作为基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸衍生物 【技术领域】
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更详细地讲，涉及特别抑制基质金属蛋白酶活性的磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸化合物、这些抑制剂的组合物、合成这些化合物的中间体、制备这些化合物的方法以及治疗与病理性基质金属蛋白酶活性相关的病理症状的方法。发明背景
结缔组织、胞外基质组分和基膜是所有哺乳动物需要的组分。这些组分是为生物系统(包括人和其它哺乳动物)提供刚性、分化、附着物以及某些情况下弹性的生物物质。结缔组织组分包括，如，胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质构成或者是结构，如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。
在正常条件下，结缔组织更新和/或修复过程是被控制的，并处于平衡。各种原因失去该平衡可导致多种病态。对能引起平衡丧失的酶的抑制可为该组织分解提供控制机理，因此提供了治疗这些疾病的方法。
结缔组织或结缔组织组分的降解可通过滞留组织细胞和/或侵入炎性或癌细胞中释放的蛋白酶的作用进行。该作用涉及的主要酶类为锌金属蛋白酶(金属蛋白酶或MMPs)。
在一般使用中，可将金属蛋白酶分为包括一些具有几个不同名称的成员的类别。实例为：胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC3.4.24.3)、胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC 3.4.24.34)、胶原酶III(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC 3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人体巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是缩写或缩语，代表术语基质金属蛋白酶，其连接的数字为特定MMP组的成员间提供区分作用。
金属蛋白酶非控制性破坏结缔组织是多种病理症状的特征。实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、侵害或血管发生；牙周病；蛋白尿；阿尔茨海默氏病；冠状动脉血栓形成和骨疾病。还可以发生有缺陷地损伤修复过程。它能产生不适当的伤口愈合，从而导致弱修复、粘连和瘢痕。这些后提到的缺损能导致破相和/或永久性劳动能力丧失，如术后粘连所致情况。
基质金属蛋白酶还涉及肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成，对TNF以及相关化合物产生或作用的抑制是重要的临床疾病治疗机理。例如，TNF-α是目前认为作为与28kD细胞伴随分子的最初产生的细胞因子。其以活性的、17kD形式释放出来，其在体外和体内可介导大量损害性作用。例如，TNF能引起和/或有助于炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化、移植排斥作用、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣、心血管/肺部作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、放射损伤和急性期应答，如那些伴随感染和脓毒症及在休克(败血症性休克和血液动力性休克)中可见的应答。活性TNF的慢性释放可引起恶病质和厌食症。TNF可能是致命的。
TNF-α转化酶是活性TNF-α形成中涉及的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶可抑制活性TNF-α的生成。WIPO国际公布号WO94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公开可抑制两种MMPs活性的化合物。目前仍然需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制剂。已表明能抑制MMPs(如胶原酶、溶基质素和明胶酶)的化合物可抑制TNF的释放(Gearing等，Nature.376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376，558-561(1994))。
MMPs也涉及哺乳动物的其它生化过程。包括控制排卵、产后子宫复旧、可能植入、APP(β-淀粉样蛋白前体)裂解成淀粉样蛋白斑以及α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。抑制这些金属蛋白酶可控制生育率并能治疗或预防阿尔茨海默氏病。另外，提高并保持内源性的或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质(如α1-PI)的水平，有助于治疗和预防疾病，如肺气肿、肺病、炎性疾病以及老年病，如皮肤或器官伸展性和弹性的丧失。
在其它情况下，还需要选择性抑制MMPs。治疗癌症和/或抑制转移和/或抑制血管生成是这种治疗疾病方法的实例，其中，当与抑制胶原酶I(MMP-1)相比较时，选择性抑制溶基质素(MMP-3)、明胶酶(MMP-2)、明胶酶B(MMP-9)或者胶原酶III(MMP-13)相对而言可能更重要。不抑制胶原酶I的药物可具有优良的治疗作用。骨关节炎，另一种流行病，其中据认为炎症关节的软骨退化至少部分是由细胞(如刺激性chrondrocytes)中释放的MMP-13引起的，该病最好通过给予其中之一的作用方式为抑制MMP-13的药物治疗。参见，例如，Mitchell等，J.Clin.Invest.，97：761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，97：2011-2019(1996)。
金属蛋白酶的抑制剂是已知的。实例包括天然生化物质，如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、α2-巨球蛋白及其类似物或衍生物。它们是高分子量的蛋白分子，其能与金属蛋白酶形成失活的复合物。已公开了一些能抑制金属蛋白酶的较小的肽样化合物。巯基酰胺肽基衍生物具有体外及体内抑制ACE作用。血管紧张肽转化酶(ACE)帮助血管紧张肽II的形成(哺乳动物中一种有效的升压物质)，抑制该酶导致血压降低。
基于含有硫羟基的酰胺或肽基酰胺的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，可见如WO95/12389、WO96/11209和U.S.4,595,700中所述。含有异羟肟酸酯(hydroxamate)基的MMP抑制剂在一些公布的专利申请中公开，如WO 95/29892、WO97/24117、WO97/49679和EP 0780 386中公开碳骨架的化合物，WO90/05719、WO93/20047、WO95/09841和WO96/06074公开具有肽基骨架或拟肽骨架的异羟肟酸酯，同样可见Schwartz等，Progr.Med.Chem.，29：271-334(1992)以及Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)和Denis等，Invest.New Drugs，15(3)：175-185(1997)。
与已知的MMP抑制剂相关的一个可能问题是这些化合物对各种MMP酶通常都呈现出相同或相似的抑制作用。例如，据报导称为batimastat的拟肽异羟肟酸酯对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9各自呈现出的IC50值都约为1-20纳摩尔(nM)。据报导另一种拟肽异羟肟酸酯marimastat是另一个广谱的MMP抑制剂，其酶抑制作用谱与batimastat极其类似，但marimastat对MMP-3呈现出的IC50值为230nM。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)。
对患有晚期、发展迅速、难治的实体肿瘤癌症(结肠直肠、胰腺、卵巢、前列腺)患者，使用marimastat的I/II期研究的meta分析数据表明：在用作生物活性替代标记物的特异性癌症抗原升高过程中，相关的给药剂量降低。虽然marimastat呈现出借助于这些标记物的一些可测定效力，但却有明显的毒副作用。临床试验中marimastat最常见的与药物相关的毒性是肌骨骼痛和强直，常发生在手的小关节上，扩散至手臂和肩。允许1-3周的短期停药，接着降低剂量继续治疗。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)。认为缺乏对MMPs特异性抑制作用可能是该副作用产生的原因。
鉴于临床试验中异羟肟酸酯MMP抑制剂化合物在治疗某些疾病中的重要性，以及多个有效药物中两个呈现出的酶特异性的不足，若发现酶特异性更强的异羟肟酸酯，将是非常有益的。特别是如果这些异羟肟酸酯抑制剂对一或多个与某些病理症状相关的MMP-2、MMP-9或MMP-13呈现出强的抑制活性，而同时对MMP-1呈现出有限的抑制作用的情况，MM-1是一种相对普遍存在且尚未与任何病理症状相关的酶。以下公开的内容说明一类呈现那些所要求活性的异羟肟酸酯MMP抑制剂。发明概述
本发明涉及一类分子，在该类分子性质中，其能抑制基质金属蛋白酶(MMP)的活性，尤其是抑制一种或多种MMP-2、MMP-9或MMP-13的活性，而对MMP-1一般几乎不呈现抑制活性。本发明还涉及用于合成抑制剂的中间体、制备所设计化合物的方法以及治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关疾病的哺乳动物的方法。
简言之，本发明的一个实施方案涉及可作为基质金属蛋白酶抑制剂的磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的前体或者该化合物的前药。所设计的化合物结构上与式C相对应。
其中
环结构W是5-或6-元芳族或杂芳族环；
R1是(i)含有5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其直接与所示的SO2连接，并且具有约大于己基且小于二十烷基的长度，该R1确定三维体积，当围绕通过SO2连接的1-位和6-元环的4-位的轴旋转或者围绕通过SO2连接的1-位和5-元环的3，4-键的中心的轴旋转时，在旋转轴横向的最宽尺寸约为一个呋喃基环至两个苯基环之间。另外，R1是-NR7R8，其中R7和R8独立选自氢基、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基和取代的芳基烃基。更优选R7和R8独立选自氢基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、Ra氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基取代基，这些取代基各自任选被-A-R-E-Y取代基取代；
在该-A-R-E-Y取代基中，A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRk-；
(4)-CO-N(Rk)或-N(Rk)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-N＝N-；
(11)-NH-NH-；
(12)-CS-N(Rk)-或-N(Rk)-CS-；
(13)-CH2-；
(14)-O-CH2-或-CH2-O-；
(15)-S-CH2-或-CH2-S-；
(16)-SO-；和
(17)-SO2-；或
(18)A不存在，R直接与R7或R8或者与R7和R8两者连接；
基团R选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤代基、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基因取代；
基团E选自：
(1)-CORg-或-RgCO-；
(2)-CON(Rk)-或-(Rk)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2Rg-或-RgSO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Rk)-SO2-或-SO2-N(Rk)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、Ra氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤代基、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢基、烷基和芳基烷基的基团取代；或者
R7和R8与其连接的氮原子一起形成-G-A-R-E-Y基团，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRk-；
(4)-CO-N(Rk)或-N(Rk)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-N＝N-；
(11)-NH-NH-；
(12)-CS-N(Rk)-或-N(Rk)-CS-；
(13)-CH2-；
(14)-O-CH2-或-CH2-O-；
(15)-S-CH2-或-CH2-S-；
(16)-SO-；和
(17)-SO2-；或者
(18)A不存在，R直接与N-杂环基G连接；
基团R选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤代基、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
基团E选自：
(1)-CORg-或-RgCO-；
(2)-CON(Rk)-或-(Rk)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-Rg-或-Rg-SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Rk)-SO2-或-SO2-N(Rk)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、Ra氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤代基、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢基、烷基和芳烷基的基团取代。
另外，还更优选R7和R8与其连接的氮原子(如-NR7R8)一起形成-G-A-R-E-Y基团，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRk-；
(4)-CO-N(Rk)或-N(Rk)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-N＝N-；
(11)-NH-NH-；
(12)-CS-N(Rk)-或-N(Rk)-CS-；
(13)-CH2-；
(14)-O-CH2-或-CH2-O-；
(15)-S-CH2-或-CH2-S-；
(16)-SO-；和
(17)-SO2-；或者
(18)A不存在，R直接与N-杂环基G连接；
基团R选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤代基、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
基团E选自：
(1)-CORg-或-RgCO-；
(2)-CON(Rk)-或-(Rk)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-Rg-或-Rg-SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Rk)-SO2-或-SO2-N(Rk)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、Ra氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤代基、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢基、烷基和芳烷基的基团取代。
取代基R5和R6独立选自：氢基、烷基、环烷基、酰基烷基、卤代基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、RbRc氨基烷基取代基、硫羟基(-SH)、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、环烷氧基、烷氧基烷氧基、全氟烷基、卤代烷基、杂环氧基以及RbRc氨基烷氧基取代基；
或者R5和R6与其连接的原子一起形成另一个具有5-7元的脂族或芳族碳环或杂环。
R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NR13-O-R22，其中R22是可选择除去的保护基，如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C6-烷氧基羰基、三取代的甲硅烷基或者邻硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或者芳基-C1-C6-烷基或其混合物取代，R13是氢基、C1-C6-烷基或苄基，(c)-NR13-O-R14，其中R13定义同上，R14是氢基、药学上可接受的阳离子或C(V)R15，其中V是O(氧代)或S(硫代)，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基的氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基-C1-C6-烷基的氮和其相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环，或者(d)-N23R24，其中R23和R24独立选自氢基、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基和芳基-C1-C6-烷基，或者R23和R24与所示的氮原子一起形成5-8元环，其含有零个或一个是氧、氮或硫的另外的杂原子。
在上式中，Ra选自：氢基、烷基、链烯基、链烯基、芳基烷基、芳基、链烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、RbRc氨基链烷酰基、卤代链烷酰基、RbRc氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基和芳基烷氧基；
Rb和Rc独立选自氢基、链烷酰基、芳烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳磺酰基、芳链烷酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫羟基链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)独立被1或2个Rd取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成任选被1、2或3个独立选自Rd取代基的基团取代的饱和或部分不饱和杂环基，或者任选被1、2或3个独立选自Rf取代基的基团取代的杂芳基；
Rd和Re独立选自氢基、烷基、链烯基、链烯基、芳基烷基、芳基、链烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、烷氧基羰基或芳基烷氧基羰基；
Rf选自硝基、羟基、烷基、卤素(卤代基；F、Cl、Br、I)、芳基、烷氧基、氰基和RdRe氨基；
Rg选自氢基、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RhRi-氨基、烷氧基烷基、亚烷基二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RhRi-氨基羰基氧基、RhRi-氨基羰基、RhRi-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RhRi-氨基磺酰基、RhRi-氨基羰基(Rh)氨基、三氟甲基磺酰基(Rh)氨基、杂芳基磺酰基(Rh)氨基、芳基磺酰基(Rh)氨基、芳基磺酰基(Rh)氨基羰基、烷基磺酰基(Rh)氨基、芳基羰基(Rh)氨基磺酰基和烷基磺酰基(Rh)氨基羰基取代基；
Rh选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或非取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或非取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，这些基团各自任选被1或2个独立选自Rj取代基的基团取代，Rj如是取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基；
Ri选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或非取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或非取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，这些基团各自任选被1或2个Rj取代基取代；
Rj选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或非取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或非取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基选自烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；和
Rk选自氢基、烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基链烷酰基和RcRd氨基烷基磺酰基。
在某些优选的实施方案中，R5和R6独立选自氢基、烃基(优选C1-C4烃基)、羟基烃基、羟基、氨基、二烃基氨基、杂环基、杂环烃基、杂环氧基和杂环硫基。
在优选的实施方案中，该5-或6-元芳族或杂芳族环W是1，2-亚苯基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基、4，5-亚吡啶基、2，3-亚吡嗪基、4，5-亚嘧啶基或者5，6-亚嘧啶基。
在某些优选的实施方案中，R20是-NR13-O-R14，而在其它优选的实施方案中，R20是-NR13-O-R22。在特别优选的实施方案中，R20是-NHOH，因此式C化合物结构上与式C1相对应其中W、R1、R5、R6、R13和R14定义同上。
在一优选的实施方案中，所设计的化合物结构上与式C2相对应，
其中W、R5、R6和R14定义同上，Ph是在其4-位上被取代基R4取代的苯基。R4取代基可以是单环环烃基、杂环基、芳基(如苯基)或杂芳基或者另一具有3-约14个碳原子链长的取代基，如烃基或烃氧基[如C3-C14烃基或O-C2-C14烃基]、苯氧基[-OC6H5]、硫代苯氧基[苯基硫基(sulfanyl)；-SC6H5]、苯胺基[-NHC6H5]、苯偶氮基[-N2C6H5]、苯脲基[苯胺羰基氨基；-NHC(O)NH-C6H5]、苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]、烟酰胺基[3-NHC(O)C5H4N]、异烟酰胺基[4-NHC(O)C5H4N]或者吡啶酰胺基[2-NHC(O)C5H4N]。以下进一步定义R4取代基。
在本发明另一方面，所设计的化合物结构上与式VI-1相对应
其中R5、R6、R7、R8和R20各自定义同上，A、B、C和D各自是碳、氮、硫或氧，并且存在或不存在，因此所表示的环为5-或6-元。当R20是NH-OH时，上式(如式C或C1)之一的化合物是异羟肟酸酯，它是抑制MMP-2作用超过MM-1且通常还超过MMP-13的选择性抑制剂。即，上式(如式C或C1)之一的异羟肟酸酯化合物在抑制MM-2上的活性比抑制MMP-1以及通常还有MMP-13的活性更强。当R20不是NH-OH时，式VI-1化合物可以是前体、前药或者活性羧酸酯，如实施例13化合物。
该方面特别优选的实施方案是结构上与式VIA或VIA-1相对应的化合物
其中R20、R4、R5和R6定义同上，包括所示氮原子的环结构W2是5-或6-元杂环，当W2是6-元环时，R4在相对于所示氮原子的4-位上连接，当W2是5-元环时，R4在相对于所示氮原子的3-或4-位上连接。
该方面另一特别优选的实施方案是结构上与式VIB、VIB-1、VIB-2或VIB-3相对应的化合物其中R20、R5、R6、R7和R8定义同上。该类化合物特别优选的一组是结构上与式D相对应的化合物
其中取代基或部分A、R、E、Y、R20、R5和R6定义同上。
