4，6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基) 氨基)-嘧啶的制备 【发明背景】
本发明涉及用于制备在制备除草剂上有用的中间体化合物的方法。更具体地说，本发明涉及制备4，6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基)氨基)-嘧啶(下文称作“DPAP”)的改进方法，而DPAP用作制备磺酰脲除草剂的中间体。
用于除草剂的中间体优选无大量的杂质，特别是本身会被携带至最终除草剂的杂质。农业产品中的杂质要经严格的法规检查，并受到严格的限制。制备中间体的有利方法不仅要有利于产生高收率，而且要有利于高纯度地生产所要制备的中间体，这样就几乎不需要，优选不需要进一步的纯化。因此，本发明的目的是提供高收率和高纯度地制造DPAP的方法。
参考文献美国5,102,444和美国5,017,212公开了磺酰脲类除草剂的制备相同的DPAP的制备和用途，但没有公开本发明的内容。
发明概述
现己发现一种高收率和高纯度制备4，6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基)氨基)-嘧啶的方法。本发明的制备4，6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基)氨基)-嘧啶的方法包含在惰性溶剂中，在酸受体存在下，在10至45℃之间地温度下，使2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶与氯甲酸苯酯反应。
发明详述
本发明的方法包含在选自1，4-二噁烷和四甲基脲的惰性溶剂中，在N，N-二甲基苯胺存在下，在10至45℃的温度下，使2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶与氯甲酸苯酯反应。
优选的溶剂是1，4-二噁烷。
氯甲酸苯酯的量通常是至少化学计量。优选的氯甲酸苯酯是超出化学计量10-75％
酸受体N，N-二甲基苯胺通常是以与氯甲酸苯酯等摩尔的量存在。
优选的反应温度是在20至30℃的范围内。对压力不进行控制，且是在常压环境下。
在典型的操作中，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶，溶剂和酸受体是在反应器中混合，反应器装备有搅拌器和用于冷却反应的器件。将氯甲酸苯酯加入到保持在所需温度的搅拌着的反应混合物中。氯甲酸苯酯的加入速率无严格限制，且可以是任何方便的速率，只要此速率使所需的反应温度得以保持。起始2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶和产物DPAP基本上不溶解于溶剂，且作为淤浆存在于反应混合物中。有时DPAP形成超饱和溶液，该溶液可以通过引入相同的晶种来诱导出结晶。加毕所有的成分之后，通常将反应混合物在反应温度保持约4至24小时，之后用水骤止反应。产物通过过滤回收，用水洗涤(且任选用异丙醇洗涤)并在增高的温度下，通常约55℃下，在真空下干燥。
杂质N，N′一双(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)脲在过滤步骤中与产物DPAP一起回收。然而，本方法产生的这种杂质的水平是如此之低，以致于即使有的话也几乎不需要将DPAP进一步纯化。降低产品杂质的量或是消除产物纯化是有利的，因为这样可以避免多佘的纯化步骤和由此损失的产物。
业己发现，产物收率和形成的N，N′-双(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)脲杂质完全取决于溶剂和酸受体的选择。与US 5,102,444和US5,017,212的现有技术方法(其中的溶剂是四氢呋喃和酸受体是二甲基吡啶)相比，采用1，4-二噁烷或四甲基脲溶剂和N，N-二甲基苯胺酸受体的本发明方法。提供高得多的收率和低得多N，N′-双(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)脲杂质。
过量添加氯甲酸苯酯也被认为有助于使N，N′一双(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)脲杂质保持在低水平。添加过量的氯甲酸苯酯的好处被认为是与溶剂和酸受体对收率和纯度的任何影响无关且是加之于所述的影响之上的。
下列实施例说明本发明及其优点。
实施例1
