin hydrochloride；forfenimex；福美司坦；磷烯菌素；福莫司汀；gadolinium taxaphyrin；硝酸镓；galocitabine；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；21-去氧-21，21-二氟胞嘧啶；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；依班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；idramantone；伊莫福新；伊洛马司他；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长素-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；iododoxorubicin；4-蕃薯宁；伊立替康；iroplact；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；liarozole；线性多氨基类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；络铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；loxoribine；勒托替康；德克萨斯卟啉镥；lysofylline；裂解肽；美坦辛；制甘糖霉素A；marimastat；马索罗酚；maspin；基质裂解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；meterelin；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米特福辛；mirimostin；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin fibroblastgrowth factor-saporin；米托蒽醌；莫法罗汀；沙格司亭；单克隆抗体；人绒膜促性腺激素；单磷脂A十分枝杆菌细胞壁sk；mopidamol；多抗药性基因抑制剂；多肿瘤抑制剂1基本疗法；芥子抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+潘他唑新；napavin；naphterpin；nartograstim；奈达泊汀；奈莫柔比星；neridronicacid；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；氧化氮调制剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；昂丹司琼；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；osaterone；oxaliplain；oxaunomycin；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰利索新；帕米膦酸；人参炔三醇；panomifene；副球菌素；帕折普汀；培加帕酶；peldesine；戊聚糖多硫酸钠，戊制菌素；pentrozole；perflubron；派磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；picibanil；盐酸毛果碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂三氨基复合物；泊非美钠；甲基丝裂霉素；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；蛋白A基的免疫调制剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微笑藻类；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；嘌呤；pyrazoloacridine；pyridoxylated血红蛋白聚氧乙烯交联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；拉莫司琼；ras法呢酯蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；retelliptinedemethylated；铼Re 186 etidronate；利索新；核酶；RII维甲胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；roquinimex；rubiginone B1；ruboxyl；safingol；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义链寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；穗霉素D；螺莫司汀；splenopentin；海绵素1；角鲨烯胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfmosine；超活跃的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；三苯氧胺methiodide；牛磺莫司汀；他佐罗汀；tecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；帝盟多那买；表鬼臼毒噻吩糖苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；沙利度胺；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；日达仙(tm)胸腺1；胸腺生成素受体激动剂；thymotrinan；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂钛；拓扑特肯；topsentin；脱瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲普瑞林；托烷司琼；turosteride；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗物；伐普肽；variolin B；载体系统；红细胞基因疗法；velaresol；veramine；verdins；维特卟吩；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；zanoterone；折尼铂；亚苄维C；净司他丁斯酯等。
配制不含有hCG而含有其它的具有生物活性的水溶性蛋白和肽的制剂也是本发明的目的。这样的活性水溶性蛋白是一种生长激素或一种促生长素，例如人生长激素(HGH)，牛生长激素(BGH或BST)，猪生长激素(PGH或PST)以及它们的类似物和衍生物，还有表皮生长因子(FGF)及它的类似物。其它可以考虑的蛋白有白细胞介素，白细胞介素受体，白细胞介素受体激动剂，趋化因子和干扰素。例如，α干扰素，α-2a干扰素，α-2b干扰素，α-N1干扰素，α-N3干扰素，β干扰素，β-1 a1干扰素；β-1b干扰素，γ-1a干扰素，γ-1b干扰素，ω干扰素，τ干扰素，白细胞介素-1，白细胞介素-1α，白细胞介素-1β，白细胞介素-10，白细胞介素-11，白细胞介素-12，白细胞介素-15，白细胞介素-2，白细胞介素-3，白细胞介素-4，白细胞介素-5，白细胞介素-7，白细胞介素-8，MIP-1α和β，RANTES等。此外，蛋白也可选自血细胞生长刺激因子和它们的前体物，促红细胞生成素(EPO)及其类似物。其它同等需要的蛋白有甲状旁腺激素(PTH)，含硒蛋白质P，半胱氨酸蛋白酶抑制剂B和它的肝巯基蛋白酶抑制剂类似物，内毒素中和蛋白，淋巴细胞迁移抑制因子(LIF)，肥大细胞生长因子(MGF)，巨核细胞刺激因子(MGDF)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，genofibrate，α降钙素，β降钙素，肿瘤坏死因子(TNF)，肿瘤侵入抑制因子，TGF-β型细胞因子，艾滋病和其它逆转录病毒的反式作用调节蛋白(TAT′s)，蛋白酶抑制剂和BPC 157，降脂激素，以及这些蛋白的类似物和变体。还可考虑的蛋白质有；胰岛素，胰高血糖素，胃泌素，血管紧张素，胰泌素，催乳激素，促甲状腺素，促黑激素，促黄体素(LH)，促卵泡激素(FSH)，促甲状腺素(TSH)，血小板生成素(TPO)，促黄体素生成激素，人绝经期促性腺激素，血管升压素，催产素，普罗瑞林，促肾上腺皮质激素，SOD，尿激酶和溶菌酶。一个本领域的技术人员将意识到其它的细胞因子也是众所周知的，而且也同样适用于发明的组合物中。并不局限于上面列举的这些生物活性蛋白，其它的多肽也是考虑的对象，例如G-CSF，M-CSF，LIF，抑制素A，抑制素B，活化素A，活化素B，NAP-1，MCP-1，MIP-1α，MIP-1β，MIP-2，SISβ，SISδ，SISε，PF4，PBP，γIP-10，MGSA，aFGF，bFGF，KGF，PDGF-A，PDGF-B，PD-ECGF，INS，IGF-I，IGF-II，NGF-β，GRO/MGSA，PF4，PBP/CTAP/β。TG，IP-10，KC，9E3，MCAF，ACT-2/PAT 744/G26，LD-78/PAT 464，RANTES，G26，I309，JE，TCA3，ICAM-1，ICAM-2，LFA-1，LFA-3，CD72，CTAPIII，ENA-78，GRO，I-309，PF-4和LD-78。