本发明还设计一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的症状的宿主哺乳动物的方法。该方法包括给予患有此种症状的哺乳动物宿主抑制MMP酶有效量的结构上与式C相对应的化合物(如以下结构上与式C1相对应的化合物)或其药学上可接受的盐，该化合物可选择性抑制一或多种MMPs，而至少对MMP-1呈现较小的活性。所设计的化合物还基本上不能抑制TNF的产生。其中W、R1、R5、R6、R13和R14定义同上。
本发明若干益处和优点是提供了能有效地抑制金属蛋白酶的化合物和组合物，该金属蛋白酶涉及结缔组织非控制性衰变引起的疾病和紊乱。
更详细地讲，本发明的益处在于其提供有效抑制金属蛋白酶(尤其是MMP-13和/或MMP-2)的化合物和组合物，这些蛋白酶与病理症状有关，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血症性关节炎、角膜、表皮或胃溃疡、肿瘤转移、侵害或血管发生、牙周病、蛋白尿、阿尔茨海默氏病、冠状动脉血栓形成、斑形成和骨疾病。
本发明一个优点是提供制备该化合物和组合物的方法。另一优点是提供治疗与异常基质金属蛋白酶活性相关的病理症状的方法。
本发明的另一优点是提供有效治疗这些病理症状的化合物、组合物和方法，该方法选择性抑制与这些症状有关的金属蛋白酶(如MMP-13和MMP-2)，而产生极小的由于抑制其它金属蛋白酶(如MMP-1)引起的副作用，这些蛋白酶的活性是正常机体功能必需或要求的。
对本领域技术熟练人员来讲，从以下公开内容中将很清楚看到本发明其它的一些益处和优点。优选实施方案详述
本发明发现某些磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸(异羟肟酸酯)能特别有效地抑制基质金属蛋白酶(“MMPs”)，现认为该酶与结缔组织非控制性或其它病理衰变有关。尤其是，已发现某些这类磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸化合物能有效地抑制胶原酶III(MMP-13)和明胶酶A(MMP-2)，而这两者如果以异常量或浓度存在或产生时，对组织有特别破坏作用，因此呈现出病理活性。
另外，还发现许多这些芳族磺酰基α-环氨基异羟肟酸可选择性抑制与疾病症状相关的MMPs，而不过度抑制对正常机体功能(如组织更新和修复)必需的其它胶原酶。更详细地讲，已发现这些化合物的特别优选的磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸化合物或其盐，在抑制MMP-13和/或MMP-2中活性特别强，而对MMP-1具有有限或极小的作用，某些化合物(如实施例8化合物)对MMP-7也呈现极小的抑制作用。以下详细讨论这一点，并在以下抑制表中说明。
本发明的一个实施方案涉及用作基质金属蛋白酶抑制剂的磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸化合物、该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的前体或前药形式。所设计的化合物结构上与式C相对应。
其中
环结构W是5-或6-元芳族或杂芳族环；
R1是(i)含有5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其直接与所示的SO2连接，并且具有大于约己基且小于约二十烷基的长度，该R1确定三维体积，当围绕通过SO2连接的1-位和6-元环的4-位的轴旋转或者围绕通过SO2连接的1-位和5-元环的3，4-键的中心的轴旋转时，在旋转轴横向的最宽尺寸约为一个呋喃环至两个苯环之间。另外，R1是(ii)-NR7R8，其中R7和R8独立选自氢基、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基和取代的芳基烃基。更优选R1是-NR7R8，其中R7和R8独立选自氢基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、Ra氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基取代基，这些取代基各自任选被-A-R-E-Y取代基取代；
在该-A-R-E-Y取代基中，A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRk-；
(4)-CO-N(Rk)或N(Rk)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-N＝N-；
(11)-NH-NH-；
(12)-CS-N(Rk)-或-N(Rk)-CS-；
(13)-CH2-；
(14)-O-CH2-或-CH2-O-；
(15)-S-CH2-或-CH2-S-；
(16)-SO-；和
(17)-SO2-；或
(18)A不存在，R直接与R7或R8或者与R7和R8两者连接；
基团R选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤代基、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
基团E选自：
(1)-CORg-或-RgCO-；
(2)-CON(Rk)-或-(Rk)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2(Rg)-或-(Rg)SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Rk)-SO2-或-SO2-N(Rk)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、Ra氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤代基、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢基、烷基和芳基烷基的基团取代；或者
R7和R8与其连接的氮原子(-NR7R8)一起形成-G-A-R-E-Y基团，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRk-；
(4)-CO-N(Rk)或-N(Rk)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-N＝N-；
(11)-NH-NH-；
(12)-CS-N(Rk)-或-N(Rk)-CS-；
(13)-CH2-；
(14)-O-CH2-或-CH2-O-；
(15)-S-CH2-或-CH2-S-；
(16)-SO-；和
(17)-SO2-；或者
(18)A不存在，R直接与N-杂环基G连接。
基团R选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤代基、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代。
基团E选自：
(1)-CORg-或-RgCO-；
(2)-CON(Rk)-或-(Rk)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2(Rg)-或-(Rg)SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Rk)-SO2-或-SO2-N(Rk)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、Ra氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤代基、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢基、烷基和芳烷基的基团取代；
R5和R6独立选自：氢基、烷基、环烷基、酰基烷基、卤代基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基和RbRc氨基烷基取代基；或者
R5和R6与其连接的原子一起形成另一个具有5-7元的脂族或芳族碳环或杂环。
在上式中，Ra选自：氢基、烷基、链烯基、链烯基、芳基烷基、芳基、链烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、RbRc氨基链烷酰基、卤代链烷酰基、RbRc氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基和芳基烷氧基；
Rb和Rc独立选自氢基、链烷酰基、芳烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳磺酰基、芳链烷酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫羟基链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)独立被1或2个Rd取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成任选被1、2或3个独立选自Rd取代基的基团取代的饱和或部分不饱和杂环基，或者任选被1、2或3个独立选自Rf取代基的基团取代的杂芳基；
Rd和Re独立选自氢基、烷基、链烯基、链烯基、芳基烷基、芳基、链烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、烷氧基羰基或芳基烷氧基羰基；
Rf选自硝基、羟基、烷基、卤素(卤代基；F、Cl、Br、I)、芳基、烷氧基、氰基和RdRe氨基；
Rg选自氢基、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RhRi-氨基、烷氧基烷基、亚烷基二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RhRi-氨基羰基氧基、RhRi-氨基羰基、RhRi-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RhRi-氨基磺酰基、RhRi-氨基羰基(Rh)氨基、三氟甲基磺酰基(Rh)氨基、杂芳基磺酰基(Rh)氨基、芳基磺酰基(Rh)氨基、芳基磺酰基(Rh)氨基羰基、烷基磺酰基(Rh)氨基、芳基羰基(Rh)氨基磺酰基和烷基磺酰基(Rh)氨基羰基取代基；
Rh选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或非取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或非取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，这些基团各自任选被1或2个独立选自Rj取代基的基团取代，Rj如是取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基；
Ri选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或非取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或非取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，这些基团各自任选被1或2个Rj取代基取代；
Rj选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或非取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或非取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基选自烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；和
Rk选自氢基、烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基链烷酰基和RcRd氨基烷基磺酰基。
R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NR13-O-R22，其中R22是可选择除去的保护基，如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、C1-C6-烷氧基羰基、三取代的甲硅烷基或者邻硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或者芳基-C1-C6-烷基或其混合物取代，R13是氢基、C1-C6-烷基或苄基，(c)-NR13-O-R14，其中R13定义同上，R14是氢基、药学上可接受的阳离子或C(V)R15，其中V是O(氧代)或S(硫代)，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基的氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基-C1-C6-烷基的氮和其相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环，或者(d)-HR23R24，其中R23和R24独立选自氢基、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基和芳基-C1-C6-烷基，或者R23和R24与所示的氮原子一起形成5-8元环，其含有零个或一个是氧、氮或硫的另外的杂原子。
式C化合物包括可用作中间体并也可用作MMP抑制剂化合物的有用的前体化合物、异羟肟酸酯的前药形式和异羟肟酸酯本身以及酰胺化合物。因此，例如当R20是-OR21时，其中R21选自氢基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子时，前体羧酸或酯定义为易于转化为异羟肟酸的化合物，其说明可见以下的几个实施例。这些作为异羟肟酸酯前体的羧基化合物还具有MMP酶抑制剂的活性，可见这些实施例的抑制作用表。
另一有用的前体化合物是当R20是-NR13-O-R22，其中R22是可选择除去的保护基，R13是氢基或苄基，优选氢基的化合物。可选择除去的保护基的实例为2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基氧基羰基(MOZ)、苄氧基羰基(BOC)、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-CH2-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-CH2-、三取代的甲硅烷基、邻硝基苯基、肽合成树脂等。三取代的甲硅烷基为被C1-C6-烷基、芳基或者芳基-C1-C6-烷基取代基或其混合物取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基等。在Greene等，Protective Groups In Organic Synthesis，第二版，John Wiley& Sons，Inc.，New York(1991)中数处讨论了三取代甲硅烷基保护基的实例及其应用。
所设计的肽合成树脂是固相载体，也称为Merrifield氏肽树脂，其适于合成和选择性释放异羟肟酸衍生物，可由Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO提供。Floyd等，在Tetrahedron Let.，37(44)：8048-8048(1996)中讨论了所采用的肽合成树脂的实例以及其在合成异羟肟 酸衍生物中的应用。
当R13是氢基时，2-四氢吡喃基(THP)保护基是特别优选的可选择除去的保护基，并经常使用。所设计的式A的THP-保护的异羟肟酸酯化合物可通过在N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑水合物和水溶性碳二亚胺(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在下，使水中的式A羧酸前体化合物[其中R20是-O-R21，R21是氢基]与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺反应制备。得到的THP-保护的异羟肟酸酯结构上与下式C3相对应，其中W、R1、R5和R6定义同前，以下更详细说明。该THP保护基很容易在酸性水溶液，如对甲苯磺酸或HCl和乙腈或甲醇的含水混合液中被除去。
本发明另一方面设计结构上与下式VI-1对应的化合物，
其中R5、R6、R7、R8和R20各自定义同上，以下更详细说明，A、B、C和D各自是碳、氮、硫或氧，并且存在或不存在，因此所表示的环为5-或6-元。式VI-1异羟肟酸酯化合物是抑制MMP-2作用超过MMP-1和MMP-13的选择性抑制剂。即，式VI异羟肟酸酯化合物在抑制MMP-2上的活性比抑制MMP-1以及通常还有MMP-13的活性更强。
本发明该方面特别优选的实施方案是结构上与式VIA或VIA-1相对应的化合物
其中R20、R5、R6和R4定义同上，包括所示氮原子的环结构W2是5-或6-元杂环，当W2是6-元环时，R4在相对于所示氮原子的4-位上连接，当W2是5-元环时，R4在相对于所示氮原子的3-或4-位上连接。环结构W2优选是N-哌啶基，其本身优选按以下讨论被取代。
该方面另一特别优选的实施方案是结构上与式VIB相对应的化合物其中R20、R5、R6、R7和R8定义同上。
本发明另一实施方案涉及作为基质金属蛋白酶抑制剂的磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸化合物。该化合物结构上与式C4相对应：
其中
环结构W是5-或6-元芳族或杂芳族环；
R1是含有5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其直接与所示的SO2连接，并且具有大于约己基且小于约二十烷基的长度，该R1确定三维体积，当围绕通过SO2连接的1-位和6-元环的4-位的轴旋转或者围绕通过SO2连接的1-位和5-元环的3，4-键的中心的轴旋转时，在旋转轴横向的最宽尺寸约为一个呋喃环至两个苯环之间；和
R5和R6独立选自：氢基、烷基、环烷基、酰基烷基、卤代基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、RbRc氨基烷基取代基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、环烷氧基、烷氧基烷氧基、全氟烷基、卤代烷基、杂环氧基以及RbRc氨基烷氧基取代基；
或者R5和R6与其连接的原子一起形成另一个具有5-7元的脂族或芳族碳环或杂环。
再者，在一些优选的实施方案中，(ii)R1是-NR7R8，其中R7和R8独立选自氢基、烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基和取代的芳基烃基。还更优选R7和R8独立选自氢基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、Ra氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基取代基，这些取代基各自任选被-A-R-E-Y取代基取代；
在该-A-R-E-Y取代基中，A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRk-；
(4)-CO-N(Rk)或-N(Rk)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-N＝N-；
(11)-NH-NH-；
(12)-CS-N(Rk)-或-N(Rk)-CS-；
(13)-CH2-；
(14)-O-CH2-或-CH2-O-；
(15)-S-CH2-或-CH2-S-；
(16)-SO-；和
(17)-SO2-；或
(18)A不存在，R直接与R7或R8或者与R7和R8两者连接；
基团R选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤代基、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
基团E选自：
(1)-CORg-或-RgCO-；
(2)-CON(Rk)-或-(Rk)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2(Rg)-或-(Rg)SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Rk)-SO2-或-SO2-N-(Rk)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、Ra氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤代基、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢基、烷基和芳基烷基的基团取代。
还更优选，R7和R8与其连接的氮原子(-NR7R8)一起形成-G-A-R-E-Y的基团，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRk-；
(4)-CO-N(Rk)或-N(Rk)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-N＝N-；
(11)-NH-NH-；
(12)-CS-N(Rk)-或-N(Rk)-CS-；
(13)-CH2-；
(14)-O-CH2-或-CH2-O-；
(15)-S-CH2-或-CH2-S-；
(16)-SO-；和
(17)-SO2-；或者
(18)A不存在，R直接与N-杂环基G连接；
基团R选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤代基、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
基团E选自：
(1)-CORg-或-RgCO-；
(2)-CONRk-或-RkNCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2(Rg)-或-(Rg)SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Rk)-SO2-或-SO2-N(Rk)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、Ra氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤代基、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢基、烷基和芳烷基的基团取代。
以上和以下的有上标的“R”基团，Ra、Rb等，定义同上。
在一个优选的实施方案中，R5和R6独立选自：氢基、烃基优选C1-C4-烃基、羟基烃基、羟基、氨基、RbRc氨基烃基、卤代基、硝基、氰基、烃氧基、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基烃基、二烃基氨基、杂环基、杂环烃基、杂环氧基和杂环硫基。更优选R5和R6独立选自：氢基、烷基、环烷基、酰基烷基、卤代基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基和RbRc氨基烷基取代基。
所设计的芳族或杂芳族环包括1，2-亚苯基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基、4，5-亚吡啶基、2，3-亚吡嗪基、4，5-亚嘧啶基和5，6-亚嘧啶基。1，2-亚苯基(1，2-二取代的苯环)是特别优选的芳族或杂芳族环，在此作为W说明使用。
如上说明，R1取代基含有直接与所示的SO2连接的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基。R1取代基还具有长度、宽度和取代的要求，这在以下将详细讨论。但是，在此注意到单环或稠合环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身长度并不能满足优选化合物(尤其是当R1是NR7R8)的长度要求。因此，该环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身应被取代。
在此讨论的可构成R1取代基一部分和本身可被取代的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基实例包括：苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-萘基、2-吡嗪基、2-或5-嘧啶基、2-或3-苯并(b)噻吩基、8-嘌呤基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-咪唑基、环戊基、环己基、2-或3-哌啶基、2-或3-吗啉基、2-或3-四氢吡喃基、2-咪唑烷基、2-或3-吡唑烷基等。特别优选苯基，并在此说明使用。
当沿原子最长链观察时，R1取代基(包括作为R1取代基的NR7R8)，包括其本身的取代基(若存在时)，具有的总长相当于大于6个碳原子全伸展饱和链(己基)的长度；即对位交叉构象的庚基链长度或更长，并且该长度小于约20个碳原子全伸展饱和链(二十烷基)的长度。即使环结构或取代基中可存在更多的原子，但是优选该长度约为8-18个碳原子。以下进一步讨论该长度要求。