将500mL的烧瓶装上23.8g(0.154mol)2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶，29.1g(0.240mol)N，N二甲基苯胺和110mL 1，4-二噁烷。将此混合物用冰浴冷却至5℃。之后滴加入37.58g(0.24mol)氯甲酸苯酯，与之同时保持反应混合物温度低于20℃。将反应混合物在室温(20至25℃)下搅拌16小时，之后冷却回到5℃。向此反应混合物中加入水325mL；在添加期间保持温度低于20℃。将反应混合物(为淤浆)过滤，并将固体物用另外的50mL水洗涤两次。固体物通过经滤器的抽吸而干燥。熔点为117-120℃的回收固体物重量为34,24g。计算收率为81％，未校正纯度。
实施例2
重复实施例1的过程，除了用110mL的四甲基脲代替1，4-二噁烷。熔点为117-120℃的回收固体物重量为35.77g，计算收率为85％，未校正纯度。
实施例A(对比)
此实施例说明四氢呋喃(THF)溶剂与N，N-二甲基苯胺酸受体的应用。收率低于实施例1和2。从较低的熔点范围来判断，产物纯度也低。
将500mL烧杯装上23.8g 2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶29.10gN，N-二甲基苯胺和110mL THF。将混合物用冰浴冷却至5℃，并缓慢加入37.58g氯甲酸苯酯，与之同时保持温度低于20℃。在室温(20°-25℃)搅拌16小时后，将该混合物冷却到5℃。向此反应混合物加入360mL水，与之同时保持温度低于室温。将反应混合物(为淤浆)过滤，并将固体物用两等份50mL水洗涤。固体物在过滤器上干燥，之后置于盘中风干。具有熔点114-117℃的回收固体物重量为22.93g，计算收率为54％，未校正纯度。
实施例3
将250mL烧杯装上15.6g(0.101mol)2-氨基-4，6-二甲氧基吡啶，20mL(0.158mol)N，N-二甲基苯胺，50mL 1，4-二噁烷和20mL(0.159mol)氯甲酸苯酯。将混合物在室温下(20°-25℃)搅拌2小时，之后在相同的温度下静置16小时。将反应混合物转移到含有140mL水的另一烧杯中。形成的油最终成为结晶。将反应混合物过滤，固体物用三份50mL等份的水洗涤，和用二份25mL等份的异丙醇洗涤。固体物通过将空气穿过过滤器来干燥。熔点为122°-123℃。固体物分析：96.9％4，6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基)氨基)嘧啶，1.54％2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶和0.20％N，N′一双(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)脲。回收22.8g固体物总量，校正纯度为79.8％
实施例(对比)
此实施例说明2，6-二甲基吡啶酸受体与1，4-二噁烷溶剂。收率和纯度低于实施例3。
重复实施例3，除了用20mL N，N-二甲基苯胺代替19mL(0.163mol)2，6-二甲基吡啶。产物的熔点为115°-117℃。分析为85.7％4，6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基)氨基)嘧啶0.47％ 2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶和1，14％N，N′-双(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)脲。回收24.8g固体物总量，校正纯度为76.8％。
实施例4
问100加仑反应器装入120kg 1，4-二噁烷59.1kg(488mol)N，N-二甲基苯胺和47.7kg(308mol)2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶。经1.5小时加入76.4kg(488mol)氯甲酸苯酯，与之同时通过夹套冷却来保持温度在25℃。氯甲酸苯酯加毕之后三小时，反应物用少量的预先制备的DPAP晶体作为晶种接种。再过30分钟，将反应物再接种一次。在25℃下继续搅过另一11小时。之后将反应淤浆转移至己含有159kg水的300加仑反应器中；在此反应器中的温度通过调节反应淤浆的转移速率和300加仑反应器的夹套冷却来保持在低于35℃。之后100加仑反应器和转移管用11,4g 1，4-二噁烷冲洗。在加入另外的280kg水之前，将所得的淤浆再搅拌30分钟。在将淤浆放出至过滤器前，继续搅拌30分钟。反应器用水冲洗，接着用异丙醇冲洗，冲洗液用来洗涤过滤器饼。之后在55℃在100mmHg或更低的真空下，将产物干燥。
按此过程做了23批，所有批次的平均纯度为97.1％。综合平均收率(对纯度作校正)为88.3％。