除了上面这些蛋白，其它由表1所列的基因所编码的目的蛋白也可考虑用于本发明的组合物中。
表1名称基因片段在Genebank中的序列号长度(起点-终点)bpMmRad51；酵母DNA修复蛋白，Rad51和大肠杆菌的RecA是同源蛋白DT3473 855-1199白细胞介素-8受体D17630 664-1022α-连环蛋白D25281 1276-1594BST-1；淋巴细胞分化抗原CD38D31788 674-1014致癌蛋白MD31942 1017-1360CSA受体L05630 841-1165肝素结合类EGF生长因子(白喉毒素受体)L07264 258-673Fms相关酪氨酸激酶3；Flt3/Flk2配体U04807 46-418CD27；淋巴细胞特异NGF受体家族成员L24495 596-846碱性成纤维细胞生长因子受体(bFGF-R)M28998 200-583粒细胞集落刺激因子受体M58288 251-529 生长/分化因子1(GDF-1)(TGF-β家族)M62301 2267-2566 δ-PKC；δ-蛋白激酶CM69042 1740-2011 GA结合蛋白β-2链M74517 613-931 CD 40L受体(TNF受体家族)M83312 417-754 Fas1受体(Fas抗原，Apo-1抗原)M83649 416-736 白细胞介素-12(p40)β链M86671 652-963 维管内皮生长因子(VEGF)M95200 688-955 白细胞介素-11(脂肪生成抑制因子)U03421 196-475 白细胞介素15U14332 605-1057 LIMK；LIM丝氨酸/苏氨酸激酶U15159 1376-1699 DAP-1；抗细胞死亡防卫蛋白1U83628 221-509 CD 30L受体(淋巴细胞激活抗原 CD30，Ki-1抗原)U25416 135-435 肥大细胞因子U44725 79-417 C-C趋化因子受体(单核细胞化学引诱 物蛋白1)(MCP-1RA)U56819 965-1262 白血病抑制因子(LIF)X06381 63-366 胞间粘连分子1X52264 1053-1385 第II类白细胞介素-1受体X59769 882-1134 促皮质素释放因子受体X72305 1411-1748 肝细胞生长因子(hepapoitein)X72307 641-965 角质细胞生长因子FGF-7Z22703 63-325 活化素I类受体Z31663 847-1130 转录因子TFIIDD01034 291-556 ZO-1；紧密连接蛋白，大复盘家族成 员，和果蝇的dIg-A肿瘤抑制因子部分 同源D14340 3714-4001 ERCC5切除修复蛋白；DNA修复蛋白 互补的XP-G细胞(XPG)D16306 1336-1639 Bax；Bcl-2异源二聚化配偶体和同源 蛋白L22472 172-534 B7-2；T淋巴细胞激活抗原CD86；CD28 抗原配基2；B7-2抗原；可替代的 CTLA4反受体L25606 570-967 NF-2；Merlin(膜突蛋白-埃兹蛋白-根蛋 白样蛋白)；shwannomin；神经纤维瘤 第二类易感蛋白L27105 2175-2400 Pim-1原癌基因M13945 2713-2930 Egr-1锌指调节蛋白M20157 399-753 PKC-α，蛋白激酶α类型M25811 1566-1924CD44抗原 M27129 789-1141T淋巴细胞激活蛋白 M31042 285-606神经元-钙粘着蛋白(N-钙粘着蛋白) M31131 1212-1409依赖ATP的DNA解旋酶II70kDa的亚基；甲状腺Ku(p70/p80)自身抗原p70亚基(p70Ku) M38700 274-632G13，G-α-13鸟嘌呤核苷酸调节蛋白 M63660 2057-2377转录因子RelB M83380 1456-1728微管束细胞粘连蛋白1 M84487 984-1304ERCC3；DNA修复解旋酶；DNA-修复蛋白互补的XP-B细胞(XPBC) S71186 1147-1444CRE-BP1；cAMP反应元件结合蛋白1 S76657 412-748XRCC1 DNA修复蛋白，影响连接核激素受体ROR-α-1 U53228 368-67514-3-3蛋白σ U57311 374-640前胸腺素α X56135 186-455PAX-8(成对的框蛋白PAX8) X57487 680-1011Camk IV；Ca2/钙调蛋白依赖的蛋白激酶IV(催化链) X58995 1269-1608ATP依赖的DNA解旋酶II 80kDa的亚基；甲状腺Ku(p70/p80)自身抗原p80亚基(p80Ku) X66323 565-875Ret原癌基因(乳头状甲状腺癌编码的蛋白) X67812 2359-2680Nm23-M2；核苷二磷酸激酶B；转移还原蛋白；C-myc-相关转录因子 X68193 80-454MAPKK6；MAP激酶6(双特异性)(MKK6) X97052 375-711DNA聚合酶α催化亚基(p180) D17384 563-908半胱天冬氨酸酶(caspase)3；Nedd2半胱氨酸蛋白酶(程序性细胞死亡的正调控蛋白ICH-1同源蛋白) D28492 398-694PSD-95/SAP90A D50621血管紧张肽转化酶(ACE)(克隆ACE.5) L04946 850-1113人凝聚素；补体裂解抑制剂，睾酮抑制前列腺信使2，载脂蛋白J；硫酸化糖蛋白-2 L08235 515-744脂肪细胞分化相关蛋白 L12721 404-709表皮生长因子受体激酶底物EPS8 L21671 1562-1873Jak3酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶3 L33768 3123-3426桥粒胶蛋白2L33779 1317-1691Stat6；转录6的信号转录物和激活剂；IL-4stat；STA6L47650 2057-2411淋巴细胞特异的酪氨酸蛋白激酶LCKM12056 1205-1488ERA-1蛋白(ERA-1-993)M22115 723-1062同源框蛋白2.1(Hox2.1)M26283 677-884锌指X-染色体蛋白(ZFX).M32309 2153-2554WT1；维耳姆斯肿瘤蛋白抑制剂M55512 1262-1563TristetraprolineM57422 262-NucleobindinM96823 80-357PAX-5(B细胞特异的转录因子)M97013 286-629IFNgR2；干扰素γ受体第二条(β)链，干扰素γ受体辅助因子1(AF-1)S69336 832-1089转录增强因子(TEF-1)S74227 934-1233转录因子NFAT1亚型，αU02079 1601-1910DNA结合蛋白SATB1U05252 1101-1380CCHB3；钙通道(电压门控，二氢吡啶敏感的L型)(β-3亚基)U20372 351-639P57kip2；cdk抑制剂kip2(细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂1B)，是p21CIP1Cdk抑制剂家族成员；候选的肿瘤抑制基因。