更一般地看，除构成R’的特定部分外，R1取代基(基团或部分)具有大于或等于庚基的长度。该R1取代基还具有小于二十烷基的长度。也就是说R1是具有大于全伸展饱和6碳链的长度并且小于全伸展饱和20碳链的长度的取代基，更优选具有大于辛基且小于十六烷基的长度。该基团的链长可沿该基团中最长的线性原子链测定，如果必要沿环的骨架原子测定。为易于计算，可将链中的每个原子(如碳、氧或氮)假定为碳。
通过采用公开的键角、键长和原子半径，如果需要画出并测量链，或者通过应用其键角、键长和原子半径与已接受、公开的值一致的市售提供的工具盒构建模型，可很容易测定出该长度。虽然优选以上提到的测定方式，但是按本发明方法，通过假定所有原子具有饱和碳的键长、假定不饱和键和芳键具有同饱和键相等的键长并且假定不饱和键键角同饱和键键角一致，也可不很准确地确定基团(取代基)的长度。例如，应用所设计的测定模式，4-苯基或4-吡啶基具有4碳链的长度，与丙氧基一致，而联苯基具有约8碳链的长度。
另外，R1取代基，当围绕通过SO2连接的1-位和6-元环的4-位的轴旋转或者围绕通过SO2连接的1-位和5-元环的3，4-键的中心的轴旋转时，确定三维体积，在旋转轴横向的最宽尺寸的宽度约为一个呋喃环至两个苯环之间。
当利用该宽度或体积标准时，可将稠合环系(如萘基或嘌呤基)当作是在适当位置被取代的6-或5-元环，如上讨论一样，该环的编号似乎从1-位的SO2连接处开始编号。因此，当采用以上旋转宽度标准观察时，可将2-萘基取代基或者8-嘌呤基取代基的宽度近似于R1取代基的宽度。另一方面，1-萘基或者7-或9-嘌呤基旋转中太大，排除在外。
根据这些长度和宽度的要求，特别优选的R1取代基为4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯硫基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基、4-(苯脲基)苯基、4-(苯胺基)苯基、4-(烟酰胺基)苯基、4-(异烟酰胺基)苯基、4-(吡啶酰胺基)苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基，最优选4-(苯氧基)苯基和4-(苯硫基)苯基。
与SO2连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基是本身可被另一取代基R4取代的5-或6-元单环。当与SO2连接的单环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基是6-元环时，R4是在其4-位上取代，而当是5-元环时，R4是在其3-或4-位上取代。在某些实施方案中，与R4连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基优选为苯基，因此R1优选是PhR4，其中R4在与SO2连接的苯基(Ph)的4-位连接，其中R4本身可按以下讨论任选被取代。在其它实施方案中，杂环基或杂芳基比苯基更优选，其R4取代基连接在相对于该环与SO2之间键的4-位上。
设计的R4取代基可以是单环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基或者另一具有3-约14个碳原子链长的取代基，如烃基或烃氧基[如C3-C14烃基或O-C2-C14烃基]、苯基、苯氧基[-OC6H5]、硫代苯氧基[苯基硫基；-SC6H5]、苯胺基[-NHC6H5]、苯偶氮基[-N2C6H5]、苯脲基[苯胺羰基氨基；-NHC(O)NH-C6H5]、苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]、烟酰胺基[3-NHC(O)C5H4N]、异烟酰胺基[4-NHC(O)C5H4N]或者吡啶酰胺基[2-NHC(O)C5H4N]。另外，设计的R4取代基包括杂环基、杂环烃基、芳基烃基、芳基杂环烃基、杂芳基烃基、杂芳基杂环烃基、芳基烃氧基烃基、芳氧基烃基、烃酰基烃基、芳基烃酰基烃基、芳基羰基烃基、芳基偶氮基芳基、芳基肼基芳基、烃基硫基烃基、烃基硫基芳基、芳基硫基烃基、杂芳基硫基烃基、烃基硫基芳基烃基、芳基烃基硫基烃基、芳基烃基硫基芳基、芳基烃基氨基、杂芳基烃基氨基或杂芳基硫基。
设计的R4取代基本身还可在带有单原子或者取代基(包含最长可至10个原子的链(包括氢))的六元环的间位或对位或者二者上，被一或多个取代基取代。取代基的实例包括卤代基、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、环烃氨基、杂芳基烃基氧基、杂芳基烃基硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃基氧基、芳烃基硫基、芳烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰基氧基、芳基烃酰基氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烃基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂芳基烃基磺酰氨基、环烃基磺酰氨基、杂环烃基磺酰氨基和N-单取代或N，N-二取代氨基烃基，其中氮上的取代基选自烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或者其中该氮与其相连的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳基环。
因此，最初研究表明：只要本发明讨论的与SO2连接的R1取代基的长度、取代和宽度(旋转体积)符合要求，R1取代基可变化很大。
与SO2连接的Ph基的特别优选的R4取代基是单环芳基或杂芳基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基或苯甲酰氨基，该基团是非取代或者为6-元环时，本身在对位上被取代(任选取代)，或者当是5-元环时，在其3-或4-位上被取代。在此，可使用单原子(如卤素)或者含有不是氢的约1-10个原子链(如C1-C10烃基、C1-C9烃氧基或羧基乙基)的取代基。
特别优选的PhR4(特别优选R1)取代基的实例包括联苯基、4-苯氧基苯基、4-硫代苯氧基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-苯脲基、4-苯胺基苯基、4-烟酰胺基、4-异烟酰胺基和4-吡啶酰胺基。特别优选的R4的实例包括6-元芳环，包括苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、苯胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基和苯甲酰胺基。
更详细地说，特别优选的磺酰基丁基异羟肟酸酯化合物具有R4取代基，该取代基为苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、苯胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基或苯甲酰氨基，其本身可在其间或对位或者两个位置上被选自以下的取代基任选取代：卤素、卤代烃基、卤代C1-C9烃氧基、全氟C1-C9烃基、C1-C9烃氧基(-O-C1-C9烃基)、C1-C10烃基、二-C1-C9烃基氨基[-N(C1-C9烃基)(C1-C9烃基)]、羧基C1-C8烃基(C1-C8烃基-CO2H)、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基-O-(CO)-C1-C4烃基]、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基(CO)-O-C1-C4烃基]和C1-C8烃基甲酰胺基[-NH(CO)-C1-C8烃基]，或者在其间和对位上被两个甲基或被C1-C2亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)取代。
由于所设计的SO2连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身优选被6-元芳环取代，为更容易理解取代基的位置，可将两种命名系统一起使用。第一种系统对直接与SO2连接的环采用位置数字编号，而第二种系统对与SO2连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基结合的6-元环的一或多个取代基的位置，采用邻、间或对位表示。当R4取代基不是6-元环时，取代基的位置从连接芳族或杂芳族环的位置开始编号。正式化学命名用于命名具体的化合物。
因此，以上讨论的SO2连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的1-位是SO2与该环结合的位置。同杂芳基命名使用的正式环编号位置相比较，以上讨论的环的4-和3-位是从与SO2连接处结合的取代基的位置开始编号。
在某些优选的实施方案中，所设计的化合物结构上与式C2相对应，其中W、R5、R6和R14定义同上，Ph是在其4-位上被以上定义的取代基R4取代的苯基。
一般认为与SO2连接的R1取代基的长度在所设计的抑制剂化合物对MMP酶的总体活性中起作用。因此，化合物的R1取代基在长度上短于庚基(如4-甲氧基苯基)时，该化合物一般对所有的MMP酶均呈现中等至较差的抑制活性，而当化合物的R1取代基具有约长于或等于庚基链(如长度约为9个碳链的4-苯氧基苯基)的长度时，该化合物一般对MMP-13或MMP-2呈现出好至极好的抑制活性，并且还对MMP-1呈现选择性。以下的抑制作用表中给出实例数据，其中可对比以上两种化合物的活性。
就以上讨论的优选方面来看，结构上与具体结构式对应的化合物构成特别优选的实施方案。
在其中一个优选实施方案中，所设计的化合物结构上与下式C4相对应，其中W、R1、R5和R6定义同上，R1优选PhR4，也定义同上。
再将以上说明的W优选是1，2-亚苯基并且R1优选是PhR4考虑在内，特别优选的化合物结构上与下式VIB、VIB-1、VIB-2、VIB-3、VII、VII-B、VIIC、VIID、VIIE、VIII和VIIIB相应，其中-A-R-E-Y、-G-A-R-E-Y、W2、R1、R5、R6、R7、R8和R20的以上定义也适用，其中取代基-A-R-E-Y与环结构W2或所示的环结构连接。
本发明设计的特别优选的化合物还包括结构上与下式D、D1、D2、D3和D4相对应的化合物，并且可将它们视为式VIB化合物的子集，其中-A-R-E-Y、R4、R5、R6和R20的以上定义也适用，其中环结构的A、B、C和D各自是存在或不存在的碳、氮、硫或氧，因此所表示的环为5-或6-元。
实施例24化合物具有与式D2对应的结构。在该化合物中，R5和R6都是甲氧基，A部分是硫原子-S-，R是1，4-亚苯基，E不存在，Y是氢基。实施例25化合物结构上也与式D2相对应。在该化合物中，R5和R6也都是甲氧基，A部分是氧原子-O-，R是1，4-亚苯基，E不存在，Y是二烷氧基取代的苯基(芳基)。
以下说明的是本发明设计的特别优选的化合物，所附数字为各自制备的具体实施例的编号。
本文使用的简写术语“烃基”是指仅含有碳和氢的直和支链的脂族和脂环族基团。因此包括烷基、链烯基和链炔基，而芳烃(如苯基和萘基)，严格上讲也属于烃基，在本文中称为芳基，这在以下讨论。当指特定的脂族烃基取代基时，要详述该基团；即，C1-C4烷基、甲基或十二碳烯基。实例烃基包含1-约12个碳原子的链，优选1-约10个碳原子。
特别优选的烃基是烷基。因此，在本发明列举的任何取代基中，可通过用“烷基”代替术语“烃基”，来进一步说明常用的但更优选的取代基。
烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。链炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
除了除去词尾“基”并加上适当后缀的常用做法外，并不总是使用“烃基”这个词，这时按照常用的化学后缀命名法，原因是得到的名称可能与一或多个取代基类似。因此，烃基醚被称为“烃氧基(hydrocarbyloxy)”，而不是“烃氧基(hydrocarboxy)”，因为当遵循一般化学命名规则时，可能更合适。另一方面，只要使用该后缀含义不会模糊时，含有-C(O)O-官能团的烃基指烃酰基。技术熟练人员了解：该词“烃基”中不能包括不能存在的取代基，如C1链烯基。
单独或结合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-，其中剩余的两个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“硫羟基”或“巯基”是指-SH。单独或结合使用的术语“硫代”或“硫杂”指硫醚；即其中醚的氧被硫原子代替的醚基，如硫代苯氧基(C6H5-S-)。
单独或结合使用的术语“氨基”是指胺或-NH2，而单独或结合使用的术语单取代氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)，其中一个氢原子被取代基代替，二取代的胺是指-N(取代基)2，其中氨基的2个氢原子被独立选择的取代基取代。依据氨基氮的取代程度，胺、氨基和酰胺可被表示为伯(I°)、仲(II°)、或叔(III°)或者为未取代的、一取代的或二取代的类别。季铵(IV°)是指带有4个取代基的氮[-N+(取代基)4]，它带有正电荷并伴有相反离子，或者N-氧化物是指一取代基是氧原子，该基团表示为[-N+(取代基)3-O-]；即电荷内部平衡。
单独或结合使用的术语“氰基”是指-C-三键-N(-CN)基团。单独或结合使用的术语“叠氮基”是指-N-双键-N-双键-N-(-N＝N＝N-)。
单独或结合使用的术语“羟基”是指-OH。单独或结合使用的术语“硝基”是指-NO2。
单独或结合使用的术语“偶氮”是指-N＝N-，其中末端位置上的键可独立被取代。单独或结合使用的术语“肼基”是指-NH-NH-，其中剩余的两个键可独立被取代。肼基上的氢原子可用取代基独立代替，氮原子可形成酸加成盐或被季铵化。
单独或结合使用的术语“磺酰基”是指-SO2-，其中剩余的两个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“亚砜基”是指-S(＝O)-，其中剩余的两个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“磺酰胺”是指-S(＝O)2-N＝，其中剩余的三个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“亚磺酰基胺基”是指-S(＝O)1-N＝，其中剩余的三个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“次磺酰胺”是指-S-N＝，其中剩余的三个键可独立被取代。
单独或结合使用的术语“烃氧基”是指烃基醚基，其中术语烃基定义同上。适当烃基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。单独或结合使用的术语“环烃基”是指含有3-约8个环碳原子，优选约3-约6个环碳原子的环烃基。术语“环烃基烃基”指被以上定义的环烃基取代的以上定义的烃基。这些环烃基烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛炔基等。
单独或结合使用的术语“芳基”是指苯基或萘基，其任选带有一或多个选自烃基、烃氧基、卤素、羟基、氨基、硝基等的取代基，如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基等。单独或结合使用的术语“芳烃基”指其中一个氢原子被以上定义的芳基代替的以上定义的烃基，如苄基、2-苯乙基等。单独或结合使用的术语“芳基烃氧基羰基”指式-C(O)-O-的芳烃基，其中术语“芳烃基”具有以上给出的定义。芳基烃氧基羰基的实例为苄氧基羰基。术语“芳氧基”指式芳基-O-，其中术语芳基具有以上给出的定义。结合使用的术语“芳环”，如取代的芳环磺酰胺、取代的芳环亚磺酰基胺或取代的芳环次磺酰胺，是指以上定义的芳基或杂芳基。
单独或结合使用的术语“烃酰基”或“烃基羰基”指源于烃基羧酸的酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。术语“环烃基羰基”指源于单环或桥接的环烃基羧酸的酰基，如环丙基羰基、环己烯基羰基、金刚烷羰基等，或者源于可任选被如烃酰基氨基取代的苯稠合单环环烃基羧酸的酰基，如1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基。术语“芳烃酰基”或“芳烃基羰基”指源于芳基取代的烃基羧酸的酰基，如苯乙酰基、3-苯基丙烯酰基(肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”指源于芳族羧酸的酰基。其实例包括芳族羧酸、任选取代的苯甲酸或萘甲酸，如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘酰基、3-苄氧基-2-萘酰基、3-羟基-2-萘酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘酰基等。
杂环基羰基、杂环氧基羰基、杂环基烃氧基羰基或者杂环烃基等的杂环基或者杂环烃基部分是指含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和单环、双环或三环杂环，该杂环基可在1个或多个环碳原子上任选被卤素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在该环的仲氮原子(即-NH-)上被烃基、芳烃氧基羰基、烃酰基、芳基或芳烃基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧(oxido)取代，并且该杂环基经碳原子相连。带有三个取代基的叔氮原子也可连接形成N-氧化物[＝N+(O)-]。该杂环基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
杂芳酰基、杂芳氧基羰基或者杂芳基烃基酰基(杂芳基烃基羰基)等的杂芳基部分是含有杂原子的芳族单环、双环或三环杂环，并可根据以上杂环基定义项下定义任选被取代。“杂芳基”是芳族杂环取代基，其优选在环中含有1或2个，最多可至3或4个非碳的原子。这些杂原子可以是氮、硫或氧。杂环基可包括5-或6-元单环或者具有两个6元环或者一个5-元及一个6-元环的稠合环系。杂芳基的实例包括6-元环取代基，如吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基和哒嗪基；5-元环取代基，如1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基、咪唑基(imidazyl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6-/5-元稠合环取代基，如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和anthranilyl；以及6-/6-元稠合环取代基，如1，2-、1，4-、2，3-和2，1-苯并吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基等。
术语“环烃基烃氧基羰基”指源于式环烃基烃基-O-COOH的环烃基烃氧基羧酸的酰基，其中环烃基烃基具有以上给出的意义。术语“芳氧基烃酰基”指式芳基-O-烃酰基的酰基，其中芳基和烃酰基具有以上给出的意义。术语“杂环氧基羰基”指源于杂环-O-COOH的酰基，其中杂环基定义同上。术语“杂环基烃酰基”指源于杂环-取代的烃基羧酸的酰基，其中杂环基具有以上给出的意义。术语“杂环基烃氧基羰基”指源于杂环基-取代的烃基-O-COOH的酰基，其中杂环基具有以上给出的意义。术语“杂芳氧基羰基”指源于由杂芳基-O-COOH代表的羧酸的酰基，其中杂芳基具有以上给出的意义。
单独或结合使用的术语“氨基羰基”指源于氨基取代的羧酸的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中该氨基可以是含有选自氢、烃基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烃基等取代基的伯、仲或叔氨基。术语“氨基烃酰基”指源于氨基取代的烃基羧酸的酰基，其中该氨基可以是含有独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烃基等取代基的伯、仲或叔氨基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烃基”指其中一或多个氢被卤素代替的具有以上定义的意义的烃基。这些卤代烃基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。术语“全氟烃基”指其中每个氢都被氟原子代替的烃基。除以上的三氟甲基外，这些全氟烃基的实例为全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
下表1-88以说明取代基的结构式形式，给出一些设计的磺酰基芳基或杂芳基异羟肟酸化合物。表1-70的各组化合物通过通式说明，接着是一系列构成与通式结构中清楚所示的位置相连的各种取代基的优选部分或基团。取代基的符号，如R1、R2、X，见各表中说明，它们一般与本文其它带有大写字母罗马数字的结构式中所示的符号不同。这些取代基带有的一或两个键(直线)表示在所说明的化合物中连接的各自位置。该系统在化学领域非常熟悉，广泛应用于科学论文和出版物中。表71-88采用完整的分子式，说明先前表中的特定化合物以及其它设计的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10实施例 R4 实施例 R4
表11实施例 X Ar 实施例 X Ar
表12
表13
表14
表15
表16
表17 实施例 X Ar 实施例 X Ar
表18 实施例 X 实施例 X
表19实施例 X 实施例 X
表20实施例 X 实施例 X
表21实施例 X Ar 实施例 X Ar
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29实施例 X Ar
表30实施例 R1 R2 X Ar
表31实施例 X Ar
表32 实施例 X Ar 实施例 X Ar
表33 实施例 -NR7R8 实施例 -NR7R8
表34实施例 -NR7R8 实施例 -NR7R8
表35实施例 X Ar 实施例 X Ar
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43实施例 X Ar 实施例 X Ar
表44实施例 -NR7R8 实施例 -NR7R8
表45实施例 -NR7R8 实施例 -NR7R8
表46实施例 X Ar 实施例 X Ar
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54实施例 X Ar 实施例 X Ar
表55 实施例 -NR7R8 实施例 -NR7R8
表56 实施例 -NR7R8 实施例 -NR7R8
表57实施例 X Ar 实施例 X Ar
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67实施例 R4 实施例 R4
表68实施例 X Ar 实施例 X Ar
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88治疗方法
本发明还涉及治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关疾病的宿主哺乳动物的方法。该方法包括给予患有此疾病的哺乳动物宿主抑制MMP酶有效量的以上说明的化合物。特别涉及采用重复多次给药方式。
所设计的化合物用于治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关疾病的宿主哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、狗、马、灵长类动物如猴、黑猩猩或者人。
本发明还涉及类似应用所设计的化合物治疗由金属蛋白酶(如TNF-α转化酶)活性影响的疾病状态。这些疾病状态的实例为休克和脓毒症的急性相反应、凝结反应、出血和心血管效应、发热和炎症、厌食和恶质病。
在治疗与病理性基质金属蛋白酶活性相关的疾病症状时，可使用所设计的MMP抑制剂化合物，如果适当，可采用源于无机或有机酸的胺盐形式。酸的盐的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
含有氮原子的碱性基团还可被试剂季铵化，所述试剂如低级烷基(C1-C6)卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯；长链(C8-C20)卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十二烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物，以及其它能增加水溶性的化合物。因此，可按要求得到水溶性或油溶性或分散性产物。该盐可通过将该碱性化合物与所要求的酸结合形成。
其它本发明中应用的为酸的化合物也可以形成盐。实例包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)的盐或者有机碱盐或碱性季铵盐。
某些情况下，还可以使用盐来帮助分离、纯化或者拆分本发明的化合物。
以抑制MMP酶有效量的单剂量或分剂量所给予宿主哺乳动物的总日剂量为，如，每日每kg体重约0.001-100mg，优选每日每kg体重约0.001-30mg，更常用约为0.01-10mg。剂量单位组合物可含有组成该日剂量的量或其几分之一。适当的剂量可以以每日多个亚剂量给予。每日多个剂量还能增加总日剂量，但该剂量必须是由主治医生决定。
用本发明化合物和/或组合物治疗疾病症状的剂量方案可根据多种因素选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如所用特定化合物的活性、有效性、药物动力学和毒理学性质、是否利用药物传递系统以及该化合物是否是联合用药的一部分。因此，实际使用的剂量方案可有很大的变化，所以可能偏离以上提到的优选剂量方案。
本发明中有用的化合物可被制成药用组合物。然后以包含所要求的常用无毒、药学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂，通过口服、非肠道、吸入喷雾、直肠或局部给药途径，给予该组合物。局部给药还包括使用经皮给药，如经皮贴剂或离子电渗疗法仪。此处所用术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。药物制剂的讨论见，如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射剂，如无菌注射水溶性或油溶性混悬液，可根据本领域已知的方法，采用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是于无毒、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如1，3-丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可用的是水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，发现脂肪酸(如油酸)可用于注射剂制备中。可使用二甲基乙酰胺、表面活性剂，包括离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇。还可用如以上讨论的溶剂和湿润剂的混合物。
直肠给药的栓剂可通过将药物与适当的非刺激性的赋形剂，如可可脂、合成一、二或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合制备，这些赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此可在直肠内融化而释放出药物。
用于口服的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，一般将本发明化合物与一或多种适于所指定给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，可将该化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成通常给药的片剂和胶囊。这些胶囊或片剂可包括控释制剂，该制剂是将活性化合物分散于羟丙基甲基纤维素中来提供。如果是胶囊剂、片剂和丸剂，这些剂型还可含有缓冲剂，如柠檬酸钠、碳酸镁或钙或碳酸氢镁或钙。另外，还可制备带有肠溶衣的片剂和丸剂。
为实现治疗目的，非肠道给药的制剂可以为水溶液或非水溶液的等渗无菌注射溶液或混悬液形式。可用带有一或多种以上提到用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒，制备这些溶液剂或混悬剂。可将该化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。在制药领域还有广泛熟知的其它辅助剂和给药方式。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂，如水。这些组合物还可含有辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可与载体物质结合形成单剂量形式的活性组分的量，可依据所治疗的哺乳动物宿主及特定的给药方式而变化。制备有用的化合物
用于制备本发明化合物的典型的化学转化的方法在以下的讨论和流程中提供。如果需要，这些合成同本发明中讨论的所有反应都可在干燥的、惰性气氛中进行，如氮气或氩气氛中。本领域技术人员熟知的所选择的反应可在干燥气氛中进行，如干燥空气，而其它合成步骤，如含水酸或碱的酯或酰胺的水解反应，可在实验室气氛中进行。
可按本领域技术人员熟知的类似方法，制备根据以上W定义的本发明的芳基和杂芳基芳基化合物。应清楚的是，以下的讨论指两种芳族系统，即杂芳族和碳芳族，尽管仅可特指一种系统。
一般地讲，反应原料和反应条件可根据本领域技术人员熟知的情况进行选择。通常不限定于一套条件，原因是可由本领域技术人员按需要进行改变和选择。还可按要求选择适于特定目的(如小规模制备或大规模制备)的条件。在任何情况下，一般都要尽量减少安全性差或对环境有害的原料的使用。这些不理想的原料的实例为重氮甲烷、乙醚、重金属盐、二甲硫醚、一些卤化试剂、苯等。另外，许多原料可从目录或其它途径由市售获得。
本发明的芳族化合物，其中y是1，可按通过转化与邻位被硫化物取代的芳族(如，苯)环连接的羰基所说明的方法制备。该硫化物可通过邻氟化物的亲核置换反应制备。
所述亲核试剂可以是由以下讨论的芳基硫醇制备的硫醇或硫醇盐阴离子。优选的硫醇是4-苯氧基苯硫醇，其可在回流温度下，在异丙醇中，采用碳酸钾就地转化为其阴离子(硫醇盐)。
羰基可以是醛、酮或羧酸衍生物，即被保护的羧酸或异羟肟酸酯。优选的羰基是醛，优选的醛是2-氟苯甲醛(邻氟苯甲醛)。可通过采用试剂，如以下硫化物氧化所讨论的试剂或者本领域熟知的其它方法，将酮氧化成酸和/或酸衍生物来将酮转化。注意：如果需要，可在同一反应系统，如同一反应罐中，实现硫化物中间体氧化成对应的砜的氧化反应。
然后如果需要，可通过与阴离子反应，将羰基同系化(homologate)形成另一化合物。同系化剂的实例是三取代的甲烷化合物，如二甲基铵亚甲基二膦酸四乙基酯或者原甲酸三甲基酯。优选二甲基铵亚甲基二膦酸四乙基酯。该反应产物的水解可提供本发明的芳族环上被硫化物取代的苯乙酸。优选酸水解。以下讨论酸和碱，优选盐酸。
然后按以下讨论的一步或两步，将硫化物氧化形成砜。优选的氧化剂为过氧化氢的乙酸溶液。之后可将本发明的羧酸产物或者中间体转化为被保护的衍生物(如酯)，或者转化成用于与羟胺或/和被保护羟胺(即异羟肟酸酯)反应的活性羧基。如果需要，可按以下讨论的偶合过程和除去保护基的方法，将酸转化为异羟肟酸酯。
优选的被保护的异羟肟酸衍生物是O-四氢吡喃基化合物，该优选的偶合方法利用二酰亚胺(EDC)、羟基苯并三唑和DMF溶剂进行偶合反应形成中间体羟基苯并三唑活性酯。优选除去THP保护基的试剂为盐酸。
羰基α-碳的酸烷基化形成本发明化合物的反应可通过应用碱首先形成阴离子进行。碱在以下讨论。优选的碱为强碱，它们受阻碍和/或是非亲核性的，如氨化锂、金属氢化物或烷基化锂。
在形成阴离子之后或其过程中，加入烷基化试剂(亲电试剂)以进行亲核取代反应。这些烷基化试剂的非限定实例是卤代烷烃、二卤代烷烃、被活性酯基或活性酯取代的卤代烷烃以及被硫酸酯取代的烷烃。
活性酯基在本领域非常熟悉，可包括，如，醇或卤代化合物的活性酯、卤代醇的酯，如溴代-、碘代-或氯代衍生物的甲苯磺酸活性酯、三氟甲磺酸活性酯或甲磺酸活性酯。化合物，其中如R2和R3一起定义同上，可采用二取代的烷基化试剂制备；即在同一分子中带有两个离去基团的烷基化试剂。例如，可采用1，5-二卤代-二乙基醚或者含有一或多个硫酸酯离去基团代替一或多个卤素的类似试剂以形成吡喃环。可采用类似的硫、氮或被保护的氮的烷基化试剂以形成噻喃或哌啶环。可用以上讨论的方法，将噻喃氧化形成亚砜或砜。亲电试剂中的离去基团在本领域非常熟悉，可以是如上讨论的卤素，如氯、溴或碘，或者活性酯，如磺酸酯(例如甲苯磺酸酯)、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。
可通过烷基化或酰基化，将可被保护或未保护的、可包括氨基酸(氮杂环)的、由R2和R3定义的环化氨基酸、杂环或α-氨基酸转化为本发明化合物。该羧酸基团可用如烷基酯(如甲基、乙基、叔丁基酯等)或四氢吡喃基酯或芳基烷基酯(如苄基酯)保护起来，或者其可以以羧酸形式存在。优选被保护的氨基酸，如乙基酯。杂环基上的取代基定义同上，可包括氢、叔丁氧基羰基(BOC或tBOC)、苄氧基羰基(Z)和异丁氧基羰基。另外，当N-取代基不是氢时，可将该胺视为被保护的中间体以及本发明的产物。
本发明化合物的氨基酸部分上的氮取代基是可以变化的。另外，可在根据制备本发明化合物的技术人员的需要和目的的合成顺序的不同阶段进行这些变化。氮侧链变化可包括用烷基、芳基烷基、链烯基或链炔基代替该氢取代基。
它可通过本领域熟悉的方法完成，例如用亲电试剂，如所要求侧链的卤代-或硫酸酯(活性酯)衍生物，将该胺烷基化。烷基化反应一般可在碱(如以上讨论的碱)存在下并在纯或混合溶剂(如上讨论)中进行。优选的碱是碳酸钾，优选溶剂为DMF。
可将所形成的烯烃、芳基烯烃、芳基炔烃和炔烃，例如通过用金属催化剂和氢气氢化还原，生成本发明的烷基或芳基烷基化合物，并可在如在此讨论的催化氢化条件下或者用失活的金属催化剂，将炔烃或芳基炔烃还原成烯烃、芳基烯烃、芳基烷烃或烷烃。催化剂可包括，如，Pd、Pd/C、Pt、PtO2等。活性较差的(失活)催化剂包括，如Pd/BaCO3或者Pd喹啉和/或硫。
氨基氮烷基化的另外方法是还原烷基化。该方法是本领域熟悉的方法，是在还原剂如硼烷、硼烷：THF、硼烷：吡啶、氢化铝锂存在下，将仲胺用醛或酮处理的方法。另外，还原烷基化可在金属催化剂存在下，在氢化条件下进行。催化剂、氢气压力和温度在本领域已讨论并是非常熟悉的。优选的还原烷基化催化剂是硼烷：吡啶复合物。
当中间体为羧酸的情况下，可采用本领域熟悉的标准偶合反应形成本发明化合物(包括被保护的中间体)。例如，可将该酸转化为酰氯、混酐或活性酯，并在碱存在下，与醇、胺、羟胺或被保护的羟胺反应形成酰胺、酯、异羟肟酸、被保护的异羟肟酸。它是与以上讨论相同的产物。碱在以上讨论，包括N-甲基吗啉、三乙胺等。
该性质的偶合反应在本领域并且尤其在有关肽和氨基酸化学的领域是非常熟悉的。如果需要，可用标准水解条件，如讨论的碱水解或交换或者酸交换或水解，除去保护基。
流程和/或讨论还说明将被保护为酯或酰胺的羧酸转化为异羟肟酸衍生物(如O-芳基烷基醚或O-环烷氧基烷基醚，如THF基团)的反应。以上讨论了将酸或酸衍生物用羟胺或羟胺衍生物处理以形成异羟肟酸或异羟肟酸酯衍生物的方法。可将羟胺用于交换反应，通过在室温或室温以上温度下，将其中羧基被保护为酯或酰胺的前体化合物用一或一当量以上的盐酸羟胺或羟胺处理，直接制得异羟肟酸。所用溶剂通常为如上所列举的质子溶剂或质子溶剂混合物。
该交换过程还可通过加入另外的酸催化。另外，可用碱，如用作溶剂的醇的盐(如甲醇中的甲醇钠)，由盐酸羟胺就地形成羟胺，其可与酯或酰胺进行交换反应。如上提出，可用被保护的羟胺，如四氢吡喃基-羟胺(THPONH2)、苄基羟胺(BnONH2)、O-(三甲基甲硅烷基)羟胺等，进行交换反应，在该情况下所形成的化合物是四氢吡喃基(THP)、苄基(Bn)或TMS异羟肟酸衍生物。当需要时，如在该分子另一部分进一步转化后或者在下一阶段，可用本领域熟悉的标准方法，如以上讨论的THP基团的酸水解方法或者用氢气和金属催化剂(如钯、铂、钯/碳或镍)还原除去苄基的方法，除去保护基。
本发明的α-氨基酸或α-羟基羧酸或者被保护的羧酸、异羟肟酸酯或异羟肟酸衍生物或中间体(前体)，可通过置换所述酸或衍生物的α-碳上的如卤素、硫酸酯或其它亲电试剂制备。酸、酯、酰氯等的卤化方法在本领域是非常熟悉的，包括，如HVZ反应、用CuCl2、N-溴代-或N-氯代-琥珀酰亚胺、I2、四碘化碳或溴等处理。在SN2反应中，可用亲核试剂置换卤素。亲核试剂可包括氢氧化物、氨或胺。
本发明的芳基或杂芳基羧酸，其中Y是0而z是1，可用杂芳基或芳基稠合的内酯制备。稠合内酯的实例为2-苯并[c]呋喃酮。优选的原料为2-苯并[c]呋喃酮。为在亚甲基碳上进行SN2置换反应，可将该化合物用硫醇、硫醇盐或金属-SH处理，得到本发明的硫化物或硫醇化合物或者本发明化合物的中间体。优选的硫醇是在作为优选碱的碳酸钾存在下使用的4-苯氧基-苯硫醇。可在该酸转化为异羟肟酸酯或异羟肟酸之前或之后，将该硫化物氧化为本发明的砜。优选的氧化剂为间氯过苯甲酸。
优选的酸活化剂是通过酸与草酰氯反应制备的作为优选试剂的其氯化物。可将2-苯并[c]呋喃酮或者2-苯并[c]呋喃酮的杂芳基类似物用路易斯酸(如氯化锌或溴化锌)以及卤化剂(如三氯化磷或亚硫酰溴等)一起处理，形成邻-(卤代烷基)-芳酸或邻-(卤代烷基)-杂芳酸衍生物。实例包括溴甲基酰溴和氯甲基酰氯。可按需要，用保护基、异羟肟酸或异羟肟酸前体(异羟肟酸酯)，将这些羧酸衍生化或者水解成酸。优选形成异羟肟酸酯的试剂为O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(TMS-羟胺)，TMS保护基的除去优选采用盐酸通过酸水解完成。
可按讨论和/或说明以及按本领域熟知的方法，通过在碱存在下的硫醇或者通过预先形成的硫醇盐，置换(SN2)该实例中的卤素。如以上所讨论的，再在该羧酸衍生化之前或之后，将该硫化物氧化制备本发明的异羟肟酸。可按本文献中其它处讨论的方法，采用酸水解或还原反应，除去保护基。
可按需要或要求，将本发明的醇进行保护或脱保护。保护基可包括THP醚、酰基化的化合物和各种甲硅烷基衍生物。这些基团，包括其保护和除去，在本领域都是非常熟悉的。
可使用的碱的实例包括，例如，金属氢氧化物如钠、钾、锂或镁的氢氧化物，金属氧化物如钠、钾、锂、钙或镁的氧化物，金属碳酸盐如钠、钾、锂、钙或镁的碳酸盐，金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机的伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)胺如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳烷基胺、杂环胺或杂芳基胺、氢氧化铵或者季铵氢氧化物。作为非限定实例，这些胺可包括三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂双环壬烷、三苄基胺、二甲基苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1，1，5，5-四甲基哌啶、二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基亚乙基二胺等。
铵的氢氧化物，一般用胺和水制备，其非限定实例可包括氢氧化铵、氢氧化三乙基铵、氢氧化三甲基铵、氢氧化甲基二异丙基铵、氢氧化三苄基铵、氢氧化二甲基苄基铵、氢氧化吗啉鎓、氢氧化N-甲基吗啉鎓、氢氧化N，N’-二甲基哌嗪鎓、氢氧化N-乙基哌啶鎓等。作为非限定实例，季铵氢氧化物可包括氢氧化四乙基铵、氢氧化四甲基铵、氢氧化二甲基二异丙基铵、氢氧化苄基甲基二异丙基铵、氢氧化甲基二氮杂双环壬基铵、氢氧化甲基三苄基铵、氢氧化N，N-二甲基吗啉鎓、氢氧化N，N，N’，N’-四甲基哌嗪鎓和氢氧化N-乙基-N’-己基哌啶鎓等。金属氢化物、氨化物或醇盐，如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等，也可作为适当的试剂。有机金属脱质子剂，例如烷基或芳基锂试剂(如甲基、苯基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基锂)、二甲亚砜的钠或钾盐、格氏试剂(如甲基溴化镁或甲基氯化镁)、有机镉(cadium)试剂(如二甲基镉)等，也可作为碱，用于诱发盐的形成或催化该反应。季铵氢氧化物或混合盐还可用于辅助相转移偶合或者用作相转移试剂。烷基化反应中使用的优选的碱是以上提到的二异丙基氨化锂。
一般情况下，反应介质可包括单一溶剂、相同或不同类别的混合溶剂，或者可在单一溶剂或混合溶剂系统中用作试剂。该溶剂可以是质子性、非质子性或偶极无质子溶剂。质子溶剂非限定实例包括水、甲醇(MeOH)、变性或95％纯度或无水乙醇、异丙醇等。
典型的非质子性溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、芳族化合物如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烯(EDC)、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷等。偶极无质子溶剂包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。
可用作溶剂或用作混合溶剂系统一部分的试剂的非限定实例包括有机或无机单-或多-质子酸或碱，如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、用于制备酯或酰胺的醇或胺或者用于制备本发明产物的硫醇等。优选的反应温度为室温或较低或缓和加热的温度(-10℃至60℃)。如果需要，反应温度可为约-78℃至反应溶剂的回流点温度。烷基化反应优选的溶剂是四氢呋喃(THF)。
各种合成过程中的许多反应都使用酸。流程以及讨论的制备方法中说明使用酸除去THP保护基以制备异羟肟酸、除去叔丁氧基羰基、进行羟胺/酯交换等。羧酸保护基或衍生物的酸水解在本领域是非常熟悉的。这些方法以及本领域熟知的方法都可使用酸或酸性催化剂。酸可以是一、二或三质子有机或无机酸。酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、氢溴酸、氢氟酸、碳酸、亚磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、2，6-二甲基苯磺酸、三氯乙酸、硝基苯甲酸、二硝基苯甲酸、三硝基苯甲酸等。它们也可以是路易斯酸，如氯化铝、三氟化硼、五氟化锑等。
所设计的化合物可包括其中胺的氮被酰基化生成如氨基酸氨基甲酸酯的化合物。这些氨基甲酸酯的非限定实例是苄氧羰基(Z，CBZ，苄氧基羰基)、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基(BOC，t-BOC)化合物。可根据本领域技术人员的要求和决定，采用本领域熟悉的方法，在合成的不同阶段，按以上所述制备这些物质。
有用的合成技术和试剂包括蛋白质、肽和氨基酸合成、偶合及转化化学中使用的那些技术和试剂。这些保护或合成方案的实例为叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧基羰基(Z)的应用及其合成和除去方法。本发明氨基酸、氨基酯、氨基酸异羟肟酸酯、氨基酸异羟肟酸酯衍生物和氨基酸酰胺的转化或者本发明使用的化合物均在此讨论和/或在流程中说明。它包括，如活性酯或混酐偶合剂，其中如果需要，优选的碱是叔胺，如N-甲基吗啉。用于保护被保护氨基酸的氨基的试剂包括苄氧基甲酰氯、氯甲酸异丁基酯、叔丁氧基甲酰氯、二碳酸二叔丁基酯等，其可在非质子或偶极无质子溶剂(如DMF或THF)或混合溶剂中，与胺进行反应。
可根据本领域技术人员选择的方法，按要求在合成本发明化合物的不同阶段，除去保护基，如氨基甲酸酯、甲硅烷基和苄基、对甲氧基苄基或者其它取代的苄基或二苯基甲基(二苯甲基)或三苯基甲基(三苯甲基)。这些方法在本领域，包括氨基酸、氨基酸偶合、肽合成、拟肽合成领域是非常熟悉的。除去的方法可包括催化氢化、碱水解、羰基加成反应、酸水解等。保护基(如氨基甲酸酯、苄基和/或取代的芳基烷基)的制备和除去方法均在John Wiley&Sons，New York(1991)出版的第二版Green，T编写的Protecting Groups in OrganicChemistry中有讨论。优选除去BOC的方法是在二氯甲烷中使用HCl气体，接着正常处理，直接得到本发明氨基酸的HCl盐。
作为本发明化合物的砜化合物，如其中R1是硝基苯的化合物，可通过合成硫醇、再通过亲核性硫醇或硫醇盐置换亲电试剂、然后再将产物硫醚氧化成砜制备。例如，用硝基苯硫醇置换亲电基团可生成其中R1是硝基苯的化合物，其硝基可被还原生成其中R1是苯胺的有用的氨基化合物。应注意到：硝基苯硫醇仅是一实例，并不作为限定或要求。当需要时，可按以下讨论将该硫醚产物进行氧化。
硝基还原为胺的反应是本领域熟知的反应，优选的方法是氢化。通常有金属催化剂，如Rh、Pd、Pt、Ni等，可有或无另外的载体，如碳、碳酸钡等。按要求，溶剂可以是质子或非质子性纯溶剂或者混合溶剂。该还原反应一般在大气压力至多个大气压力下，优选大气压力至约每平方英寸40磅(psi)的压力下进行。
如果需要，可将得到的氨基烷基化。还可用如芳酰氯、杂芳基氯或其它形成胺羰基的试剂，将其酰基化以形成本发明的R1酰胺。还可使该氨基砜或硫醚与碳酸酯氯化物、磺酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯反应生成对应的本发明的氨基甲酸酯、磺酰胺或脲。该类型的胺的酰化反应在本领域是非常熟悉的，其试剂也是熟知的。
这些反应通常可在非质子溶剂中、在惰性或/和干燥气体下、在约45℃至-10℃温度下进行。一般使用与磺酰氯、酰氯或碳酰氯试剂等当量的非竞争性碱。在该酰基化步骤之后或之前，可按讨论方法进行本发明异羟肟酸产物的合成。
还可将其它硫醇试剂用于制备本发明化合物。实例为氟代芳基、氟代杂芳基、叠氮芳基或叠氮杂芳基或杂芳基硫醇试剂。可将这些硫醇用作以上讨论的亲核试剂。然后，氧化成对应的砜。
如果该砜可被肼或取代肼取代，其可被氧化成本发明的腙。如果需要，可在压力下，将氟取代的砜用亲核试剂，如氨、伯胺、季铵或金属叠氮化物的盐或肼处理，得到叠氮基、氨基、取代氨基或肼基。可采用如用金属催化剂或金属螯合催化剂下的氢气或者通过活性氢负离子转移剂，将叠氮化物还原成氨基。可按以上讨论，将该胺酰基化。
制备有用的氨基硫醇中间体的方法包括：将芳族或杂芳族硫醇用三苯甲基氯保护以便形成三苯甲基硫醇衍生物，再将该胺用如芳族或杂芳族酰氯处理形成酰胺，然后用酸除去三苯甲基形成硫醇。酰基化试剂包括苯甲酰氯，除去三苯甲基的试剂包括三氟乙酸和三异丙基硅烷。
还可用用于形成本发明化合物的其它芳基或杂芳基亲核试剂置换本发明氟代砜上的氟。这些亲核试剂的实例包括苯酚、苯硫酚、含-OH芳族杂环化合物或含-SH杂芳基化合物的盐。作为有用的异构体，还特别包括这些偶氮基、1，2-亚肼基、-OH或-SH基团的互变异构体。
制备合成取代砜中的中间体的优选方法是将适当的苯乙酮(由氟代苯乙酮制备)用如过氧单硫酸盐氧化形成对应的苯酚-醚。用二甲基硫代氨基甲酰氯，将该苯酚-醚转化为它的二甲基硫代氨基甲酰基衍生物，加热下重排为二甲基硫代氨基甲酰基衍生物，得到制备流程中讨论和/或说明的硫醚中间体所需的硫醇。
可按流程中说明和/或以上讨论的内容，将本发明化合物(包括被包保护的化合物或中间体)氧化成砜。本领域技术人员可选择另一合成阶段完成该硫化物向砜或亚砜的转化。
用于该氧化过程的试剂的非限定实例包括过氧单硫酸盐(OXONE_)、过氧化氢、间氯过苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸、过乳酸、叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢、次氯酸叔丁基酯、次氯酸钠、次氯酸、偏高碘酸钠、高碘酸、臭氧等。可选择纯品或混合的质子性、非质子性、偶极非质子溶剂，如甲醇/水。该氧化反应可在约-78℃至50℃温度下，一般选择约-10℃至40℃温度范围内进行。
还可通过将硫化物氧化成亚砜，接着将亚砜氧化成砜的两个步骤制备砜。该制备可在一个反应罐内或者通过分离该亚砜进行。该后一氧化反应可按直接氧化成砜类似的方法进行，但优选在较低温度下(如约0℃下)使用约1当量的氧化剂。优选的氧化剂包括过氧化单硫酸盐和间氯过苯甲酸。
可按类似的方式，采用以上讨论的方法和步骤，制备本发明的磺酰胺。芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的二羧酸酐、亚酰胺(如邻苯二甲酸酐或亚胺)、其磺酰基类似物或者混合羧酸-磺酸酰胺、亚酰胺(如1，2-苯并噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物)或者酸酐都是有用的原料底物。在进行该芳基或杂芳基环的取代基方式变化之前或之后，进行利用这些底物的反应。
磺酰胺还可用杂环化合物如糖精、糖精类似物和糖精同系物来制备。这些化合物和方法在文献中是非常熟悉的。例如，糖精钠烷基化后接着开环或者开环后接着烷基化可偶合形成被保护的异羟肟酸衍生物，如THP(四氢吡喃基)或者TMS(三甲基甲硅烷基)衍生物。保护基水解得到异羟肟酸。在偶合和脱保护之前的该阶段，可将该磺酰胺的氮进一步烷基化、酰基化或者处理形成各种如式IV的化合物。
作为非限定实例，将混合磺酸/羧酸酐(2-磺基苯甲酸环合酸酐)用醇或醇盐或者被保护的异羟肟酸处理，生成作为磺酸或盐的开环的羧酸衍生物(分别为酯或酸酐)。这样制备的羧酸衍生物为本发明产物，可通过标准方法，用试剂如亚硫酰氯、五氯化磷等，将其转化为磺酰卤。
在加入或不加入碱的情况下，使该磺酰卤与伯胺、仲胺或氨反应生成本发明的磺酰胺或磺酰亚胺、可烷基化生成本发明磺酰胺的磺酰胺或者本发明磺酰胺的中间体。可按要求，在开环得到苯甲酸取代的磺酰胺或苯乙酸取代的磺酰胺之前或之后，将这些磺酰胺的亚酰胺或酰胺烷基化。
通过交换、结合交换/水解或者水解-偶合方法，很易将按以上制备的带有被保护羧基的化合物转化为本发明的异羟肟酸。在此讨论酯、酰胺和被保护的羟胺(被保护异羟肟酸)交换/转化为异羟肟酸的反应。例如，可将磺酰胺-酯水解为羧酸，其通过苯并三唑活性酯与THP-羟胺试剂偶合，然后脱保护进行。也可在与以上类似的方法中，使用以上磺基苯甲酸化合物的苯乙酸类似物制备对应的本发明的苯乙酸衍生的化合物。