U20553 989-1272SnoN；ski相关的癌基因U36203 671-1006同源框蛋白7.1(Hox7.1)X14759 740-992神经元细胞表面蛋白F3X14943 1033-1311GATA-3转录因子X55123 858-1125YB1DNA结合蛋白二肽基肽酶IVX58384 61-294Fli-lets相关的原癌基因X59421 267-623RXR-β顺-11-视黄酸受体X66224 1225-1477C3H细胞色素p450；Cyp1b1X78445 295-593遍在蛋白缀合酶，酵母Rad6同系物，鼠源HR6BX96859 51-392松弛素Z27088 51-365转录因子LIM-1Z27410 1673-1934DNA拓扑异构酶I(Top I)D10061 1051-1357DNA拓扑异构酶II(TopII)D12513 520-870GSTPi1；谷胱甘肽S-转移酶，Pi1；前脂肪细胞生长因子D30687 62-369谷胱甘肽S-转移酶AJ03958 54-311 谷胱甘肽S-转移酶MulJ04696 13-263 c-Ab1原癌基因L10656 878-1145 A-Raf原癌基因M13071 1042-1320 c-Src原癌基因M17031 452-758 细胞视黄酸结合蛋白II(CRAB-II)M35523 276-571 细胞周期蛋白D2(G1/S-特异性)M83749 781-1074 细胞周期蛋白D3(G1/S-特异性)U43844 484-790 5-羟色胺受体(血清促进素(Serotonin)受 体型2(SHT2)) 细胞周期蛋白D1(G1/S-特异性)S78355 1858-2205 Pur-α转录激活剂，序列特异的ssDNA 结合蛋白U02098 1082-1309 Cdc2Sa；cdc2SM1；MPI1(M期诱导磷 酸酶1)U27323 606-986 ERCC-1；DNA切除修复蛋白X07414 189-484 c-rel原癌基因X15842 1729-2064 抑制素α亚基X69618 810-1117 谷胱甘肽还原酶X76341 115-377 胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP- 3)X81581 474-719 细胞周期蛋白A(G2/M-特异性)Z26580 701-1009 preproglucagonZ46845 172-531 NF-κB p65，NF-κ-B转录因子p65亚 基，rel相关多肽M61909 101-363 PKC-θ；蛋白激酶Cθ型D11091 658-957 VLA-3α亚基D13867 288-589 NADPH细胞色素p450还原酶D17571 326-605 β前速激肽D17584 273-523 激酶D30743 1816-2159 蛋白酪氨酸磷酸酶D83966 1060-1426 Jun-D；c-jun相关转录因子J05205 737-964 整联蛋白α7L23423 2399-2713 Gadd45；生长停滞和DNA损伤诱导蛋 白L28177 144-434 Bcl-xL细胞凋亡调节蛋白(bcl-xLong)； BcI-2家族成员L35049 641-906 N-myc原癌基因蛋白X03919 3262-3450 cAMP依赖的蛋白激酶型I-β调节链M20473 538-750 IRF1，干扰素调节因子1M21065 1-233 HSP86，热休克86kDa蛋白M36830 255-551LFA-1α；整联蛋白αL；白细胞粘连糖蛋白LFA-1α链，抗原CD11A(P180)M60778 1838-2050APC；腺瘤性息肉病(Adenomatouspolyposis coli)蛋白M88127 4127-4476Cdc2Sb；cdc2SM2，MPI2(M期诱导磷酸酶2)S93521 1893-2200磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基RSP27，热休克27kDa蛋白1U03560 245-550Csk；c-Src-1激酶和负调节剂U05247 645-984Fas1；Fas抗原配基，小鼠全身性淋巴增生疾病基因(gld)U06948 168-488MAPK；MAP激酶；p38U10871 465-780P19ink4；cdk4和cdk6抑制剂U19597 228-516Elf1 Ets家族转录因子U19617 1585-1902CRAF1；TNF受体(CD40受体)相关因子；TRAF相关U21050 1225-1466SPI3，丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)；和人蛋白酶抑制剂6相似(胎盘凝血酶抑制剂)丝氨酸蛋白酶抑制剂U25844 915-1230RIP细胞死亡蛋白，Fas/Apo-1(CD95)互动元(interactor)，包括死亡区U25995 1945-2223SLAP；src样接头蛋白，Eck受体酪氨酸激酶相关蛋白U29056 109-427Atm；鼠共济失调毛细血管扩张U43678 8989-9170EB1 APC结合蛋白U51196 607-834TANK；I-TRAF；TRAF家族成员相关的NF-κB激活剂U51907 135-437半胱天冬氨酸酶-11，ICH-3半胱氨酸蛋白酶，ICE的上游调节元件U59463 352-686MIHI DNA错配修复蛋白，MutL同系物U59883 1037-1278类胰岛素生长因子-IAX04480 183-406细胞表面糖蛋白MAC-1α亚基X07640 1892-2179N-ras原癌基因；转化G蛋白X13664 548-857L-myc原癌基因蛋白X13945 5287-5590CD18抗原β亚基(白细胞粘连LFA-1)(CD3，p150，95)X14951 1366-1706C-Fgr原癌基因X52191 1305-1538整联蛋白α4X53176 2176-2449 PKC-β；蛋白激酶CβII型X53532 1712-2089 HSP60，热休克60kD蛋白IX53584 1432-1691 线粒体基质蛋白 c-CbI原癌基因(接头蛋白)X57111 858- Cdc25磷酸酶；鸟嘌呤核苷酸释放蛋白X59868 942- 埃兹蛋白；绒毛蛋白2；NF-2(merlin) 相关丝状体/质膜相关蛋白X60671 1571-1812 细胞周期蛋白B1(G2/M特异性)X64713 1184-1447 整联蛋白α6X69902 -611 5-羟色胺受体3(serotoni)X72395 1422-1711 同源框蛋白HOXD-3X73573 141-362 细胞周期蛋白E(G1/S特异性)X75888 799- MAPKAPK-2；MAP激酶-2激活蛋白 激酶；MAPKAP激酶2X76850 719-987 Fra-2(fos相关抗原2)X83971 617-844 细胞周期蛋白A1(G2/M特异性)X84311 656-916 DCC；轴突生长诱向因子(netrin)受体； 免疫球蛋白基因超家族成员，前肿瘤 候选抑制蛋白X85788 4193-4508 MHR23A；Rad23紫外线切除修复蛋白 同系物，xerodemia修复补充蛋白X92410 613-955 MHR23B，Rad23紫外线切除修复蛋白 同系物，xeroderma C色素组(XPC)修 复补充蛋白X92411 542-807 整联蛋白βY00769 1990-2320 MmRad52；酵母DNA修复蛋白Rad52 同源蛋白Z32767 159-417 细胞周期蛋白G(G2/M特异性)Z37110 300-619 前列腺素E2受体EP4亚型D13458 1146-1442 白细胞介素5受体D90205 1389-1739 表皮生长因子(EGF)J00380 180-505 红细胞生成素受体J04843 1193-1377 胰岛素受体J05149 653-1011 P53；肿瘤抑制蛋白，DNA结合蛋白K01700 1125-1517 Cf2r，凝固因子II(凝血酶)受体L03529 762-1154 PTPRG；蛋白酪氨酸磷酸酶γL09562 1248-1504 DNA结合蛋白SMBP2L10075 4790-5088 白细胞介素10受体L12120 1762-2110 白细胞介素2受体γ链L20048 1073-1313L24755 2402-2676尿调理素L33406 1809-2136促血小板生成素L34169 652-954β-转化生长因子M13177 772-1075粒细胞集落刺激因子(G-CSF)M13926 86-377神经白细胞素M14220 1110-1490类胰岛素生长因子-2(生长调节素A)M14951 46-328β白细胞介素1M15131 827-1225c-myb原癌基因蛋白M16449 1212-1513肿瘤坏死因子βTNF-β(淋巴毒素α)M16819 461-805白细胞介素-1受体M20658 2050-2410CSF-1，M-CSF，集落刺激因子-1X05010 1268-1657白细胞介素-4受体(膜结合形式)M27959 2469-2705干扰素-γ受体M28233 1262-1550白细胞介素-7受体M29697 701-1104γ干扰素诱导单核因子M34815 42-323白细胞介素10M37897 175-456NF-κB结合亚基(核因子)(TFDB5)M57999 3122-3417肿瘤坏死因子受体1；TNFR-1M59378 1961-2376PDGFRa；血小板衍生生长因子α受体M84607 474-803白细胞介素9受体M84746 795-1086INOS1；氧化氮合酶(诱导的)M87039 3178-3455干扰素α-β受体M89641 808-1120激活转录因子4(mATF4)M94087 416-769β2-RAR；视黄酸受体β2S56660 589-896Tie-2原癌基因S67051 1834-2179IGF-I-Rα；类胰岛素生长因子I受体α亚基U00182 489-885IGFR II；类胰岛素生长因子受体II，阳离子依赖的6-磷酸甘露糖-受体，威耳姆氏肿瘤细胞中提升U04710 707-1060Stat3；APRF；急性期反应因子U06922 1575-1910U18542 1375-1630内皮素b受体(Ednrb)U32329 379-695预前内皮素-3U32330 703-1008前血小板衍生的生长因子受体X04367 2336-2677CD4受体(T细胞激活抗原)X04836 1652-1877白细胞介素7X07962 241-496巨噬细胞炎性蛋白X12531 25-359ThrombomodulinX14432 1082-1365白细胞介素6(B细胞分化因子)X51975 1638-1898雄激素受体X53779 2189-2491骨形态发生蛋白4(BMP-4)(TGFβ家族)X56848 1275-1513转铁蛋白受体蛋白(p90，CD71)X57349 654-1023转化生长因子β2X57413 2227-2541谷氨酸受体，离子化AMPAIX57497 1290-1657TNF55；肿瘤坏死因子1(55kd)X57796 656-1022Mdm2；pS3调节蛋白X58876 1364-热休克基因的转录因子IX61753 203-570CD40L；CD配基X65453 545-809c-Fms原癌基因(巨噬细胞集落刺激因子1(CSF-1)受体)X68932 2399-2686B-myb原癌基因；myb相关蛋白BX70472 2109-2456Ear-2；v-erbA相关原癌基因X76654 1065-1376Tie-1酪氨酸蛋白激酶受体X80764 1425-1844谷氨酸受体，离子化NMDA2B(ε2)D10651 506-786谷氨酸受体，离子化NMDA2A(ε1)D10217 3966-4209CD7抗原D10329 28-421转录因子S-II(转录延长因子)D00926 518-767碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)D12482 290-620骨形态发生蛋白受体D16250 1454-1837G-蛋白偶联受体D17292 833-1115D17407 734-1079Cdks；周期蛋白依赖的激酶5D29678 552-882I型TGT-β受体D25540 1407-1629类运动素蛋白KIF3BD26077 3519-3722运动素家族蛋白KIF1AD29951 2553-2830成纤维细胞生长因子9D38258 91-379神经元死亡蛋白D83698 627-805Syp；SR-PTP2；接头蛋白酪氨酸磷酸酶D84372 1229-1543干扰素调节因子2(IRF2)J03168 718-976层粘连蛋白受体1J02870 368-675NF-IB蛋白(转录因子)D90176 452-791Jun-B，c-jun相关转录因子J03236 514-740组织纤溶酶原激活蛋白J03520 622-1020同源框蛋白4.2(Rox4.2)J03770 565-945Nur77早期应答蛋白；甲状腺激素(TR3)受体J04113 825-1059Ets-2转录因子J04103 917-1281c-Jun原癌基因(转录因子AP-1成份)J04115 951-1238丝氨酸蛋白酶抑制剂同源蛋白J6J05609 581-855NGF)K01759 642-901Cdk4；细胞周期蛋白依赖的激酶4L01640 230-616乙酰胆碱受体δ亚基K02582 1400-1655MAPKK1；MAP激酶激酶3(双特异性)(MKK1)L02526 1284-1583GABA-A转运蛋白4L04662 960-1341GABA-A转运蛋白3L04663 1010-1320Vegfr1；血管内皮生长因子受体1/Fms相关酪氨酸激酶(Flt1)L07297 1144-1541肾上腺素能受体β1L10084 404-772Eph3(Nuk)酪氨酸蛋白激酶受体L25890 2255-2491MTJ1；小鼠肿瘤中的DnaJ样热休克蛋白L16953 1059-1384金属蛋白酶-3的TIMP-3组织抑制剂L19622 274-592胰岛素受体底物-1(IRS-1)L24563 1027-1304YY1(UCRBP)转录因子L13968 1052-1292白细胞介素转变酶(TCE)L28095 30-269肝细胞瘤跨膜激酶配基L38847 927-1219电压门控Na通道L36179 4179-4505Bcl-XL和Bcl-2，促进细胞死亡L37296 1079-1375Jnk应激激活蛋白激酶(SAPK)L35236 795-1032细胞骨架表皮角蛋白(18人)M11686 473-773α神经生长因子(α-NGF)M11434 294-494表皮角蛋白(1人)M10937 326-683烟碱性乙酰胆碱受体M14537 1226-1568MDR1；P-糖蛋白多药抗性蛋白，流出泵M14757 1500-1886CD2抗原M18934 354-602同源框蛋白1.1(Hox-1.1)M17192 466-723胎儿肌球蛋白碱性轻链M19436 205-504白细胞介素4M25892 77-310Rb；pp105；成视网膜细胞瘤敏感性相关蛋白(肿瘤抑制基因，细胞周期调节蛋白)M26391 2036-2296Rsk；核糖体蛋白S6激酶M28489 1191-1436血小板衍生生长因子(A链)(PDGF-A)M29464 152-425(19人)M28698 194-500RAG-1；V(D)J重组激活蛋白M29475 2155-2404白细胞介素-3受体M29855 1975-2254 k-成纤维细胞生长因子M30642 309-577 8聚体结合转录因子(Oct3)M34381 774-999 纤溶酶原激活蛋白抑制剂M33960 1096-1344 CD3抗原，δ-多肽M33158 73-361 同源框蛋白2.5(Hox2.5)M34857 11-277 HSP84，热休克84kDa蛋白M36829 342-736 肥大细胞蛋白酶(MMCP)-4M55617 634-992 Erk1，胞外信号调节激酶1；p44；Ert2M61177 115-373 P13-Kp85；磷脂酰肌醇3-激酶调节亚 基；磷酸蛋白p85；PDGF信号途径成 员M60651 981-1260 P58/GTA；半乳糖基转移酶结合的蛋白 激酶(cdc2相关蛋白激酶)M58633 1022-1284 丝氨酸蛋白酶抑制剂2(spi-2)M64086 1499-1754M64429 1651-2036 Etk1(Mek4；HEK)，酪氨酸蛋白激酶受 体HEKM68513 2681-2915 RAG-2；V(D)J重组激活蛋白M64796 671-944 IV型胶原酶M84324 696-1040 白细胞介素-6受体β链，膜糖蛋白 gp130M83336 1423-1741 α心肌球蛋白重链M76601 2094-2391 视黄酸受体RXR-γM84819 701-1082 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体M85078 904-1289 GABA-A受体α-1亚基M86566 1251-1606 L-选择素的内皮配基(GLYCAM1)M93428 182-541 整联蛋白β7亚基M95633 2142-2423 DNase IU00478 665-871 Cortacin，蛋白酪氨酸激酶底物U01384 426-653 腺苷酸A2M2受体U05672 491-735 DNA连接酶1U04674 1678-2054 腺苷酸AIM受体U05671 302-673 非肌肌球蛋白轻链3 组织蛋白酶HU06119 325-694 Stat1；转录的信号转导剂和激活剂U06924 1749-2104 P21/cip1/Waf1；cdk抑制蛋白U09507 9-403 Cdk7；M015；细胞周期蛋白依赖的激 酶7(xenopus M015 cdk-激活激酶的同 系物)U11822 454-824 P27kip1；G1细胞周期蛋白-Cdk蛋白U10440 270-454激酶抑制剂，p21相关的Gem；诱导的立即早期蛋白；Ras家族成员U10551 220-471VRL；Von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白U12570 885-1111Cek5受体蛋白酪氨酸激酶配基U12983 1037-1287谷胱甘肽过氧化物酶(质膜蛋白)；含硒蛋白质U13705 766-1046整联蛋白α5(CD51)U14135 2170-2516Ski原癌基因U14173 707-1037和HOXD3相似的Ablphilin I(abi-1)U17698 351-585BAG-1，具抗细胞死亡活性的bcl-2结合蛋白U17162 17-334Shc转化接头蛋白U15784 1220-1451Src同系物2(SR2)蛋白，SRB-MAPKK4；MAP激酶激酶4，Jnk激活激酶1，(JNKK1，SEK1，MKK4)U18310 1380-1749转录因子LRG-21U19118 618-966干扰素诱导蛋白1U19119 