芳基或杂芳基5-或6-元环硫代内酯或二硫代内酯还是理想的制备本发明化合物的原料。在进行该芳基或杂芳基环的取代方式变化之前或之后，可将该硫代内酯开环形成被保护的羧酸衍生物，如酯、酰胺或羟基酰胺。根据技术熟练化学家的需要和意愿，在取代变化之前或之后，可将硫羟官能基氧化。还可用氧化剂，将硫化合物直接氧化成磺酰氯化合物，其机理包括假定的正氯形式。氧化剂和氧化方法在以上讨论过。然后按以上讨论的内容，将所得到的磺酸衍生物转化为本发明的磺酰胺。
可通过本领域熟知的方法，进行本发明化合物环上取代方式的变化。这些方法的非限定实例包括重氮化化学、芳环取代反应或者加成-消除过程、金属化反应和卤素金属交换反应。
制备本发明取代的或非取代的芳基或杂芳基磺酸、磺酸衍生物或磺酰胺，可由以一种方式取代的卤代-磺酸或磺酸开始，该方式可使对应的阴离子与二氧化碳、羰基化合物、异氰酸酯、卤化剂、烷基化试剂、酰基化试剂、被保护的羟胺异氰酸酯或者异硫氰酸酯衍生物反应形成本发明化合物或本发明化合物的中间体。阴离子可通过如直接金属化或金属-卤素交换形成。可通过该取代或非取代芳基或杂芳基化合物的磺化或氯代磺化反应，制备取代或非取代的芳基或杂芳基磺酸、磺酸衍生物或磺酰胺。形成对应阴离子或复合阴离子的盐的金属化反应和卤素-金属交换反应，可通过直接用金属(如锂、钠、钾、钯、铂或其复合物等)处理或者用如上讨论的强碱(如叔丁基锂、仲丁基锂等)处理进行。然后将这些中间体用如其它处讨论的试剂猝灭。通过本领域已知的和本发明讨论的方法和步骤，将得到的羧酸或羧酸衍生物转化为本发明的磺酰胺。
本发明化合物或中间体的盐可按正常方法制备，其中使酸性化合物与如上讨论的那些碱反应制备含有金属或氮阳离子的盐。可将碱性化合物(如胺)用酸处理形成胺盐。
注意本发明某些化合物可通过生化方法(包括哺乳动物代谢过程)合成。例如，甲氧基可通过在肝内就地转化为醇和/或酚。当存在一个以上甲氧基时，其中一个或者两个可独立被代谢为羟基化合物。
本发明化合物可具有一或多个不对称碳原子，因此可以以光学异构体形式及以外消旋体或者非外消旋体混合物形式存在。可根据本领域熟知的常规方法，如通过用光学活性酸或碱处理形成非对映异构体，拆分外消旋混合物来获得光学异构体。
适当酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶，接着从这些盐中释放光学活性碱来分离该非对映异构体的混合物。分离光学异构体的不同方法还包括采用最适宜选择以便以最大限度分离对映体的手性色谱柱法。
还有另一种方法是通过使式I化合物与活化形式的光学活性酸、光学活性的二醇或者光学活性的异氰酸酯反应，合成共价的非对映异构体分子，如酯、酰胺、缩醛、缩酮等。所合成的非对映异构体可通过常用的方法，如色谱法、蒸馏、结晶或升华，进行分离，然后水解释放出对映体纯的化合物。在有些情况下，由于该化合物可作为前药，在给患者服用之前，可不必水解为光学活性的母体药物。同样地，可利用光学活性的原料制得光学活性的式I化合物。
特别指出，除以上讨论的光学异构体或潜在的光学异构体外，其它类型的异构体也包括在本讨论和本发明中。实例包括顺式(cis)异构体、反式(trans)异构体、E型异构体、Z型异构体、顺式(syn-)异构体、反式(anti-)异构体、互变异构体等。芳基、杂环基或者杂芳基互变异构体、杂原子异构体和邻、间或对位取代异构体也包括在异构体之内。溶剂化物或溶剂加成化合物(如水合物或醇合物)也特别包括在本发明化合物和如用于药物传递的制剂或药用组合物之中。
当取代基表示为氢或者可以是氢时，只要对整体活性和/或合成方法无不利影响，在该位置上不是氢的取代基(如烃基或卤素、羟基、氨基等官能团)的准确化学性质并不重要。例如，已知同一碳上的两个羟基、两个氨基、两个硫羟基或者两个氢-杂原子基团的混合物在无保护下或者作为衍生物时，是不稳定的。
以上说明的化学反应一般按照它们制备本发明化合物的最广泛应用公开。有时，所述的反应可能不适于公开范围内包括的各个化合物。本领域技术人员将很容易识别出这种情况的化合物。在所有这些情况下，该反应或者可通过本领域技术人员已知的一般改进成功进行，例如通过适当保护干扰基团、通过改为另一个常用的试剂、通过常规改变反应条件等进行，或者本发明公开的或其它常用的反应将适于制备对应的本发明化合物。在所有制备方法中，所有原料都是已知的或者很容易用已知的原料制备。
其它本发明为酸的化合物也可以形成盐。实例包括碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)盐或者有机碱盐或碱性季铵盐。
某些情况下，还可以使用盐来帮助分离、纯化或者拆分本发明化合物。
流程1
实施例1
流程2
实施例2
流程3
流程4R7和R8同式VI中定义
流程5R2、R5、R6、R7和R8同式VI中讨论，和P＝为R20讨论的选择性可除去保护基
流程6
R2、R5、R6、R7、R8、A、B、C和D按式VI中讨论的定义
流程7
流程8进行本发明的最佳方式
不需进一步说明，确信本领域技术熟练人员通过以上说明，可充分利用本发明。因此，以下优选的特定实施方案仅用于说明，并不以任何方式限定本公开内容的其余部分。实施例1：N-羟基-2-[[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]甲基]苯甲酰胺
部分A：向1，3-苯并[c]呋喃酮(6.30g，47.0mmol)的DMF(100mL)溶液中，加入K2CO3(10.0g，49.4mmol)和4-(苯氧基)苯硫醇(9.59g，49.4mmol)，将该溶液加热至100℃2小时。将该溶液用水稀释，用1N HCl酸化至pH＝1。收集得到的棕褐色固体，用水洗涤。将固体溶于乙醚中，经MgSO4干燥。真空浓缩，然后重结晶(乙醚/己烷)，得到硫化物，为白色固体(9.12g，58％)。MS(CI)MH+C20H16O3S的计算值：337，实测值：337。C20H16O3S分析计算值：C，71.41；H，4.79；S，9.53。实测值：C，71.28；H，4.67；S，9.19。
部分B：向部分A的硫化物(3.00g，8.92mmol)的二氯甲烷(28mL)和DMF(1滴)溶液中，加入草酰氯(1.08mL，12.4mmol)，将该溶液搅拌1小时。真空浓缩后，将残留物溶于二氯甲烷(16mL)中，将该溶液冷却至0℃。加入四甲基甲硅烷基羟胺(2.55mL，20.8mmol)，将溶液搅拌1.5小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，用1N HCl、水和饱和氯化钠洗涤，经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲苯)，得到羟胺，为澄清糊状物(970mg，31％)。
部分C：向冷却至0℃的部分B的羟胺(970mg，2.76mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，加入3-氯过苯甲酸(60％，2.14g，7.45mmol)，室温下，将溶液搅拌3小时。将该溶液用乙醚稀释，用饱和Na2SO3、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到标题化合物，为白色固体(345mg，33％)。MS(CI)MH+ C20H17NO5S计算值：384，实测值：384。C20H17NO5S·0.3H2O分析计算值：C，61.70；H，4.56；N，3.60；S，8.25。实测值：C，61.74；H，4.42；N，3.61；S，8.31。实施例2：N-羟基-2-[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]苯乙酰胺
部分A：向4-(苯氧基)苯硫醇(6.06g，30.0mmol)和K2CO3(4.55g，33.0mmol)的异丙醇(30mL)溶液中，加入2-氟苯甲醛(3.2mL，30.0mmol)。将溶液回流20小时。加入冰-水猝灭反应物，用CHCl3提取。有机层经MgSO4干燥。通过硅胶垫过滤，得到硫化物，为黄色固体(7.43g，81％)。
部分B：将NaH(60％矿物油分散液，用己烷洗涤，264mg，6.6mmol)的THF(12mL)溶液冷却至0℃，加入四乙基二甲基铵亚甲基二膦酸盐(1.99g，6.0mmol)。将溶液温热至室温，加入部分A的硫化物(1.84g，6.0mmol)。室温下，将溶液搅拌4小时。将该溶液用乙酸乙酯提取，用水洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩，得到棕色油状物，将其溶于6M HCl(10mL)中，将溶液加热至100℃1小时。将该溶液用CHCl3提取，有机层经MgSO4干燥。真空浓缩得到酸，为油状物(918mg，48％)。
部分C：向部分B酸(918mg，3mmol)的乙酸(30mL)溶液中，加入30％过氧化氢(1.2mL，12mmol)，将溶液加热至100℃40分钟。将溶液冷冻干燥，层析(己烷/乙酸乙酯)，得到砜，为泡沫状物(697mg，63％)。
部分D：向部分C砜(695mg，1.89mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入O-四氢吡喃基羟胺(270mg，2.3mmol)。5分钟后，加入EDC(442mg，2.3mmol)，将溶液搅拌3小时。将该溶液真空浓缩，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP-醚，为白色泡沫状物(688mg，77％)。
部分E：向部分D的THP-醚(565mg，1.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(25mg)，室温下，将该溶液搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，层析(氯仿/甲醇)，得到标题化合物，为白色固体(339mg，74％)。实施例3：N-羟基-2-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺
部分A：向2-氯磺酰基苯甲酸乙酯[根据Nagasawa等，J.Med.Chem.1995，38，1865-1871制备](5.80g，23.0mmol)的乙腈(50mL)溶液中，加入4-苄基哌啶(4.38mL，25mmol)、三乙胺(3.78mL，27mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)。室温下，将该溶液搅拌4小时，真空浓缩。将残留物溶于1N HCl中，用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤，得到磺酰胺，为油状物(7.45g，84％)。
部分B：向部分A磺酰胺(1.08g，2.80mmol)的甲醇(50mL)和水(20mL)溶液中，加入KOH(2g)，室温下，将溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，将剩余的水溶液用1N HCl酸化。将该溶液用氯仿提取，有机层经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤。真空浓缩得到酸，为白色泡沫状物(996mg，定量收率)。
部分C：向部分B酸(415mg，1.2mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入O-四氢吡喃基羟胺(200mg，1.7mmol)。将溶液搅拌5分钟后，加入EDC(325mg，1.7mmol)，室温下，将溶液搅拌3小时。将该溶液真空浓缩，将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP-醚，为白色固体(437mg，82％)。
部分D：向部分C的THP-醚(437mg，0.98mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(40mg)，室温下，将该溶液搅拌1小时。将该溶液真空浓缩。层析(乙酸乙酯，1％NH4OH)，得到标题化合物，为油状物(122mg，34％)。实施例4：2-[([1，1’-联苯]-4-基甲基)-磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺
部分A：向硫代水杨酸(5.00g，32.4mmol)和4-苯基苄基氯(6.57g，32.4mmol)的乙醇(81mL)和水(40mL)溶液中，加入K2CO3(4.48g，32.4mmol)，将溶液加热至回流2小时。冷却至室温后，形成白色固体。向该混合液中加入1N HCl(200mL)，真空过滤，得到硫化物，为白色固体(7.32g，70％)。
部分B：向加热至50℃的部分A的硫化物(1.00g，3.12mmol)的甲酸(17mL)溶液中，加入30％过氧化氢(1.16mL)。在55℃下，将溶液搅拌3小时，然后在室温下搅拌40小时。浓缩该溶液，反相层析(乙腈/水)，得到砜，为白色固体(500mg，45％)。
部分C：向部分B砜(500mg，1.42mmol)的DMF(2.8mL)溶液中，加入O-四氢吡喃基羟胺(173mg，1.48mmol)、N-羟基苯并三唑(211mg，1.56mmol)和EDC(299mg，1.56mmol)，室温下，将该溶液搅拌18小时。将该溶液真空浓缩，将残留物溶于水中。将溶液用乙酸乙酯提取，将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩得到酯，为白色固体(571mg，89％)。MS(CI) MH+C25H25NO5S计算值：452，实测值：452。
部分D：向部分C酯(570mg，1.26mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(15mg)，室温下，将该溶液搅拌1.5小时。将该溶液真空浓缩，反相层析(乙腈/水)，得到标题化合物，为白色固体(244mg，53％)。MS(EI)M+C20H17NO4S计算值：367，实测值：367。C20H17NO4S分析计算值：C，65.38；H，4.66；N，3.81。实测值：C，65.01；H，4.64；N，4.04。实施例5：N-羟基-2-[[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]氨基]苯甲酰胺
部分A：向N-羧氨基苯甲酸酐(1.00g，6.13mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入O-四氢吡喃基羟胺(1.56g，6.74mmol)，将溶液加热至回流2小时。真空浓缩溶液，将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到THP-醚，为白色固体(760mg，52％)。MS(CI)MH+C12H16N2O3计算值：237，实测值：237。C12H16N2O3分析计算值：C，61.00；H，6.83；N，11.86。实测值：C，60.82；H，6.95；N，11.76。
部分B：向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯磺酰氯[根据J.Am.Chem.Soc.，1931，93，1112-1115制备](341mg，1.27mmol)的吡啶(2mL)溶液中，加入部分B的THP-醚(300mg，1.27mmol)。0℃下，将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于1N HCl中，用乙酸乙酯提取。有机层用1N HCl、水和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到砜，为白色固体(321mg，54％)。MS(CI)MH+C24H24N2O6S计算值：469，实测值：469。C24H24N2O6S分析计算值：C，61.53；H，5.16；N，5.98；S，6.84。实测值：C，61.10；H，4.93；N，5.86；S，6.41。
部分C：向冷却至0℃的部分B砜(320mg，0.68mmol)的甲醇(3mL)溶液中，通入HCl气体5分钟。将溶液真空浓缩，将残留物用乙醚研磨。真空过滤收集，得到标题化合物，为粉红色固体(163mg，62％)。MS(CI) MH+C19H16N2O6S计算值：385，实测值：385。C19H16N2O6S·0.2H2O分析计算值：C，58.81；H，4.26；N，7.22；S，8.26。实测值：C，58.88；H，4.37；N，6.98；S，7.83。实施例6：N-羟基-2-[[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]甲基]苯甲酰胺
部分A：向装配有磁力搅拌棒和N2气入口管的500mL圆底烧瓶中，加入1.5mL(1.7g，12.0mM)4-甲氧基苯硫醇和2.5g(10.9mM)(2-溴甲基)苯甲酸甲酯的丙酮(100mL)溶液。将该溶液用1.8g(13.1mM)碳酸钾处理，油浴中加热至55℃。在55℃下，将反应混合液搅拌17小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，分离两层，将水层用EtOAc(1X)提取，合并有机相，用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到3.3g适于下一步反应的产物。
部分B：向装配有磁力搅拌棒和N2气入口管的500mL圆底烧瓶中，加入3.1g(10.8mM)部分A产物的90mL MeOH溶液。然后将该溶液用15mL水和13.9g(22.6mM)Oxone_处理。将反应混合液搅拌17小时，然后过滤。将滤饼用MeOH洗涤，真空浓缩滤液。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，分离两层，将水层用EtOAc(2X)提取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到3.3g粗产物。经硅胶垫析，用25-45％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.1g纯产物，m/z＝321(M+H)。
部分C：向装配有磁力搅拌棒和N2气入口管的250mL圆底烧瓶中，加入2.1g(6.6mM)部分B产物的乙酸(25mL)和浓HCl溶液(25mL)，将该溶液加热至回流共24小时。真空浓缩反应混合液，然后加两等份甲苯，除去，高真空干燥，得到2.0g适于下一步反应的产物。
部分D：向装配有加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2气入口管的50mL 2-颈圆底烧瓶中，加入1.0mL DMF的10mL CH2Cl2溶液。将该溶液在冰浴中冷却，然后用3.5mL(0.9g，6.9mM)的2.0M草酰氯的CH2Cl2溶液处理，然后用1.0g(3.3mM)部分C产物的5mL DMF溶液处理。移去外浴，将反应物搅拌1小时。将反应混合物加入到装配有加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2气入口管并装有2.1mL(1.1g，37.7mM)50％羟胺水溶液的THF(25mL)冷溶液的100mL 2-颈圆底烧瓶中。移去外浴，将反应混合液搅拌2小时。将反应物过滤，然后真空浓缩滤液，将残留物在乙酸乙酯/水之间分配，分离两层，将水层用EtOAc(1X)提取，合并有机相，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到1.3g粗产物。经硅胶垫析，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.5g纯产物，m/z＝328(M+Li)。实施例7：N-羟基-2-[(4-甲氧基苯胺基)-磺酰基]苯甲酰胺
部分A：向装配有加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2气入口管的100mL 3-颈圆底烧瓶中，加入0.5g(4.3mM)对甲氧基苯胺和1.8mL(1.3g，12.8mM)三乙胺的CH2Cl2(20mL)溶液。将溶液在冰浴中冷却，然后用1.0g(4.3mM)的(2-氯磺酰基)苯甲酸甲酯的CH2Cl2(10mL)溶液处理。将反应混合液搅拌17小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，分离两层，将有机层用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到0.9g粗产物。经硅胶垫析，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.7g纯产物，m/z＝328(M+Li)。
部分B：向装配有磁力搅拌棒和N2气入口管的100mL圆底烧瓶中，加入0.7g(2.1mM)部分A产物和0.7g(10.2mM)盐酸羟胺的10mLMeOH溶液。将反应物冷却至0℃，加入0.4g(16.4mM)金属钠。搅拌17小时后，真空浓缩反应物，将残留物在20mL水中搅成浆，然后用2N HCl溶液酸化。将浆状水溶液用EtOAc(3X)提取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到0.6g粗产物。向粗产物中加入二氯甲烷，沉淀出灰白色固体。过滤得到0.2g纯产物，m/z＝323(M+Li)。实施例8：N-羟基-2-[(苄氨基)-磺酰基]苯甲酰胺
部分A：向装配有加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2气入口管的100mL 3-颈圆底烧瓶中，加入0.5mL(0.5g，4.3mM)苄胺和1.8mL(1.3g，12.8mM)三乙胺的CH2Cl2(20mL)溶液。将溶液在冰浴中冷却，然后用1.0g(4.3mM)的(2-氯磺酰基)苯甲酸甲酯的CH2Cl2(10mL)溶液处理。将反应混合液搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，分离两层，将有机层用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到0.9g粗产物。经硅胶垫析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.7g纯产物，m/z＝312(M+Li)。
部分B：向装配有磁力搅拌棒和N2气入口管的100mL圆底烧瓶中，加入0.7g(2.1mM)部分A产物和0.7g(10.6mM)盐酸羟胺的10mLMeOH溶液。将反应物冷却至0℃，加入0.4g(17.0mM)金属钠。搅拌17小时后，真空浓缩反应物，将残留物在20mL水中搅成浆，然后用2N HCl溶液酸化。将浆状水溶液用EtOAc(3X)提取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到0.3g粗产物。向粗产物中加入二氯甲烷，沉淀出白色固体。过滤得到0.1g纯产物，m/z＝307(M+H)。实施例9：制备N-羟基-2-[[4-(苯基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺
部分A：将2-乙酯基苯磺酰氯(3.72g，15mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中。顺次加入4-苄基哌啶(2.89g，18mmol)、三乙胺(2.5mL，18mmol)和4-(二甲氨基)哌啶(100mg)。5小时后，将混合液用10％HCl水溶液(100mL)稀释。分离有机层，经硫酸镁干燥。将该溶液通过硅胶垫过滤，浓缩，得到磺酰胺酯，为油状物(3.27g，63％)。
部分B：室温下，在氢氧化钾(940mg，17mmol)、乙醇(15mL)和水(5mL)存在下，将部分A磺酰胺酯(938mg，2.51mmol)搅拌20小时。将混合液用水(20mL)稀释，用浓HCl酸化至pH约为4。将产物用氯仿(2×100mL)提取，将合并的有机层用无水MgSO4干燥。浓缩得到羧酸(768mg，89％)，直接用于下一步。
部分C：向溶于乙腈(15mL)的部分B酸(764mg，2.2mmol)的溶液中，加入O-四氢吡喃基羟胺(351mg，3.0mmol)和N-羟基苯并三唑(405mg，3.0mmol)，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(600mg，3mmol)。将反应液搅拌16小时，然后浓缩。将残留物用半饱和盐水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)提取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，残留物经硅胶垫析纯化，浓缩，得到所要求的THP-保护的异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(833mg，82％)。
部分D：将部分C的THP-保护的异羟肟酸酯(833mg，1.8mmol)溶于无水甲醇(3mL)。滴加乙酰氯(0.28mL，4mmol)。3小时后，浓缩反应液，残留物经层析纯化，得到标题化合物(430mg，66％)，为白色泡沫状物。C18H20N2O4S(H2O)分析计算值：C，57.08；H，5.81；N，7.40。实测值：C，57.02；H，5.61；N，6.90。实施例10：制备N，2-二羟基-2-甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)-磺酰基]苯
乙酰胺
部分A：将2-溴苯磺酰氯(2.56g，10mmol)加入到4-苯基哌啶(1.61g，10mmol)、三乙胺(2.0mL，14mmol)、4-二甲氨基吡啶(75mg)和乙腈(20mL)的溶液中。24小时后，加入水(100mL)。将混合液用乙酸乙酯提取(100mL，然后50mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，通过硅胶过滤，浓缩得到溴代磺酰胺，为白色固体(3.47g，96％)。
部分B：将该溴代磺酰胺(359mg，1mmol)溶于干燥四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃。滴加叔丁基锂(0.68mL，1.7M戊烷液)，用15分钟使形成阴离子。加入丙酮酸乙酯(0.11mL，1.15mmol)。移去冷却浴。当反应液达到室温后，用水(10mL)猝灭反应液，用乙酸乙酯(100mL)提取。将有机层用硫酸镁干燥，通过硅胶过滤，浓缩，层析得到所要求的羟基酯，为玻璃状物(163mg，40％)。
部分C：在氢氧化钾(134mg，2.4mmol)存在下，在乙醇(1mL)和水(1mL)中，将部分B羟基酯(134mg，0.33mmol)搅拌。4小时后，将混合液加热至50℃1小时，然后冷却，用稀盐酸中和，浓缩，与乙腈共沸至干，得到粗品的羟基酸，可直接用于下一步。将该羟基酸用乙腈(1mL)稀释。加入O-四氢吡喃基羟胺(117mg，1.0mmol)和N-羟基苯并三唑(135mg，1.0mmol)，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191mg，1mmol)。将反应物搅拌过夜(约18小时)，然后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)提取。有机层经乙酸乙酯干燥，浓缩，层析得到THP-保护的异羟肟酸酯，为玻璃状物(80mg，48％)。
部分D：将部分C的THP-保护的异羟肟酸酯(80mg)用无水甲醇(4mL)稀释，加入甲苯磺酸(6mg)。3小时后，浓缩反应混合液，用1∶1己烷∶乙酸乙酯1％NH4OH，将残留物经层析纯化。分离得到标题化合物，为白色泡沫状物(40mg，60％)。C20H24N2O5S(1.33H2O)分析计算值：C，53.75；H，5.90；N，6.27。实测值：C，53.80；H，5.65；N，5.84。实施例11：制备N-羟基-2-[[3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-吡咯烷基]-
磺酰基]苯甲酰胺
部分A：将3-氨基吡咯烷((636mg，4mmol)、三乙胺(2.7mL，20mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(75mg)混悬于乙腈中。10分钟后，将反应液冷却至0℃。滴加4-甲氧基苯甲酰氯(0.54mL，4mmol)。30分钟后，通过注射器滴加入2-乙酯基苯磺酰氯(0.996g，4.0mmol)。在0℃下，将混合液搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入水(50mL)。将混合液用乙酸乙酯提取(2×50mL)。有机层经硫酸镁干燥，通过硅胶过滤，浓缩。将残留物用硅胶垫析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至乙酸乙酯作为洗脱剂。分离得到所要求的酰胺磺酰胺，为泡沫状物(282mg，16％)。
部分B：将部分A的酰胺磺酰胺(272mg，0.63mmol)与氢氧化钾(156mg，2.8mmol)、乙醇(3mL)和水(2mL)混合，将混合液加热回流。40分钟后，将反应液冷却。加入乙酸(0.1mL)和无水乙醇(20mL)。浓缩，然后层析(9∶1乙酸乙酯∶甲醇至甲醇；20g硅胶)，得到所要求的酸，为晶体状固体(229mg，96％)。将该酸(229mg，0.57mmol)溶于乙腈(1mL)中。加入O-四氢吡喃基羟胺(117mg，1.0mmol)和N-羟基苯并三唑(135mg，1.0mmol)，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191mg，1mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)，然后浓缩，层析(乙酸乙酯至9∶1乙酸乙酯∶甲醇)，得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色晶体状固体(98mg，33％)。
部分C：将THP-保护的异羟肟酸酯(76mg，0.15mmol)溶于甲醇(2mL)中。乙酰氯(0.01mL，1mmol)。30分钟后，浓缩溶液，然后与氯仿/乙腈共沸，得到标题化合物，为固体(65mg，定量)。MS(EI)MH+C19H21N3O6S计算值：420，实测值：420。实施例12：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰
基]苯甲酰胺
部分A：在室温、通氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(4.11g，23.6mmol)加入到N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶醇(4.31g，21.4mmol)(Wells，KennethM.等；Tetrahedron Lett.，1996，37，6439-6442)、4-三氟甲氧基苯酚(4.20g，23.6mmol)和三苯膦(6.19g，23.6mmol)的THF(200mL)混合液中。1.5小时后，浓缩反应混合液。将残留物用乙醚稀释，过滤，经层析(硅胶，甲基叔丁基醚/己烷)纯化，得到含杂质的BOC-胺，为灰白色固体(5.23g)。向通氮气下、冷却至0℃的该灰白色固体中，加入4N HCl的二氧六环溶液(36.1mL，145mmol)。2小时后，浓缩反应混合物，用乙醚稀释，得到白色固体。将该白色固体用水(15mL)稀释，加入NaHCO3(1.68g，20.0mmol)的水(10mL)溶液。用乙醚提取沉淀。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到胺，为白色固体(1.93g，34％)；MS MH+C12H14NO2F3计算值：262，实测值：262。
部分B：在室温、通氮气下，将部分A的胺(1.90g，7.28mmol)、2-氯磺酰基苯甲酸乙酯(1.70g，6.85mmol)、三乙胺(1.15mL，8.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)的乙腈(20mL)溶液搅拌18小时。浓缩该溶液，然后将残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0NKHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；然后经MgSO4干燥，浓缩得到黄色油状物。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺，为白色固体(1.59g，51％)；MS MH+C21H22NO6F3S计算值：474，实测值：474。
部分C：将部分B磺酰胺(1.45g，3.17mmol)和氢氧化钾(1.77g，31.7mmol)在甲醇(30mL)、水(10mL)和THF(10mL)混合液中的溶液加热回流1.5小时。真空浓缩该溶液，然后将残留物用乙醚研磨，溶于水中，用浓HCl酸化，提取至乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到酸，为澄清油状物(1.04g，74％)。C19H18NO6F3S分析计算值：C，51.23；H，4.07；N，3.14；S，7.20。实测值：C，51.34；H，3.78；N，3.15；S，7.30。
部分D：在室温、通氮气下，将部分C的酸(0.97g，2.18mmol)、N-羟基苯并三唑(0.89g，6.50mmol)、4-甲基吗啉(0.71mL，6.50mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.51g，4.36mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.25g，6.50mmol)的DMF(19mL)中的溶液搅拌20小时。将混合物真空浓缩，用水稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；然后经MgSO4干燥，真空浓缩，得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(1.05g，88％)。C24H27N2O7F3S分析计算值：C，52.94；H，5.00；N，5.14；S，5.89。实测值：C，52.80；H，4.84；N，5.23；S，6.14。
部分E：将部分D的THP-保护的异羟肟酸酯(1.01g，1.86mmol)溶于甲醇(10mL)中。加入乙酰氯(0.36mL，5.0mmol)。1小时后，将溶液浓缩，残留物经层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯；1％NH4OH至乙酸乙酯；1％NH4OH)，得到标题化合物，为泡沫状物(643mg，75％)。C19H19F3N2O6S分析计算值：C，49.56；H，4.13；N，6.09。实测值：C，49.27；H，3.72；N，5.87。实施例13：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]
苯甲酰胺
部分A：在120℃、通氮气下，将N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶醇(5.00g，2.48mmol)、4-氟三氟甲苯(3.46mL，2.73mmol)和碳酸铯(12.1g，3.72mmol)的DMF(60mL)溶液加热2日。将混合液浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到BOC-氨基醚，为白色固体(6.97g，81％)；C17H22NO3F3分析计算值：C，59.12；H，6.42；N，4.06。实测值：C，59.29；H，6.47；N，3.99。
部分B：在室温、通氮气下，将部分A的BOC-氨基醚(4.00g，11.6mmol)和对甲苯磺酸(6.61g，34.7mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液搅拌3小时，然后真空浓缩。将残留物在NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层经MgSO4干燥，浓缩得到游离胺，为澄清黄色油状物(1.57g，55％)。MS MH8+C12H14NOF3计算值：246，实测值：246。
部分C：在室温、通氮气下，将部分B的胺(1.57g，6.40mmol)、2-氯磺酰基苯甲酸乙酯(1.57g，6.03mmol)、三乙胺(1.00mL，7.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)的乙腈(20mL)溶液搅拌约1.5小时。将该溶液浓缩后，将残留物用水稀释，提取至乙酸乙酯中。将有机层用1.0NKHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；然后经MgSO4干燥，浓缩得到磺酰胺，为澄清黄色油状物(2.52g，92％)。MS MH+C21H22NO5F3S计算值：458，实测值：458。
部分D：将部分C磺酰胺(2.50g，5.46mmol)和氢氧化钾(3.06g，54.6mmol)在甲醇(49mL)和水(24mL)混合液中的溶液加热回流4小时。真空浓缩该溶液，然后将残留物用乙醚研磨，溶于水中，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到酸，为油状物(2.17g，93％)；MS MH+C19H18NO5F3S计算值：430，实测值：430。
部分E：在室温、通氮气下，将部分D酸(2.10g，4.89mmol)、N-羟基苯并三唑(1.97g，14.6mmol)、4-甲基吗啉(1.61mL，14.6mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.15g，9.79mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.80g，14.6mmol)的DMF(43mL)中的溶液搅拌约18小时。将混合物真空浓缩，用水稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩。层析(硅胶，乙醇/氯仿)得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(2.09g，81％)；MS MH+C24H27N2O6F3S计算值：529，实测值：529。
部分F：向部分C的THP-保护的异羟肟酸酯(1.80g，3.41mmol)的甲醇(24mL)溶液中，加入乙酰氯(0.73mL，10.2mmol)，室温、通氮气下，将溶液搅拌1.5小时。真空浓缩溶液，层析(硅胶，甲醇/氯仿)得到标题化合物，为灰白色固体(1.18g，78％)；C19H19N2O5F3S·0.2％H2O分析计算值：C，50.94；H，4.36；N，6.25；S，7.16。实测值：C，50.88；H，4.31；N，6.20；S，7.43。MS MH+C19H19N2O5F3S计算值：445，实测值：445。实施例14：制备N-羟基-2-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1-哌啶基]
磺酰基]苯甲酰胺
部分A：通氮气下，将4-(三氟甲基)苄基溴(2.00mL，12.9mmol)的THF(6mL)溶液滴加到-52℃下的N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶醇(2.85g，14.9mmol)和60％氢化钠(0.600g，14.9mmol)的THF(15mL)混合液中，然后在室温下搅拌约20小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合液，真空浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用0.1N HCl、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤；然后经MgSO4干燥，真空浓缩得到BOC-氨基醚，为灰白色固体(3.35g，72％)；MS MH+C18H24NO3F3计算值：360，实测值：360。
部分B：将0℃下的部分A的BOC-氨基醚(3.35g，9.32mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液用HCl(气体)饱和，室温下搅拌1小时。真空浓缩后，用乙醚研磨，将粗品游离碱在NaHCO3水溶液和乙醚之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到胺，为澄清黄色油状物(2.11g，87％)，其质子NMR光谱与所要求的产物一致。
部分C：在室温、通氮气下，将部分B的胺(2.11g，8.14mmol)、2-氯磺酰基苯甲酸乙酯(2.65g，10.7mmol)、三乙胺(1.75mL，12.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)的乙腈(25mL)溶液搅拌约18小时。将该溶液浓缩后，将残留物用1.0N KHSO4稀释，提取至乙酸乙酯中。将有机层用1.0N KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；然后经MgSO4干燥，浓缩为黄色油状物。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺，为澄清油状物(2.48g，65％)。MS MH+C22H24NO5F3S的计算值：472，实测值：472。
部分D：将部分C磺酰胺(2.10g，4.45mmol)和氢氧化钾(2.49g，44.5mmol)在甲醇(40mL)、水(20mL)和THF(4mL)混合液中的溶液加热回流1.5小时。真空浓缩该溶液，然后将残留物用乙醚研磨，溶于水中，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，真空浓缩得到酸，为白色固体(2.08g，1.06％)；C20H20NO5F3S分析计算值：C，54.17；H，4.55；N，3.16；S，7.23。实测值：C，54.29；H，4.68；N，3.11；S，7.19。
部分E：在室温、通氮气下，将部分D酸(2.00g，4.51mmol)、N-羟基苯并三唑(1.83g，13.5mmol)、4-甲基吗啉(1.48mL，13.5mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.06g，9.02mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.59g，13.5mmol)的DMF(40mL)溶液搅拌约20小时。将混合物真空浓缩，用水稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(2.01g，82％)；C25H29N2O6F3S分析计算值：C，55.34；H，5.39；N，5.16；S，5.91。实测值：C，55.36；H，5.63；N，5.20；S，6.12。
部分F：向部分E的THP-保护的异羟肟酸酯(2.00g，3.69mmol)的甲醇(25.9mL)溶液中，加入乙酰氯(0.78mL，11.1mmol)，室温、通氮气下，将溶液搅拌1.5小时。真空浓缩该溶液，层析(硅胶，甲醇/氯仿)得到标题化合物，为灰白色固体(1.07g，63％)；C20H21N2O5F3S分析计算值：C，52.40；H，4.62；N，6.11；S，6.99。实测值：C，52.53；H，4.74；N，6.25；S，7.16。MS MH+C20H21N2O5SF3计算值：459，实测值：459。实施例15：制备N-羟基-2-[[(4-苯氧基苯基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺
部分A：室温、通氮气下，将4-苯氧基苯胺(3.43g，18.5mmol)、2-氯磺酰基苯甲酸乙酯(4.25g，17.1mmol)、三乙胺(2.81mL，20.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)的乙腈(40mL)溶液搅拌约18小时。将该溶液浓缩后，将残留物用1.0N KHSO4稀释，提取至乙酸乙酯中。将有机层用1.0N KHSO4、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺，为棕褐色固体(4.94g，73％)。C21H19NO5S分析计算值：C，63.46；H，4.82；N，3.52；S，8.07。实测值：C，63.36；H，4.78；N，3.45；S，8.31。MS M+C21H19NO5S计算值：397，实测值：397。
部分B：将部分A磺酰胺(3.00g，7.55mmol)和氢氧化钾(4.23g，75.5mmol)在甲醇(68mL)、THF(8mL)和水(33mL)混合液中的溶液加热回流2小时。真空浓缩该溶液，然后将残留物用乙醚研磨，溶于水中，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0 N HCl、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到酸，为棕褐色固体(2.31g，83％)；C19H15NO5S分析计算值：C，61.78；H，4.09；N，3.79；S，8.68。实测值：C，61.66；H，4.22；N，3.73；S，8.70。MS M+C19H15NO5S计算值：369，实测值：369。
部分C：在室温、通氮气下，将部分B酸(2.30g，6.23mmol)、N-羟基苯并三唑(2.52g，18.6mmol)、4-甲基吗啉(2.04mL，18.6mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.46g，12.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.57g，18.6mmol)的DMF(55mL)溶液搅拌约18小时。将混合物用水稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，真空浓缩得到邻磺酰苯甲酰亚胺化合物，为白色固体(2.13g，97％)；C19H13NO4S分析计算值：C，64.95；H，3.73；N，3.99；S，9.13。实测值：C，64.98；H，3.82；N，4.17；S，9.07。MS MH+C19H13NO4S计算值：352，实测值：352。
部分D：通氮气下，将部分C的邻磺酰苯甲酰亚胺(0.500g，1.42mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.183g，1.56mmol)的二氧六环(2mL)溶液室温下搅拌6日，50℃下搅拌1日。将该溶液浓缩，层析得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(0.285g，43％)；MS MH+C24H24N2O6S计算值：469，实测值：469。
部分E：向部分D的THP-保护的异羟肟酸酯(0.275g，0.587mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入乙酰氯(0.150mL，2.13mmol)，室温、通氮气下，将溶液搅拌2小时。真空浓缩该溶液，层析(硅胶，甲醇/氯仿)得到标题化合物，为灰白色固体(1.18g，78％)。质子NMR与所要求的产物一致。实施例16：制备N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-
哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺
部分A：将实施例13部分B的哌啶(为盐酸盐)(1.12g，4.0mmol)溶于乙腈(6ml)、三乙胺(1.3mL，9.0mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(80mg)混合液中。加入3，4-二甲氧基苯磺酰氯(947mg，4.0mmol)，室温下，将混合液搅拌6小时。将反应混合液浓缩，残留物用乙酸乙酯(100mL，然后25mL)提取。合并的有机层经硫酸镁干燥，通过硅胶过滤，浓缩得到所要求的磺酰胺，为白色固体(1.05g，59％)。
部分B：将部分A磺酰胺(1.05g，2.38mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃。滴加叔丁基锂(1.7M戊烷液，2.8mL)。滴加完该碱后15分钟，将该溶液用干燥二氧化碳气体快速饱和。再经15分钟后，将该溶液用最少量浓氢氯酸酸化。浓缩反应混合液，与无水乙醇共沸，残留物经硅胶垫析，用8∶1乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到所要求的酸，为玻璃状物(279mg，24％)。
部分C：将部分B酸(231mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中。加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，然后加入草酰氯(0.35mL，4mmol)。室温下，将反应物搅拌1.5小时，期间有气体放出。将反应混合液浓缩，真空干燥，得到粗品的酰氯，可直接应用。向该酰氯中加入O-四氢吡喃基羟胺(234mg，2.0mmol)和吡啶(0.5mL，6.0mmol)的乙腈(2-3mL)溶液。室温下，将反应物搅拌16小时，然后用水(3mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(100mL，然后50mL)提取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，通过硅胶垫过滤，浓缩，得到376mg粗品THP-保护的异羟肟酸酯。该THP-保护的异羟肟酸酯可不经进一步纯化直接应用，将其用无水甲醇(10mL)稀释。滴加乙酰氯(0.36mL，5.0mmol)。2.5小时后，浓缩混合液，残留物经层析(乙酸乙酯：1％NH4OH)。得到所要求的异羟肟酸酯，为玻璃状物(121mg，51％从酸计)。MS MH+C21H23F3N2O7S计算值：505，实测值：505。实施例17：制备N-羟基-2-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-吡咯烷基]磺酰
基]苯甲酰胺
部分A：在室温、通氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(2.03mL，12.9mmol)加入到1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷(2.31g，12.3mmol)、对三氟甲基苯酚(2.09g，12.9mmol)和三苯膦(3.38g，12.9mmol)的无水THF(40mL)溶液中。搅拌2小时后，真空浓缩反应液。将残留物用乙醚稀释，通过硅胶床过滤，浓缩，经快速层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到BOC-保护的胺，为白色固体(1.85g，45％)；C16H20NO3F3分析计算值：C，58.00；H，6.08；N，4.23。实测值：C，57.86；H，6.17；N，3.92。