1342-1636A20锌指蛋白，凋亡抑制剂U19463 1952-2293P18ink4；cdk4和cdk6抑制剂U19596 16-284I-κB(I-κB)βDv12；disheveled-2组织U19799 419-778极性蛋白U24160 1205-1578和P45 NF-E2相关的核因子U20532 1429-1759MSH2 DNA错配修复蛋白，Muts同源物2U21011 2150-2490GapIII，GTPase激活蛋白U20238 328-644Syk酪氨酸蛋白激酶(激活的p21cdc42Rs激酶(ack))U25685 1235-1524P107；RBL1；成视网膜细胞瘤基因产物相关蛋白p107(细胞周期调控剂)U27177 1973-2365PMS2 DNA错配修复蛋白，酵母PMS1同系物2U28724 749-1013Limphotoxin受体(TNFR家族)U29173 1415-1668BRCA1；乳房/卵巢癌易感位点1产物U31625 5126-5430Pml；白血病相关PML基因的鼠源同源基因U33626 1667-2064转导素β-2亚基U34960 515-834I-κB(I-κB)βα链U36277 541-823TRAIL，TNF相关的凋亡诱导配基；U37522 981-1288Apo-2配基P130；成视网膜细胞瘤基因产物相关蛋白Rb2/p130(细胞周期调控剂)U36799 970-1321CACCC框结合蛋白BKLFU36340 826-1065FAF1；Fas结合蛋白因子，细胞凋亡激活剂U39643 423-681锌指转录因子RU49U41671 1229-1591GTBP；G/T错配结合蛋白；MSH6U42190 1477-1769βPLC，磷脂酶Cβ3U43144 1933-2271卷曲蛋白-3；果蝇组织基因卷曲蛋白同系物3；dishevelled受体U43205 2037-2285MAPKK3；MAP激酶激酶3(双特异性)(MKK3，MEK3)U43187 1436-1742成髓细胞素，胰蛋白酶-胰凝乳蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶U43525 503-807锌指Kruppel型Zfp92U47104 578-896TDAG51；和Fas(CD95)表达偶联的TCR信号U44088 729-1042第二类POU结构域结合因子IU43788 610-884ALG-2；程序性细胞死亡所需的钙结合蛋白U49112 527-861非常规肌球蛋白VIU49739 3784-4021转录因子CTCF(11锌指)U51037 1625-1911转录因子C1U53925 3895-4227Madr1；mSmad1；抗dpp蛋白母体(Mad)鼠源同源蛋白；TGF-β信号蛋白-1(bsp-1)；候选的肿瘤抑制基因U58992 238-476Bcl-W凋亡调节剂；Bcl-2家族成员U59746 153-368U60530 584-820细胞周期蛋白C(G1特异性)U62638 714-986Hox基因的Mph-1核转录抑制子U63386 1621-1884Rad50；DNA修复蛋白U66887 1383-1707Fyn原癌基因；Src家族成员U70324 584-882c-myc原癌基因蛋白X01023 379-667c-Fos原癌基因；转录因子AP-1成份fos细胞癌基因V00727 482-734组织蛋白酶LX06086 267-588谷氨酸受体通道亚基γX04648 41-408c-Fes原癌基因X12616 2342-2598细胞毒性细胞蛋白酶2(B10)X12822 439-686同源框蛋白3.1(Hox3.1)X07439 449-722同源框蛋白2.4(Hox2.4)X13721 1949-2284Fos-B；c-fos相关蛋白fosBX14897 920-1278纤溶酶原激活蛋白抑制剂2X16490 674-978c-ErbA癌基因；甲状腺激素受体X51983 400-675波形蛋白(vimentin)X51438 868-1096HMG-14非组蛋白染色体蛋白质X53476 643-1017巨噬细胞炎性蛋白2α(MIP2α)X53798 14-352骨形态发生蛋白7(BMP-7)(成骨蛋白1)X56906 670-971转录因子SPIP(POU区转录因子)X56959 866-1128同源框蛋白8(Hox8)X59252 826-1132成纤维细胞生长因子受体4X59927 2446-2820Rac1鼠源同源蛋白X57277 425-651转录因子UBFX60831 689-993驱动蛋白(kinesin)重链X61435 1898-2182CCAAT-结合转录因子(C/EBP)X61800 904-1150TIMP-2；金属蛋白酶-2的组织抑制剂X62622 1236-1468Ets相关蛋白PEA3X63190 1702-2040Vav；GDP-GTP交换因子；原癌基因X64361 1083-1351PAX-6(成对的框蛋白)X63963 1081-1325X66032 874-1236Chop10；Gadd153(生长停滞和DNA损伤诱导蛋白)的鼠源同源蛋白X67083 17-332PD-1；可能的细胞死亡诱导剂；Ig基因超家族成员X67914 1481-1734抑制素βA亚基(TGFβ家族)X69619 1064-1304Vegfr2；KDR/flk1血管内皮生长因子酪氨酸激酶受体X70842 1394-1721蛋白酶连接蛋白(nexin)1(PN-1)X70296 746-985MRE结合转录因子X71327 552-916激活蛋白-1 140kDa亚基(复制因子C140kDa)X72711 4137-4375DP-1(DRTF-polipeptidel)细胞周期调节转录因子X72310 925-13055-羟色胺(血清促进素)受体1cX72230 982-1314明胶酶BX72795 599-954XPAC；着色性干皮病组A纠错蛋白X74351 447-669整联蛋白α(CD49b)X75427 1595-1976生长/分化因子2(GDF-2)X77113 939-1329类胰岛素生长因子结合蛋白4(IGFBP-4)类胰岛素生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)X81579 27-256IGFBP-2；类胰岛素生长因子结合蛋白2，自体分泌和/或旁分泌生长启动子X81580 449-817类胰岛素生长因子结合蛋白5(IGFBP-5)X81583 461-824类胰岛素生长因子结合蛋白6(IGFBP-6)X81584 701-1039A-myb原癌基因；myb相关蛋白AX82327 1017-1334膜型基质金属蛋白酶X83536 877-1101Elk-1 ets相关的原癌基因X87257 1498-1680E2F5转录因子X86925 426-728Lbx-1转录因子X90829 1000-1306P-选择素(糖蛋白配基-1)X91144 1095-1323转录因子SEF2X91753 755-1054巨噬细胞C甘露糖受体Z11974 807-1197Rab-2 ras相关蛋白X95403 232-505谷胱甘肽S-转移酶(θ1型)，II相交联酶X98055 14-298斑联蛋白；LIM区蛋白；α肌动蛋白结合蛋白 -1812Met原癌基因Y00671 3646-3933c-Kit原癌基因(肥大细胞/干细胞生长因子受体酪氨酸激酶)Y00864 2867-3181转录因子BARX1(homeodian转录因子)Y07960 723-973PLCγ；磷脂酶CγX95346 180-516基质裂解素(Stromelysin)-3；基质金属蛋白酶-11(MMP-11)Z12604 1463-18065-羟色胺(血清促进素)受体1eβZ14224 530-7745-羟色胺(血清促进素)受体2cZ15119 588-940低密度脂蛋白受体Z19521 1047-13245-羟色胺(血清促进素)受体7Z23107 460-817c-Mp1；血小板生成素受体；mematopoietic生长因子受体超家族成员Z22649 1561-1772DNA聚合酶6催化亚基Z21848 1256-1600卵泡抑制素Z29532 764-1053细胞周期蛋白F(S/G2/M特异性)Z47766 2431-2708Ets相关蛋白Sap1AZ26885 1267-1521Net；ets相关转录因子Z32815 1211-1595Stat5a；乳腺因子Z48538 2269-2628Hck2鼠源同源蛋白；Mdk5鼠源发育激酶；Eph相关酪氨酸蛋白激酶受体Z49086 1702-1930D-因子/LIF受体D26177 2376-2775细胞骨架表皮角蛋白(14人)M13806 108-469R-ras蛋白，和ras原癌基因紧密相关M21019 215-555催乳素受体PRLR2M22959 1-328Blk；B淋巴细胞激酶；Src家族成员M30903 1307-1672巨噬细胞炎性蛋白1β(Act2)M35590 119-445α-1蛋白酶抑制剂2，GABA-A转运蛋白1M75716 625-969骨形态发生蛋白8a(BMP-8a)(TGF-β家族)M97017 788-1139红血球的krupple样转录因子M97200 783-1171GATA结合转录因子(GATA-4)M98339 81-379生长因子受体M98547 1701-2014Crk接头蛋白；类视黄醇X受体互作蛋白(RIP15)U09419 1388-1682Cek7受体蛋白酪氨酸激酶配基U14752 504-837C-C CKR-1；CCR-1；I型C-C趋化因子受体；巨噬细胞炎性蛋白-1α受体；MIP-α-R；RANTES-RU29678 168-495糖皮质激素受体形式AX13358 1527-1816抗DPP蛋白的母体蛋白(mad同系物Smad1，转化生长因子β信号蛋白)X83106 464-728Hck酪氨酸蛋白激酶Y00487 1308-1563光解酶/兰光受体同源蛋白AB00077 1418-1737Osp94渗透应激蛋白；APG-1；hsp70相关的D49482 1026-1266葡萄糖调节蛋白；78kDa；Grp78D78645 167-411LCR-1；CXCR-4；CXC(SDF-1)；趋化因子4；HIV共同受体(融合素)；G蛋白偶联受体LCR1同源蛋白；D87747 584-867葡萄糖转运蛋白-1，红细胞M23384 325-653Iht-3原癌基因；NOTCH家族成原；NOTCH4M80456 1846-2145c-Akt原癌基因；Rac-α；蛋白激酶B(PKB)M94335 604-899Bak细胞凋亡调节蛋白；Bcl-2家族成员Y13231 1509-1786PS-2；阿尔茨海默氏病基因的同源基因U57324 437-783BRCA-2；乳腺癌易感位点2产物U65594 649-922DNA连接酶IIIU66058 2980-3205Caspase-7；Lice2；LCE-LAP3半胱氨酸蛋白酶U67321 1040-1280BID；凋亡死亡激动剂U75506 452-777WBP6；pSK-SRPK1；WW区结合蛋白6；SP剪接因子丝氨酸激酶U92456 482-774细胞周期蛋白G2(G2/M特异性)U95826 408-688Ung1；尿嘧啶-DNA糖基化酶X99018 444-729Rab-3b Ras相关蛋白Y14019 232-562RNA激活蛋白激酶抑制剂，58kDaU28423 180-487高尔基体4跨膜U34259 742-1060ATP结合盒8；ABC8；白果蝇CDC42GTP结合蛋白同源蛋白U34920 1011-1319G25kU37720 1675-1982表鬼臼毒诱导p53应答(Et24)mRNAU41751 1041-1296酪蛋白激酶II(α亚基)U51866 1237-1517TSG101肿瘤易感蛋白U52945 446-713肿瘤抑制蛋白MaspinU54705 251-507FLIP-1，细胞凋亡抑制蛋白；类FLICE抑制蛋白U97076 1476-1811CamKII；Ca2+/钙调素依赖的蛋白激酶II(β亚基)X63615 1951-2219Htk；Mdk2小鼠发育激酶；Eph-相关酪氨酸蛋白激酶受体Z49085 2032-2365胶质细胞株衍生神经营养因子D49921 236-539CD31(血小板内皮细胞粘连分子1)L06039 1172-1494CD22抗原L16928 2314-2645Gbx2L39970 1122-1395丝氨酸蛋白酶CCPI基因(CTLA-1)M12302 585-830组织蛋白酶BM14222 384-729生长素受体M33324 1924-2240CD28(B71受体)M34563 544-774雌激素受体M38651 742-1013单型化学吸引剂蛋白3S71251 201-491CD45相关蛋白(CD45-ap，LSM-1)U03856 620-898孤儿受体U11688 1686-1943大麻受体1(大脑)U17985 1091-1437营养不良聚糖1U43512 2267-2505G蛋白偶联受体U46923 350-671尿激酶型纤溶酶原激活物X02389 1301-1538CTLA-4(免疫球蛋白超家族成原)X05719 246-519生肌因子5X56182 232-528UPAR1；尿激酶型纤溶酶激活物表面受体(CD87)X62700 482-756丝氨酸蛋白酶抑制剂2.4X69832 621-927包含基因4的SRY-盒X70298 34-311骨形态发生蛋白2(BMP-2)(TGF-β家族)[K02588]P-1-450；dioxin-inducible细胞色素P450[K02588]M10021 3729-4014Bcl-2；B细胞淋巴瘤蛋白2，细胞凋亡抑制蛋白M16506 2125-2367CD14抗原M34510 667-931促生长素抑制素受体2M81832 47-310多巴胺受体4U19880 907-1191大麻受体2(巨噬细胞，CB2)U21681 910-1262Erf(Ets相关转录因子)U58533 1286-16135-羟色胺(serotonin)受体1bZ11597 1043-1355Tob antoproliferative因子，和p185erbB2相互作用D78382 540-876谷胱甘肽S-转移酶(微粒体的)J03752 185-428腺苷A3受体L20331 182-382P55cdc；细胞分裂控制蛋白20U05341 1061-1348AP内切核酸酶；脱嘌呤的/脱嘧啶的核酸内切酶(Apex)；Mas原癌基因(G-蛋白偶联受体)U12273 1894-2150AT基元结合因子ATBF1D26046 9807-10112来自睾丸的HMG框转录因子(MusSox17)D49474 427-662Ikaros DNA结合蛋白L03547 627-890早期B细胞因子(EBF)L12147 750-1026Engrailed蛋白(En-1)同系物L12703 1323-1554Engrailed蛋白(En-2)同系物L12705 1626-1895转录因子A10L21027 499-806肌细胞核因子(MNF)L26507 1203-1456碱性区域/亮氨酸拉链转录因子L36435 872-1073尾部型同源框1(Cdx1)M37163 1040-1301丁酸反应因子1M58566 768-22脑特异性转录因子NURR-1S53744 1548-1754Bm-3.2 POU转录因子S68377 877-1237尾部型同源框2(Cdx2)S74520 1085-1367细胞胞类转录因子NF-E2U01036 1-241Gut特异的Kruppel样因子(GKLF)U20344 1558-1789Kruppel样因子LKLFU25096 898-1193神经元螺旋-环-螺旋蛋白(NEX-1)，大脑因子1(Hfhbf1)U36760 1080-1318裂手/足基因U41626 92-303Sim转录因子U42554 2828-3066胶质细胞迷失基因同系物(mGCM1)U59876 727-1080Sp4锌指转录因子U62522 1704-1929热激转录因子2(HSF2)X61754 1445-1640RNA聚合酶I终止因子，TTF-1X83974 3222-3433肝细胞核因子3/叉头蛋白同系物8(HFH-8)L35949 913-1232包含基因3的SRX框(Sox3)X94125 212-443Cot原癌基因D13759 696-956HR21spA；涉及DNA双链断裂修复的蛋白；PW29；钙结合蛋白D49429 103-434MmLim15；RecA样基因；DMC1同源蛋白；减数分裂特异的同源重组蛋白D64107 581-781Erp72内质网蛋白；蛋白二硫键异构酶相关蛋白J05186 1160-1470HMG1相关VDJ重组信号结合蛋白S50213 2263-2531Gli癌基因，锌指转录因子S65038 104-505Tiam-1侵入诱导蛋白；GDP-GTP交换体相关的U05245 4329-4628Sik；Src相关肠激酶U16805 1246-1623Lfc原癌基因U28495 853-1150氧化性应激诱导蛋白mRNAU40930 1248-1561STAM；信号转导接头分子U43900 576-811ShcC接头；Shc相关的；大脑特异的U46854 246-601MmMrella推导的内切/外切核酸酶U58987 866-1204PCNA；增殖细胞核抗原；持续合成能力因子X53068 53-320translin；重组热点结合蛋白X81464 205-431PA6基质蛋白；RAG1基因激活剂X96618 442-749Sky原癌基因(Tyro3；Rse；Dtk)U18342 1927-2286H-ras原癌基因；转运G蛋白Z50013 1307-1544ERBB-2受体(c-neu；HER2蛋白酪氨酸激酶)L47239 16-266ERBB-3受体L47240 4-243胎盘核糖核酸酶抑制剂(血管生成素) U22516 512-766肌球蛋白I L00923 2578-2921Ca2+结合蛋白：Cab45 U45977 597-1082鼠源鸟氨基酸脱羧酶 M10624 865-1252