部分B：向部分A的BOC-保护的胺(1.75g，5.28mmol)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(13.2mL，52.8mmol)。1小时后，将反应混合液浓缩，用乙醚稀释，浓缩得到油状物。将该油状物溶于水中，加入饱和NaHCO3溶液直至pH值为8。将混合液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到胺，为澄清黄色油状物(0.75g，61％)；MS MH+C11H12NOF3计算值：231，实测值：232。
部分C：室温、通氮气下，将部分B胺(0.680g，2.94mmol)、2-氯磺酰基苯甲酸乙酯(0.688g，2.77mmol)、三乙胺(0.46mL，3.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)的乙腈(10mL)溶液搅拌18小时。真空浓缩后，将残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到黄色油状物。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺，为澄清无色油状物(0.95g，76％)；MS MH+C20H20NO5F3S计算值：443，实测值：444。C20H20NO5F3S分析计算值：C，54.17；H，4.55；N，3.16；S，7.23。实测值：C，53.82；H，4.35；N，3.13。
部分D：将部分C的磺酰胺(0.85g，1.9mmol)和氢氧化钾(1.07g，19.2mmol)在甲醇(17mL)和水(8mL)混合液中的溶液加热回流4小时。真空浓缩该溶液，然后将残留物溶于水中，用浓HCl酸化，提取至乙酸乙酯中。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到酸，为澄清无色蜡状物(0.74g，93％)。MS MH+C18H16NO5F3S计算值：415，实测值：416。
部分E：在室温、通氮气下，将部分D的酸(0.690g，1.56mmol)、N-羟基苯并三唑(0.629g，4.65mmol)、4-甲基吗啉(0.51mL，4.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.34g，2.90mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.891g，4.65mmol)的DMF(13mL)溶液搅拌3日。将混合物真空浓缩，用1.0N KHSO4稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经硅胶垫析，用乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(0.575g，71.6％)。C23H25N2O6F3S分析计算值：C，53.69；H，4.90；N，5.44；S，6.23。实测值：C，53.48；H，4.95；N，5.37；S，6.35。
部分F：向部分E的THP-保护的异羟肟酸酯(0.500g，0.972mmol)的甲醇(6mL)溶液中，加入乙酰氯(0.24mL，3.5mmol)，室温、通氮气下，将该溶液搅拌4.5小时。真空浓缩该溶液，层析(硅胶，甲醇/氯仿)，得到标题化合物，为白色固体(0.325g，77.8％)；MS MH+C18H17N2O5SF3计算值：430，实测值：431。实施例18：制备N-α-二羟基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
磺酰基]苯乙酰胺
部分A：室温，通氮气下，将4-[(4-三氟甲基)苯氧基]哌啶盐酸盐(来自实施例13部分B产物的盐酸盐(2.50g，8.87mmol))、2-溴代苯磺酰氯(2.16g，8.45mmol)、三乙胺(2.51mL，18.0mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(20mg)的乙腈(25ml)的混合液搅拌18小时，真空浓缩，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用1.0N KHSO4、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。油状物经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到溴化物，为澄清油状物(3.38g，82.8％)；MS+C18H17NO3SF3Br计算值：464，实测值：464。
部分B：在通氮气下，向-78℃的部分A磺酰胺(3.68g，7.93mmol)的无水THF(40mL)溶液中，加入1.7M叔丁基锂(9.35mL，15.9mmol)。在-78℃下，将反应物保持1小时，温热至-30℃，然后再冷却至-78℃。滴加50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液，期间保持反应混合物温度低于-50℃。将溶液慢慢温热至室温，室温下搅拌2日，倒入饱和NH4Cl溶液中，用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。硅胶垫析，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到酯，为黄色油状物(1.55g，40％)；C22H24NO6F3S分析计算值：C，54.20；H，4.96；N，2.87。实测值：C，54.18；H，4.72；N，2.77。MS MH+C22H24NO6F3S计算值：487，实测值：488。
部分C：室温下，将部分B酯(1.35g，2.77mmol)和氢氧化钾(1.55g，27.7mmol)在甲醇(24.5mL)和水(14.7mL)混合液中的溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液，然后将其溶于水和乙腈混合液中，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到酸，为蜡状物(1.09g，85.8％)。C20H20NO6F3S分析计算值：C，52.29；H，4.39；N，3.05；S，6.98。实测值：C，52.06；H，4.41；N，2.90；S，7.11。
部分D：在室温、通氮气下，将部分C的酸(1.00g，2.18mmol)、N-羟基苯并三唑(0.876g，6.48mmol)、4-甲基吗啉(0.712mL，6.48mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.474g，4.05mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.24g，6.48mmol)的DMF(15mL)溶液搅拌18小时。将混合物真空浓缩，用水稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用1.0N KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。经硅胶垫析，用乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(0.81g，66％)。C25H29N2O7F3S分析计算值：C，53.76；H，5.23；N，5.02；S，5.74。实测值：C，53.73；H，5.39；N，4.85；S，5.72。
部分E：在室温、通氮气下，将部分D的THP-保护的异羟肟酸酯(0.800g，1.43mmol)和乙酰氯(0.36mL，5.2mmol)的甲醇(15mL)溶液搅拌1.5小时。真空浓缩该溶液，经制备性HPLC(乙腈/水)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.310g，45％)；C20H21N2O6SF3·0.2％H2O分析计算值：C，50.25；H，4.51；N，5.86；S，6.71。实测值：C，50.18；H，4.52；N，5.82；S，6.58。实施例19：制备2-氟-N-羟基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
磺酰基]苯甲酰胺
部分A：在室温、通氩气下，将来自实施例13部分B的哌啶(为盐酸盐)(2.0g，6.72mmol)、3-氟苯磺酰氯(1.19g，6.11mmol)、三乙胺(2.13mL，15.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)的乙腈(10ml)溶液搅拌18小时。浓缩该溶液后，将残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaHSO4、水和盐水洗涤；经MgSO4干燥，浓缩得到油状物。层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为粘性油状物(2.35g，95％)；MS H+C18H17NSO3F4计算值：404，实测值：404。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
部分B：将叔丁基锂(3.5mL，5.96mmol)加入到0℃的部分A磺酰胺(1.2g，2.98mmol)的无水THF(10mL)溶液中。在此温度下，将溶液搅拌15分钟。在0℃下，向反应混合液中通入二氧化碳7分钟，将混合液搅拌0.5小时。向该溶液中加入水，用1N HCl将混合液酸化至pH＝1.0，真空浓缩得到油状物。层析(硅胶，1％乙酸/5％甲醇/乙酸乙酯)得到酸，为白色粉末(0.970mg，73％)；MS H+C19H16NSO5F4计算值：448，实测值：448。
部分C：在室温、通氩气下，将部分B的酸(880mg，1.97mmol)、N-羟基苯并三唑(319mg，2.36mmol)、4-甲基吗啉(0.649mL，5.91mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(346mg，2.95mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(528mg，2.76mmol)的DMF(10mL)溶液搅拌18小时，然后在60℃下搅拌24小时。将混合物真空浓缩，用水稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到固体。经C-18反相柱层析，用乙腈/水洗脱，得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(240mg，30％)。
部分D：向部分C的THP保护的异羟肟酸酯(230mg，0.422mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入4N HCl(1mL)，在室温、通氩气下，将溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液得到油状物。经C-18反相柱层析，用乙腈/水洗脱，得到标题的异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(180mg，92％)。实施例20：制备2-氯-N-羟基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
磺酰基]苯甲酰胺
部分A：在室温、通氩气下，将来自实施例13部分B的哌啶的胺(为盐酸盐)(2.00g，6.72mmol)、3-氯苯磺酰氯(1.29g，6.11mmol)、三乙胺(2.2mL，15.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)的乙腈(10ml)溶液搅拌18小时。浓缩该溶液，将残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaHSO4、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到油状物。层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为粘性油状物(2.44g，95％)；MS H+C18H17NSO3F3Cl计算值：419，实测值：419。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
部分B：将叔丁基锂(3.4mL，5.7mmol)加入到0℃的部分A磺酰胺(1.2g，2.9mmol)的无水THF(10mL)溶液中。在此温度下，将溶液搅拌15分钟。在0℃下，向反应混合液中通入二氧化碳7分钟，然后将反应液搅拌1.5小时。向该溶液中加入水，用1N HCl将其酸化至pH＝1.0，然后真空浓缩得到油状物。层析(硅胶，1％乙酸/5％甲醇/乙酸乙酯)得到酸，为白色粉末(320mg，24％)。
部分C：在室温下，将草酰氯(0.154mL)加入到部分B的酸(410mg，0.88mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，通氩气下，将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液得到酰氯。向该酰氯的DMF(5mL)溶液中，加入4-甲基吗啉(0.200mL，1.77mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(155mg，1.30mmol)，在室温、通氩气下，将反应物搅拌4小时。将混合物用水稀释，再用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到油状物。经C-18反相柱层析，用乙腈/水洗脱，得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(260mg，52％)。
部分D：向部分C的THP保护的异羟肟酸酯的二氧六环溶液中，加入4N HCl，在室温、通氩气下，将溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液得到半固体物。层析(硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。实施例21：制备N-羟基-2-[[4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰
胺，一盐酸盐
部分A：向N-BOC-4-羟基哌啶(3.00g，14.9mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中，顺次加入4-氯吡啶盐酸盐(2.35g，15.6mmol)和叔丁醇钾(1.0M四氢呋喃溶液，30.5mL，30.5mmol)。室温下16小时后，将反应混合液用乙醚(100mL)稀释，用水(3X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩该有机溶液，得到所要求的4-吡啶氧基哌啶(4.24g，100％)，为白色固体。C15H22N2O3分析计算值：C，64.73；H，7.97；N，10.06。实测值：C，64.48；H，8.14；N，9.82.
部分B：室温下，向部分A的吡啶氧基哌啶(3.81g，13.7mmol)的1，4-二氧六环(28mL)溶液中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(20mL4N溶液，80mmol)。1小时后，将混悬液浓缩，将残留物用热异丙醇研磨。在50℃下，将得到的固体真空干燥，得到所要求的哌啶盐酸盐，为白色粉末(3.03g，88％)；C10H14N2O·2HCl分析计算值：C，47.82；H，6.42；N，11.15。实测值：C，47.40；H，6.64；N，11.04。
部分C：将部分B的固体哌啶盐酸盐(450mg，1.79mmol)加入到2-羧基乙氧基-苯磺酰氯(580mg，2.33mmol)的乙腈(5mL)溶液中，然后加入纯三乙胺(0.95mL，7.16mmol)和二甲氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。再加入乙腈(10mL)，同时加入二氯甲烷(3mL)以帮助溶解。室温下16小时后，加入水(100mL)，将混合液用乙酸乙酯提取二次。将合并的有机提取液顺次用水(3X)和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。浓缩得到残留物(0.49g)，经硅胶垫析，用乙醇/乙酸乙酯(4/96)洗脱，得到所要求的芳基磺酰胺(462mg，66％)，为浅黄色泡沫状物。C19H22N2O5S·0.75H2O分析计算值：C，56.49；H，5.86；N，6.93。实测值：C，56.36；H，5.88；N，6.68。
部分D：将氢氧化钠(10当量)加入到部分C的芳基磺酰胺的乙醇、水和四氢呋喃混合液的溶液中，在60℃下，将溶液加热24小时。将该溶液冷却，然后用水稀释，再用10％盐酸水溶液调节pH值至3。将得到的溶液用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，得到所要求的羧酸。
部分E：向部分D羧酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入4-甲基吗啉(6.0当量)、N-羟基苯并三唑(1.2当量)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3当量)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.3当量)。室温下搅拌2日后，浓缩该溶液。加入水，将混合液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩得到残留物，经硅胶垫析，用乙酸乙酯/己烷(20/80至90/10)为洗脱剂，得到THP-保护的异羟肟酸酯衍生物。
部分F：向部分E的THP保护的异羟肟酸酯的1，4-二氧六环溶液中，加入4N HCl的1，4-二氧六环溶液(10当量)，在室温下，将溶液搅拌3小时。浓缩得到残留物，然后用乙醚研磨，得到标题化合物。实施例22：制备N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-
基)-氧基-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺
部分A：向N-BOC-4-羟基哌啶(25mmol，5.0g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中，加入己烷洗涤过的氢化钠(26mmol，1.01g)。室温下，将反应混合液搅拌15分钟，然后加热至65℃30分钟。加入溴-4-氟苯(25mmol，4.38g)，在120℃，将该溶液加热24小时。将反应混合液冷却至室温，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL)提取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，真空浓缩得到油状物，再经硅胶垫纯化，用乙酸乙酯洗脱。得到7.28g(82％)。MSC16H22NO3Br分析计算值：356，实测值：356。
部分B：向部分A溴化物(20mmol，7.2g)的二氧六环(20mL)溶液中，加入4N HCl(50mL)。室温下，将该溶液搅拌2小时，然后浓缩得到固体。将该固体用乙醚研磨，得到所要求的哌啶盐酸盐(5.8g，99％)。
部分C：向3，4-二甲氧基苯磺酰氯(18mmol，4.26g)的乙腈(75mL)溶液中，加入部分B的盐酸盐(20mmol，5.8g)，接着加入三乙胺(36mmol，7.5mL)和N，N-二甲氨基吡啶(100mg)。室温下，将该溶液搅拌75小时。将混合液用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL)提取。将乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥。浓缩，然后层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到所要求的磺酰胺，为固体(5.45g，66％)。C19H22BrNSO5的MS计算值：456，实测值：456。
部分D：室温、通氮气下，向部分C化合物(2.96g，6.49mmol)的乙二醇二甲醚(30mL)溶液中，加入四(三苯膦)合钯(0)(0.375g，0.325mmol)。搅拌5分钟后，顺次加入2-甲氧基苯基硼酸(1.18g，7.79mmol)和碳酸氢钠(0.954g，9.00mmol)的水(18mL)溶液。将混合液回流1.5小时，然后在室温下搅拌过夜(约18小时)。将混合液用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)提取。将溶液通过硅胶垫过滤，真空浓缩得到黑色固体。层析(硅胶，丙酮/己烷)得到联苯化合物，为白色固体(2.69g，86％收率)。C26H29NO6S分析计算值：C，64.58；H，6.04；N，2.90；S，6.63。实测值：C，64.30；H，6.16；N，2.86；S，6.90。MS(EI)MH+C26H29NO6S计算值：484，实测值：484。
部分E：-80℃、通氮气下，向部分D的联苯化合物(2.85g，5.89mmol)的THF(80mL)溶液中，加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(5.17mL，8.27mmol)。室温下搅拌30分钟后，将溶液冷却至-80℃，向溶液中通入二氧化碳7分钟。将该溶液用1N HCl(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到羧酸，为棕褐色固体(3.00g，96％收率)；C27H29NO8S分析计算值：C，61.47；H，5.54；N，2.65；S，6.08。实测值：C，61.46；H，5.94；N，2.48；S，5.70。MS(EI)MH+C27H29NO8S计算值：528，实测值：528。
部分F：向部分E羧酸(2.92g，5.53mmol)和DMF(2滴催化量)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中，加入草酰氯(4.07mL，46.7mmol)。室温、通氮气下，搅拌1.5小时后，将溶液真空浓缩至黄色油状物。向该油状物中加入N-甲基吗啉(1.57mL，14.2mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.66g，14.2mmol)和1，2-二氯乙烷(19mL)。室温、通氮气下搅拌约20小时后，将混合液用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。有机层用1N HCl(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到棕褐色固体。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到O-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(2.41g，69％收率)；MS(EI)MH+C32H38N2O9S计算值：627，实测值：627。
部分G：向乙酰氯(2.61mL，38.1mmol)的MeOH(39mL)溶液中，加入部分F的O-保护的异羟肟酸酯(2.39g，3.81mmol)，室温、通氮气下，搅拌1.5小时。将溶液浓缩，用乙醚研磨，浓缩，干燥得到白色固体。层析(硅胶，甲醇/氯仿)得到标题化合物，为白色固体(1.36g，66％收率)。C27H30N2O8S分析计算值：C，59.77；H，5.57；N，5.16；S，5.91。实测值：C，57.60；H，5.17；N，5.04；S，5.67。MS(EI)MH+C27H30N2O8S计算值：543。实施例23：制备N-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-[[4-[4-(三氟甲基)-苯
氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺
部分A：在120℃下，将1-[(3-氟苯基)-磺酰基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶(7.00g，17.4mmol)、60％NaH(1.13g，28.2mmol)和2-甲氧基-1-乙醇(2.19mL，27.7mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液加热5小时。将该溶液用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)提取。将有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到棕色糊状物。用甲基叔丁基醚/己烷重结晶，得到醚，为白色固体(6.59g，83％收率)。质子NMR光谱与所要求的醚一致。