实施例1
本发明的组合物可以用许多本领域技术人员众所周知的方法制备。总之，对不同应用所需的亲脂亲水值如下：3～6油包水的乳化剂(如失水山梨醇酯+角鲨烯)，7～9的润湿剂；8～13的水包油的乳化剂；13～15的去污剂；15～18的增溶剂(如硬脂酸铝和硬脂酸镁)。这些值在文献中被广泛引用，作为特殊目的乳化剂的选择指南。它们被设计用于非离子型乳化剂。类似的系统被开发用于阴离子或阳离子乳化剂，但它们的用处不如非离子型乳化剂。许多非离子型乳化剂的亲水亲脂平衡数已经出版。含有大约0.5-55％的油，大约0.1-15％的乳化剂，大约0.05-5％的非离子型表面活性剂，大约0.00001-10％的治疗剂及一个连续水相的水包油乳液最适合这种特殊用法。组合物中的乳化剂是一种磷脂化合物或选自磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸，鞘磷脂，心磷脂中的磷脂混合物。乳化剂的一个例子是失水山梨醇酯A。表面活性剂通常是选自脂肪酸，聚乙二醇脂肪酸酯，聚乙氧基化脂肪酸酯，聚乙氧基化脂肪醇醚，具1或多个羟基的有机化合物的环氧亚烷缩合物。表面活性剂可以是天然的具生物相容性的表面活性剂，如卵磷脂或可药用的非天然表面活性剂如Tween-80。和卵磷脂相关的合适的天然成份如EPICURON120(Lucas Meyer德国)，它是大约70％的磷脂酰胆碱，12％的磷脂酰乙醇胺和大约15％的其他磷脂组成的混合物；OVOTHIN 160(LucasMeyer，德国)，它是一种含大约60％的磷脂酰胆碱，18％磷脂酰乙醇胺和12％的其他磷脂的混合物；一种纯化的磷脂混合物LIPOID E-75或LIPOID E80(lipoid，德国)，它是一种含大约80％磷脂酰胆碱，8％的磷脂酰乙醇胺，3.6％非极性脂类和大约2％的鞘磷脂的磷脂混合物。纯化的卵黄磷脂，豆油磷脂或其他纯化的磷脂混合物都可用作这种成份。列出的是有代表性的磷脂，但不限于这些磷脂，本领域的技术人员熟知的其他磷脂一样也能被使用。别的表面活性剂例子如脂肪酸的聚乙二醇酯，它们有不同来源如海狸油(EMULFOR)，聚乙氧基化脂肪酸，如硬脂酸(SIMULSOL M-53)；NONIDET；聚乙氧基化异辛基酚/甲醛聚合物(TYLOXAPOL)；聚氧乙烯脂肪醇醚(BRIJ)；聚氧乙烯非苯基醚(TRITON N)；和聚氧乙烯异辛基苯基醚(TRITON X)等。在一些实施方案中，乳液可形成和稳定在一或多个共表面活性剂基本缺乏的情况中，这些共表面活性剂选自非卤化的脂族C3-C6醇，游离脂肪酸，单或二甘油酯，聚甘油脂肪酸酯或溶血磷脂酰胆碱。然而，替代的组合物也同样合适并且可被本领域技术人员轻易地制备，例如，含5.0％PLURONIC，10％角鲨烯，0.4％Tween-80，qs磷酸盐缓冲液(pH7.4)的组合物，把成份加入试管，搅拌混合，直到获得奶状的乳液。这种组合物应该在施用前制备或冰冻在4℃。例如，组合物2含5.0％TETRONIC1501，10％角鲨烷，0.4％Tween-80，qs磷酸盐缓冲液(pH7.4)；然后向这些组合物中加入固体的N-乙酰胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(Thr-MDP)，从而形成浓度为500μg/mL的“浓缩液”。然后，这浓缩液和2×抗原溶液(hCG的盐水溶液，1mg/mL)混合形成了本发明的制剂。HCG在组合物中的重量优选是大约0.00001-10％，更优选是大约0.0001-5％，而最优选的则是0.001-1％。此外，pH也应该在适合稳定hCG的范围。组合物的连续相是水相，它附加有盐，糖，抗氧化剂，防腐剂，杀微生物剂，缓冲液，渗透剂(osmoticant)，冷冻保护剂和别的药学上有用的添加剂或溶质。典型的防腐剂包括硫柳汞，氯丁醇和对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。典型的渗透压调节剂包括甘油和甘露醇，而甘油是优选的。优选的油相抗氧化剂是α-生育酚或α-生育酚琥珀酸。水相也可包括多胺羧酸的抗氧化剂，如乙二胺四乙酸或其他可药用的盐。
实施例2
速溶组合物由两部分组成。第一部分是N-乙酰胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(Thr-MDP)，其是分枝杆菌细胞壁成份的衍生物。第二部分为磷酸盐缓冲液，它包括终浓度为5％的角鲨烷，1.25％的普流罗尼(Pluronic)和0.2％的Tween 80(媒介物)。出于实用目的，所需数量的hCG和显微流态的媒介物(第二部分)混合，获得均一的乳液。然后加入MDP，简单摇晃一下。可以通过改变混合物中MDP浓度来确定最佳的临床反应浓度。根据制造商手册(Pierce chemical，Rockford，III)，作为佐剂对照，可以往小鼠中注入混有明矾或弗氏完全佐剂(CFA)的可溶性hCG。
那些本领域中普通的技术人员会意识到这样一种小鼠模型表明，等同的实验或处理会在人、驯养动物或农用动物中诱导出同样的临床反应。通过一些本领域普通技术人员众所周知的常规程序，凭经验而无需过多的实验就可以确定用来产生所需临床效果的制剂和hCG的数量。因此，如果有必要将这种混合物所带来的治疗副作用降到最低，同时又要获得有效的反应，本领域的普通技术人员会确定这种混合物对人、驯养动物和农用动物施用时的最低水平，从而诱导出所需的临床效果。在正常使用中，可以根据许多基本程序中的任何一个注射这种混合物，但皮下或肌内注射是特别优选的，注射的部位能使乳液以稳定的形式保持几天或几周。
实施例3
hCG水悬浮液在室温下加入油相中，同时用匀浆器匀浆。当油和hCG悬浮液的比率达到5-6∶3-5份时，停止添加水相。继续匀浆，直到水相的液滴大小达到大约0.05-0.5μm。油相包括下列物质：93.6％的macro 52；6.0％的失水山梨醇酯A或失水山梨醇酯80或Span80(二缩甘露醇单油酸(mannide monooleate))；0.4％的Tween 80(聚氧乙烯20山梨聚糖单油酸酯)。液相的成分可单独在灭菌锅中被加热到110℃或以混合物形式被无菌过滤。乳液的稳定性由2个因素决定：(1)乳化后，用移液器直接滴到水面上，这样液滴不会扩散，保持完整；(2)在37℃储存4周不会形成任何水相。这样制备的乳液的终浓度含有大约10％重量的hCG，通过肌内或皮下注射时，每个被试者所用的剂量是0.5mL。
实施例4
无需限于上述的实施例，含二聚体hCG的本发明组合物能同时包括两个乳化剂，这样就提供更好的稳定性。在这个组合物中，主要乳化剂选自聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，甘油单油酸酯，甘油二油酸酯，山梨聚糖倍半油酸酯，Brij 93聚氧乙二醇，山梨聚糖单油酸酯及其混合物，而第二个乳化剂则选自聚氧乙烯脂肪酸酯，普流罗尼F68，环氧乙烷，卵磷脂及其混合物。这个组合物中的油部分是甘油三酯，它选自三己酰甘油酯，三辛酰甘油酯，三棕榈酰甘油酯及其混合物。别的合适的油包括植物和动物油。合适的植物油包括：橄榄油，红花油，芝麻油和大豆油而合适的动物油则包括那些含有甘油酯的动物油。优选的矿物油包括No.40白油，康乃馨轻油和Klearol轻油。这些油的混合物同样也能使用。
为了制备含矿物油的主要乳液，将约1-约50％体积、优选约2-约40％体积的hCG水溶液；约8-约58％体积、优选约14-约25％体积的矿物油；以及约2-约30％体积、优选约5-约15％体积的主要乳化剂混合在一起。HCG水溶液优选的是缓慢加入快速搅拌的油相中，混合，如用磁力搅拌器，搅拌混合约15-60分钟，优选约25-35分钟。混好的初级乳液然后进行更高的剪切乳化，在压力降为约1000-10000psi，优选的是约1000-3000psi，最优选的是约1800-2000psi的情况下，以剪切速率为每秒约100000-500000，优选为每秒约500000-1000000进行剪切，如应用微射流均质机(microfluidizer)。关于微射流均质机的更完整的信息在美国专利NO4533254中已提出。微射流均质机能提供持续时间短如几分之一秒的高剪切速率，而不会导致蛋白如hCG变性。然后过滤初级悬浮液，如利用5μm的亲水性聚偏氧乙烯二氟化物过滤器(Duropore，Millipore公司)。在乳化之前可以向hCG溶液中加入清蛋白，加入的量约是1-5g％，优选是约2-3g％，从而帮助稳定多乳液大小分布。在矿物油或固化油中的hCG水溶液的初级悬浮液适合制备本发明的液相多悬浮液，也应产生初级浮液小滴，直径小于5μm，优选的是小于3μm。
实施例5
制备由50％v/v外层盐水相和0.25％共聚体P123的水包油油包水的多乳液。分散在油包水相中的其余50％v/v由72％盐溶液，18％角鲨烯，2％Span80和32mg共聚物L310以及浓度为0.5mg/0.5mL乳液的TNP-HEA组成。乳液含1mg/0.5mL乳液的hCG。这种油包水的乳液在显微镜下显示为直径是1.0-20μm的粒子。同样适合这种组合物的其他油包水乳化剂是SF1328，Arlacel P135，DC3225C，DC5200，Abil EM-90和Abil WE-09。本领域的技术人员意识到有若干别的油包水的乳化剂也能取代上述列出名字的成分。
实施例6
根据本领域众所周知的基本方法制备含hCG的脂质体(例如参看美国专利NO6110492)。可以应用下列成份：DLPC二月桂酰磷脂酰胆碱，DMPC二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，DPPC二棕榈酰磷脂酰胆碱，DSPC二硬脂酰磷脂酰胆碱，DOPC二油酰磷脂酰胆碱，DLnPc双亚麻油酸磷脂酰胆碱，DMPG二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，CHOL胆固醇，LA脂A。在一种典型制剂中，多层脂质体由DMPC∶DMPG∶CHOL∶LA以摩尔比9∶1∶7.5∶0.011组成的混合物制成。脂A在其中是作佐剂。在梨形摇瓶中把脂类混合物从氯仿溶液在真空状态和40℃左右，旋转蒸发成一干薄层。为了保证完全去掉有机溶剂，然后在室温下，把摇瓶放在干燥器中，过夜低真空(大约0.5mmHg柱)抽干。抽干后，通过旋转小心翼翼地使脂类在去离子的无菌无热原的水中膨胀。利用Virtis Unitop800SL Freeze Mobile将产生的悬浮液冷冻在-55℃，然后在-20℃过夜冻干，第二天保持在0-10℃。然后在物质，即hCG存在的情况下，冻干的脂类物质复溶以被囊状化，从而获得含有hCG的多层脂质体。用来复溶的合适缓冲液是磷酸盐缓冲液(PBS)或Tris-甘氨酸/NaCl缓冲液。复溶缓冲液中的脂质体磷脂浓度是10-200mM。用0.15M的NaCl溶液在10℃用27000xg将脂质体洗三遍，每遍10分钟，可去除未被包进脂质体囊的hCG。为了使磷脂的终浓度达到10-200mM，将获得的脂质体悬浮在0.15M NaCl溶液或另一种合适的等渗缓冲液中。此外，洗脱步骤也可省略，使未包进脂质体或包入脂质体的hCG均存在制剂中。
实施例7
这个实施例可以将hCG偶联到MDP上。这个过程需要用硫醇化合物来猝灭第一个反应。这个反应在2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)(pH4.5-5.0)中进行。从水中冻干的MDP(10mg)重悬在MES(0.5mL)(pH4.5-5.0)中，和溶解在MES(pH4.5-5.0)中的EDC(0.5mg或大约2mM)结合在一起，并在室温下反应15分钟。加入2-巯基乙醇(终浓度是20mM)去猝灭EDC，并通过离心分离出来。反应混合物用MES洗一次，然后重悬在0.5mL的MES(pH4.5-5.0)中。溶解在MES中的hCG加入到激活的MDP中，摩尔比约2∶1。加入MES(0.5M，pH8.5)，让反应的pH在15分钟缓慢上升到8.5，并在室温下反应2个小时。加入MDP的hCG浓度可通过对MDP末端羧基进行定量分析来计算，并表示为mol/mgMDP。加入终浓度为10mM的羟胺可以猝灭该反应。猝灭反应的方法可以水解任何未反应的MDP活化位点，导致原来羧基的再生。其他猝灭反应的方法涉及加入20-50mM的Tris，赖氨酸，甘氨酸或乙醇胺。除了hCG外，别的生物反应调节物如IL2对本领域技术人员而言是众所周知的，也能用于这个目的。通过离心，洗脱以及在选择的缓冲液中重悬可以实现分离。
实施例8
本发明的组合物也能用作乳剂，在局部给药时，可穿透皮肤。一种典型的局部施用组合物包括下列物质：2％的甘油山梨聚糖油硬脂酸酯(失水山梨醇脂481)，6％的聚乙氧基化脂肪酸(失水山梨醇脂989)，15％葵基油酸(碳酸二辛酯)，8％的支链石蜡(异构十六烷烃)，1％的微晶石蜡，1％的MDP，4％的甘油，0.7％的七水硫酸镁，0.2％的山梨酸钠盐，1％的hCG，0.1％柠檬酸氢二铵，柠檬酸(调节pH到4-5)，加入去离子水至100％。
实施例9
在开始研究前30天内，根据Western blot证明的HIV感染的血清诊断，AIDS的定义标准，临床症状和CD4淋巴细胞数小于300细胞/μL，将超过18岁的男性和没有怀孕的女性选出来。基本的临床和试验参数被用来评估效能。临床参数包括机会感染的变化，体重的变化，胃肠功能的变化，包括大便稠度和频率，能量水平的变化，胃口的变化，体力和耐力的变化，以及生活质量的总体变化。实验参数包括CD4和CD8淋巴细胞数目的变化，选择性血液学，血液化学和尿分析，以及如果能得到的话，还包括病毒负载的变化，它可通过PCR来检测病毒RNA。
研究结果表明，根据本发明的精神，通过施用hCG制剂，HIV阳性病人在临床上有改善，机会感染降低，体重增加，肠胃功能有所变化，包括严重的腹泻减少，能量水平增强，食欲增加，性欲增加，体力和耐力有所改善，以及生活质量全面改善。实验参数也得到改善，CD4和CD8淋巴细胞数增加，血液学，血液化学和尿分析的参数均有改善，此外，利用PCR检测病毒RNA，发现病毒负载下降，以及通过TCID检测，发现传染力下降。HCG制剂给药时，会产生一些小的不利反应，仅限于小的发烧，寒颤，头疼和肌肉疼。
实施例10
具C3H背景(H2k/k，Harlan Sprague Dawley)的雌性小鼠可以用于这些研究。根据“实验动物的护理和使用指南”(Guide for the care and useof laboratory animals)(DHHS，NIH)饲养动物，并随意接受食物和水。肿瘤细胞株HOPE2在体外通过连续传代被保持。在体外通过皮下注射150000通道细胞起始同源C3H小鼠的肿瘤。肿瘤每隔两周通过两种垂直方向进行检测。每一个治疗组和一个没接受治疗的对照小组进行比较。治疗在HOPE2细胞接种后10天开始，这时，大多数肿瘤是可触知的(大约50-75mm3)。通过给小鼠注射可溶性的hCG起始治疗(通过皮下注射，总体积0.2mL)，而hCG蛋白在MDP混合物或明矾佐剂中。在接种前，hCG和MDP在Hanks平衡盐溶液混合60秒，以使每只小鼠接受和人等量的hCG，即在0.2mL中有2000或5000IU的hCG蛋白。根据制造商提供的说明，将明矾(Pierce Chemical公司)和hCG混合，以便每只小鼠能接受在0.2mL中5000IU等量的hCG。在这个实施例中，在肿瘤细胞接种后41天，只有5/8或4/8注射了单次可溶性hCG(分别是2000IU或5000IU)的小鼠显示可检测的肿瘤。相比之下，所有注射有hCG的明矾的小鼠(8/8)均显示活跃生长的肿瘤。此外，和对照(未治疗的)或明矾处理组相比，只在注射有hCG的MDP的处理组中观察到了肿瘤生长被显著抑制。而在接受单次注射hCG的明矾的小鼠中没有发现肿瘤生长抑制或肿瘤消退速率增加。
因此，本发明的特点在于含二聚体hCG和胞壁酰肽的药用制剂。此外，本发明可被表征成一种治疗用组合物，包括：(a)治疗有效量的与脂质体结合的二聚体hCG；以及(b)在所述脂质体周围含有油的油包水的乳液，相对于hCG和脂质体在所述乳液中不存在的情况，所述乳液的数量足以提高治疗反应。更进一步，本发明提供了一种治疗需要其的被试者中HIV感染的方法，包括给所述被试者施用有效量的hCG，所述hCG和油包水的乳液一起施用，相对于所述hCG在所述乳液不存在的情况，所述乳液存在的量足以增加临床反应。本发明还提供了一种治疗需要其的被试者中癌症的方法，包括给所述被试者施用有效量的hCG，所述hCG和油包水的乳液一起施用，并且相对于所述hCG在所述乳液中不存在的情形，所述乳液的量足以增加临床反应。本发明还进一步提供了一种治疗用组合物，它包含一种油包水的乳液，其具有一个连续的水相和一个不连续的油相及含有至少0.01％重量的二聚体hCG。本发明也提供了一种方法用于制备药用制剂，所述方法包括供应和混合含hCG的水悬浮液及至少一种油类成份和至少一种乳化剂，它们的数量足够多，使得提供给所述制剂的是油包水的乳液。本发明进一步提供了一种治疗用组合物，它包含一种油包水的乳液和至少一种天然或重组的水溶性生物活性蛋白和任选的至少一种包壁酰肽。本发明也提供了一种试剂盒，用于药物组合物的现场制备，所述的试剂盒包括：1)第一个容器中含一种乳液，其中所述的乳液包括：角鲨烷或角鲨烯，失水山梨醇酯和一种水溶液，和2)第二个容器中含有治疗有效量的二聚体hCG，它存在水溶液中或以粉末形式存在，其中每个容器中成分的浓度是有选择的，这样两个容器中组分的组合会产生一种制剂，它含的所述失水山梨醇酯的量为1-30％，角鲨烷或角鲨烯的量为1-30％，胞壁酰肽的量为0.0001-30％，而hCG的量为0.01-99％。
尽管本发明结合现被认为是最有实践意义和最优选的实施方案已经在上面具体而详细地被充分描述了，但很明显，对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明阐述的原则和概念的情况下，可以对其进行许多修饰。因此，只有通过附加的权利要求书最广泛的解释，本发明的合适范围才能被确定，以致包括了所有这样的修饰以及所有和说明书中描述的东西等同的关系。