部分B：于-10℃、通氮气下，向部分A的醚(6.59g，14.3mmol)的THF(120mL)溶液中，加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(16.8mL，26.8mmol)。在-60℃下搅拌30分钟后，向溶液中通入二氧化碳7分钟，将得到的溶液倒入1N HCl(100mL)和水(500mL)的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)提取。将有机层用1N HCl(100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。层析(乙酸/甲醇/氯仿)得到羧酸，为黄色油状物(4.67g，64％收率)；C22H24NO7F3S分析计算值：C，52.48；H，4.80；N，2.78；S，6.37。实测值：C，52.49；H，4.70；N，2.69；S，6.31。MS(EI)MH+C22H24NO7F3S计算值：504，实测值：504。
部分C：向部分B羧酸(5.45g，10.8mmol)和DMF(4滴，催化量)的二氯甲烷(99mL)溶液中，加入草酰氯(8.03mL，92.0mmol)。室温搅拌2小时后，将溶液真空浓缩至深棕色混合物。向该混合物中加入N-甲基吗啉(4.76mL，43.3mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(5.07g，43.3mmol)和二氯甲烷(77mL)。室温下搅拌约4小时后，将该溶液用水、1.0N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到糊状物。层析(硅胶，甲醇/乙酸乙酯)得到O-保护的异羟肟酸酯，为粉红色固体(5.23g，80％收率)；C27H33N2O8F3S分析计算值：C，53.81；H，5.52；N，4.65；S，5.32。实测值：C，53.67；H，5.43；N，4.77；S，5.17。MS(EI)MH+C27H33N2O8F3S计算值：603，实测值：603。
部分D：将乙酰氯(5.90mL，86.3mmol)的MeOH(89mL)溶液加入到部分C的O-保护的异羟肟酸酯(5.20g，8.63mmol)中，室温下搅拌3小时。将溶液浓缩，用乙醚研磨，浓缩得到灰白色固体。层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物，为白色固体(2.25g，50％收率)。C22H25N2O7S分析计算值：C，50.96；H，4.86；N，5.40；S，6.18。实测值：C，50.57；H，4.91；N，5.37；S，6.08。MS(EI)MH+C22H25N2O7S计算值：519，实测值：519。实施例24：制备N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-(苯硫基)-1-哌啶基]-磺酰
基]苯甲酰胺
部分A：将4-羟基哌啶(55mmol，5.56g)用乙腈(100mL)、三乙胺(55mmol，7.7mL)和N，N-二甲氨基吡啶(500mg)稀释。加入3，4-二甲氧基-苯磺酰氯(50mmol，11.84g)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后通过旋转蒸发浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷(2×150mL)提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，通过硅胶塞状柱过滤，浓缩得到所要求的醇，为泡沫状物(7.31g，51％)。
部分B：将部分A醇(6.39g，22.4mmol)与二氯甲烷(65mL)和三乙胺(3.46mL，25mmol)混合。将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(1.79mL，23mmol)。室温下，将反应液搅拌4小时，然后再用二氯甲烷稀释至150mL，用水(2×25mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，通过硅胶过滤，浓缩得到甲磺酸酯，为白色固体(3.51g，41％)。
部分C：将60％氢化钠的矿物油液(324mg，8.1mmol)用己烷洗涤。将洗涤过的氢化钠用N，N-二甲基甲酰胺(12mL)覆盖，冷却至0℃。加入苯硫酚(0.83mL，8.1mmol)，将混合液搅拌20分钟。加入以上部分B的固体甲磺酸酯(3.0g，7.9mmol)。室温下，甲磺酸酯置换反应进行得很慢；将反应液温热至55℃3小时。处理包括：与甲苯共沸除去DMF，然后将残留物层析，得到1.45g(44％)硫化物，为白色泡沫状物。
部分D：将硫化物溶于四氢呋喃(24mL)中，冷却至0℃。用1分钟加入叔丁基锂(1.7M戊烷液，4.1mL)。15分钟后，用二氧化碳气体猝灭反应物。10分钟后，将混合液用浓HCl酸化，浓缩，层析得到所要求的酸，为泡沫状物(1.067g，70％)。
部分E：将部分C酸用二氯甲烷(15mL)稀释。加入3滴N，N-二甲基甲酰胺，然后加入草酰氯(0.35，4mmol)。室温下，将反应液搅 拌2小时，然后浓缩。用约3mL二氯甲烷将该粗品酰氯加入到四氢吡喃羟胺(0.47g，4mmol)、吡啶(0.47mL，6mmol)和乙腈(3mL)混合液中。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后进行含水提取(50mL二氯甲烷/50mL水)。有机相经MgSO4干燥，浓缩，层析得到O-THP保护的异羟肟酸酯，为泡沫状物(619mg)。
将O-THP保护的异羟肟酸酯(614mg)用无水甲醇(20mL)稀释。加入乙酰氯(0.6mL，8mmol)。1小时后，浓缩该混合液，层析，得到所要求的异羟肟酸酯，为泡沫状物(428mg，31％)。MS(EI) MH+C20H24N2O6S2计算值：453，实测值：453。
采用类似方法，可以高收率制得下列类似物。实施例25：6-[[4-[(3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-1-哌啶基]磺酰基]-N-
羟基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺MS(EI)MH+C28H32N2O9S计算值：573，实测值：573。实施例26：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]
磺酰基]苯甲酰胺MS(EI)C20H22F3N3O6S计算值：490，实测值：490。实施例27：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[[3’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-
基]氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺MS(EI)C27H27F3N2O7S计算值：581，实测值：581。实施例28：6-[[4-(1，1’-联苯-4-基氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-N-羟基-2，3-
二甲氧基苯甲酰胺实施例29：2-[[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-磺酰
基]-N-羟基苯甲酰胺MS(EI)C19H20N4O5S计算值：417，实测值：417。实施例30：2，3-二氢-N-羟基-6-[(4-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基]-1，4-苯并
二氧芑(benzodioxin)-5-甲酰胺MS(EI)C15H20N2O7S计算值：372，实测值：373。实施例31：2，3-二氢-N-羟基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
酰基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺MS(EI)C21H21F3N2O7S计算值：502，实测值：503。实施例32：2，3-二氯-N-羟基-4-[[4-{4-(三氟甲基)苯氧基}-1-哌啶基]磺
酰基]-3-噻吩甲酰胺实施例33：N-羟基-2，33-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌
啶基]磺酰基]苯甲酰胺实施例34：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-(2-甲氧基苯氧基)-1-哌啶基]-
磺酰基]苯甲酰胺C21H16N2O8S分析计算值：C，50.07；H，5.62；N，6.00。实测值：C，53.77；H，5.64；N，5.79。实施例35：N-羟基-3，6-二甲氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
磺酰基]苯甲酰胺实施例36：N-羟基-5-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1，3-
苯并二氧杂环戊-4-甲酰胺MS(EI)C20H19F3N2O7S计算值：489，实测值：489。实施例37：6-[[4-[(2’，5’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)氧基]-1-哌啶基]磺
酰基]-N-羟基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺C28H32N2O9S分析计算值：C，58.73；H，5.63；N，4.89。实测值：C，58.55；H，5.82；N，4.81。实施例38：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-
基]氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺C27H27F3N2O7S分析计算值：C，55.86；H，4.69；N，4.83。实测值：C，55.77；H，4.75；N，4.77。实施例39：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-
基]氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺C30H36N2O8S分析计算值：C，61.63；H，6.21；N，4.79。实测值：C，61.36；H，6.29；N，4.64。实施例40：6-[[4-[(2’-乙氧基[1，1-联苯]-4-基)氧基-1-哌啶基]磺酰基]-
N-羟基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺C28H32N2O8S分析计算值：C，60.42；H，5.79；N，5.03。实测值：C，60.30；H，5.94；N，4.88。实施例41：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰
基]-苯甲酰胺，一盐酸盐MS(EI)MH+C20H25N3O7S(游离碱)计算值：452，实测值：452。实施例42：N-羟基-2-[[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺，
一盐酸盐MS(EI)MH+C17H19N3O7S(游离碱)计算值：378，实测值：378。实施例43：5-[(4-丁氧基-1-哌啶基)磺酰基]-N-羟基-1，3-苯并二氧杂环
戊-4-甲酰胺C17H24N2O7S分析计算值：C，50.99；H，6.04；N，7.00。实测值：C，50.97；H，6.27；N，6.88。实施例44：5-[(4-庚氧基-1-哌啶基)磺酰基]-N-羟基-1，3-苯并二氧杂环
戊-4-甲酰胺C20H30N2O7S分析计算值：C，54.28；H，6.33；N，6.33。实测值：C，53.91；H，7.10；N，6.25。实施例45：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-(4-甲氧基苯氧基-1-哌啶基]磺
酰基]苯甲酰胺C21H26N2O8S分析计算值：C，54.07；H，5.62；N，6.00。实测值：C，53.69；H，5.87；N，5.79。实施例46：6-[[4-(4-氯苯氧基)-1-哌啶基]-磺酰基]-N-羟基-2，3-二甲
氧基苯甲酰胺C20H23ClN2O8S分析计算值：C，51.01；H，4.92；N，5.95。实测值：C，50.62；H，4.93；N，5.92。实施例47：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[(4-苯氧基-1-哌啶基]磺酰基]苯甲
酰胺MS(EI)C20H24N2O7S计算值：436，实测值：437。实施例48：N-羟基-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-6-[[4-(三氟甲基)苯
氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺C24H27F3N2O7S分析计算值：C，52.94；H，5.00；N，5.14。实测值：C，52.64；H，4.92；N，5.02。实施例49：5-[[4-((1，3-苯并二氧杂环戊)-5-基氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-
N-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊-4-甲酰胺实施例50：6-[[4-((1，3-苯并二氧杂环戊)-5-基氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-
N-羟基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺MS(EI)C21H24N2O9S：计算值：481，实测值：481。实施例51：2-[(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺MS(EI)MH+C18H19N3O5S计算值：390，实测值：390。实施例52：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯
甲酰胺，一盐酸盐MS(EI)MH+H+ C20H25N3O6S(游离碱)计算值：436，实测值：436。实施例53：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-1-
哌嗪基]磺酰基]苯甲酰胺，一盐酸盐MS(EI)MH+C21H24F3N3O7S计算值：520，实测值：520。实施例54：6-[[4-(4-丁氧基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-N-羟基-2，3-二
甲氧基苯甲酰胺MS(EI)MH+C24H32N2O8S计算值：509，实测值：509。实施例55：N-羟基-2-[[4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺，
一盐酸盐MS(EI)MH+C17H19N3O5S(游离碱)计算值：378，实测值：378。实施例56：6-[[4-(4-丁氧基-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基]-N-羟基-
2，3-二甲氧基苯甲酰胺，一盐酸盐MS(EI)MH+C24H33N3O7S(游离碱)计算值：508，实测值：508。实施例57：N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-(3-甲氧基苯氧基-1-哌啶基]磺
酰基]苯甲酰胺C21H26N2O8S分析计算值：C，54.07；H，5.62；N，6.00。实测值：C，53.77；H，5.64；N，5.79。实施例58：体外金属蛋白酶抑制作用
对按以上实施例中说明的方法制备的化合物进行体外活性试验。按Knight等，FEBS Lett.296(3)：263(1992)的方法试验。简单地讲，室温下，将4-氨基苯基醋酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与各种浓度的抑制剂化合物一起孵育5分钟。
更详细地讲，按一般实验室方法，在受让人实验室中制备重组人体MMP-13、MMP-1和MMP-2酶。采用J.L.Cleland等编辑，Wiley-Liss，Inc.，(1996)出版的Protein Engineering：Principles and Practice，中V.A.Luckow，Insect Cell Expression Technology，第183-218页讨论的杆状病毒，将来自全长的cDNA克隆中的MMP-13表达作酶原。有关杆状病毒表达系统应用的更详细内容还可见Luckow等，J.Virol.，67：4566-4579(1993)；O’Reilly等，Baculovirus Expression Vectors：A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Company，New York，(1992)；以及King等，The Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，Chapman&Hall，London(1992)。将表达酶先经肝素琼脂糖柱纯化，然后经螯合氯化锌柱纯化。用APMA激活该酶原以供本试验使用。
华盛顿大学，St.Louis，MO的Harold Welgus博士提供表达于转染的HT-1080细胞中的MMP-1。也用APMA激活该酶，然后经异羟肟酸柱纯化。Welgus博士还提供表达MMP-9的转染的HT-1080细胞。华盛顿大学，Gregory Goldberg博士提供表达MMP-2的转染细胞。下表中带星号的表示在0.02％的2-巯基乙醇存在下，采用MMP-2进行的研究。有关这些酶的制备及应用的更详细内容可见说明这些酶的科学文献。例如，见Enzyme Nomenclature，Academic Press，SanDiego，Ca(1992)及其中引文以及Frije等，J.Biol. Chem.，26(24)：16766-16773(1994)。
该酶底物为含具有以下序列的多肽的甲氧基香豆素：
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA是甲氧基香豆素，Dpa是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物由Baychem市售提供，产品为M-1895。
试验所用的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mMCaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH值为7.5。试验在室温下进行，用于溶解抑制剂化合物的二甲亚砜(DMSO)的终浓度为1％。
用MicrofluorTM White Plates(Dynatech)，将DMSO/缓冲液溶液中的试验抑制化合物与作为对照的等量无抑制剂的DMSO/缓冲液相对比。将抑制剂或对照溶液在滴定板中保持10分钟，加入底物使终浓度为4μM。
在不存在抑制剂活性下，荧光肽在gly-leu肽键处断裂，从2，4-二硝基苯基猝灭剂分离出高荧光肽，而使荧光密度(在328nm处激发/在415nm处发射)增加。用Perkin Elmer L550平板读数器测定荧光密度的降低，将其作为抑制剂浓度函数下的抑制作用。从这些值中计算出IC50值。以下抑制作用表A和B中给出结果，适当时，以三位有效数字表达IC50值。
抑制作用表A
(IC50值以nM为单位) 实施例 MMP-1 MMP-2 MMP-13 1 ＞10,000 10 45 2 900 0.3 2 3 ＞10,000 148 1000 4 ＞10,000 ＞10,000 ＞10,000 5 ＞10,000 3500 ＞10,000 6 ＞10,000 -- 4000 7 ＞10,000 -- ＞10,000 8 ＞10,000 -- ＞10,000 9 ＞10,000 45.0 1500 10 ＞10,000 70.0 520 11 ＞10,000 2,300 2,200 12 ＞10,000 2.2 33.0 13D ＞10,000 3300 3800 13 ＞10,000 1.3 28.5 14 ＞10,000 35 900 15 ＞10,000 3,500 9,000 16 ＞10,000 2.4 2.7 17 ＞10,000 1,800 2,000 18 -- -- -- 19 ＞10,000 5.0 12.3 20 ＞10,000 1.8 14.8 21 ＞10,000 5.9 63
抑制作用表B
(IC50值以nM为单位)实施例 MT1-编号 MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-8 MMP-9 MMP-13 MMP 22 ＞10,000 15.5 170 800 300 5.5 2500 23 ＞10,000 1.0 4.3 24 ＞10,000 0.9 400 10.7 10.0 3.0 25.4 25 ＞10,000 3.3 100 115 370 2.6 1700 26 ＞10,000 6.5 1750 37.2 970 40 1920 27 ＞10,000 3.3 300 210 520 3.0 690 28 ＞10,000 0.4 1.8 29 ＞10,000 370 2000 30 ＞10,000 ＞10,000 ＞10.000 31 ＞10,000 1.4 7.7 32 ＞10,000 110 730 33 ＞10,000 0.9 100 1.5 5.0 360 34 ＞10,000 330 2500 35 ＞10,000 21 110 36 ＞10,000 3.0 600 12.2 8.0 18.0 300 37 --- --- --- 38 20 1700 82 39 120 400 100 40 80 4400 50 41 ＞10,000 6.0 8000 120 470 100 4000 442 ＞10,000 42 1200 43 ＞10,000 200 3700 44 ＞10,000 206 330 45 ＞10,000 1.8 900 114 3.0 13.9 300 46 ＞10,000 0.3 1.5 47 ＞10,000 11 6.7 48 ＞10,000 1.0 2.2 49 ＞10,000 1.1 19 50 ＞10,000 1.1 1300 12.2 9.0 18.6 270 51 ＞10,000 1000 6700 52 1500 ＞10,000 4000 53 ＞10,000 240 1900 54 ＞10,000 0.8 31.6 70.0 2.0 1.6 200 55 ＞10,000 5.9 63 56 ＞10,000 9.0 20.0 57 ＞10,000 12.1 250实施例59：体内血管生成试验
血管生成研究依据刺激和抑制新血管响应的可靠性和再生性模型进行。小鼠角膜的角膜微囊试验提供了该血管生成模型。参见，Investigative Ophthalmology&Visual Science，1996年7月，37卷，第8期中，Kenyon，BM，等，A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea。
在该试验中，制备大小均等含有bFGF和硫糖铝的HydronTM微球，然后手术植入邻近颞缘的小鼠角膜基质中。该微球通过将含有10μg重组bFGF、10mg硫糖铝和10μL 12％HydronTM乙醇液的20μL无菌盐水制成混悬液形成。然后将该浆状液置于10×10mm无菌尼龙筛片上。干燥后，分离筛的尼龙滤层，得到微球状沉淀。
将7周龄C57B1/6雌性小鼠麻醉，然后用jeweler氏镊子将眼球突出，制备角膜囊。应用解剖显微镜，用#15手术刀，平行于直肌侧插入，进行约0.6mm长的基质内中心线性角膜切除术。用改进的白内障手术刀，向颞缘方向，解剖薄片状微囊。将该微囊拉伸至1.0mm内的颞缘处。用jeweler氏镊子，将单个微球置于该微囊基底的角膜表面上。然后将该微球推进至微囊的颞端。然后向眼部加入抗菌素软膏。
试验期间，以日基础量给予小鼠服用试验化合物。动物的服药剂量以化合物的生物利用度和全部的效能为基础，如，口服剂量为50mg/kg，每日两次。在大约第3天，开始角膜基质新血管化，使其在试验化合物影响下继续进行至第5日。第5日，通过用狭缝灯显微镜观察新血管的进展，评价血管生成抑制的程度。
将小鼠麻醉，再将研究的眼球突出。测定新血管化最大的血管长度，即从血管丛缘至微球处的长度。另外，测定新血管化的邻接的环状面区域，以时钟时数为单位，30度的弧为一时钟时数。按以下公式计算血管生成的面积。
然后将研究的小鼠与对照组小鼠对比，记录新血管化面积的差异。所设计的化合物一般呈现出约25％-75％的抑制，而介质对照组抑制率为0。
可以看出，在不背离本发明新概念的精神和范围下，可进行多种修饰和改变。所给出的特定实施例并不作任何限定。该公开内容(包括这类修饰)均包括在权利要求书的范围之内。