可用作抗菌药的红霉素的6-O-酰基酮内酯衍生物 相关申请的交叉参考
本申请要求2002年6月28日提出的临时专利系列60/392,513号和2001年12月5日提出的60/338,566号在35U.S.C.§119(e)下的权益，所述两个临时申请均通过引用并入本文。
发明领域
本发明领域涉及具有抗菌活性的大环内酯化合物，涉及含有这类化合物的药物组合物，以及涉及采用这类化合物治疗细菌感染的方法。
发明背景
众所周知红霉素为广泛用于治疗和预防由革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的抗菌剂。但是，由于红霉素在酸性环境中稳定性较低，常常产生如较差及不稳定的口腔吸收等负反应。如其它类型的抗菌剂，随着时间推移，一些菌株已经对红霉素产生耐药性和不足的敏感性，这在患有社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺感染以及骨和关节感染等疾病的病人中已得到证实。特别有问题的病原体包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)和抗青霉素和头孢菌素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)。因此，不断需要鉴定出具有改进的抗菌活性和/或意想不到的对各种目标微生物，特别是红霉素耐药性菌株的选择性的新红霉素衍生物。
以下参考文献涉及各种公开的具有抗菌活性的红霉素衍生物：
Brain等地EP 216,169和US4,826,820公开了具有抗菌活性的6-氨基甲酸酯红霉素衍生物，据称该物质″具有抗菌性能，尤其是同时对抗革兰氏阳性细菌和一些革兰氏阴性细菌″。
Agouridas等的US5,444,051、US5,561,118和US5,770,579公开了具有下式结构的红霉素化合物：
其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均可用作抗菌剂。
Or等的US5,866,549和WO 98/09978公开了6-O-取代的酮内酯，据称该类物质具有比红霉素A和6-O-甲基红霉素A高的酸稳定性以及对革兰氏阴性细菌和对大环内酯具有耐药性的革兰氏阳性细菌的增强的活性。
Or等的WO 97/17356公开了三环红霉素衍生物，据称该类物质可用于治疗和预防细菌感染。
Phan等的WO 99/21871公开了具有下式结构的2-卤代-6-O-取代的酮内酯(ketolide)衍生物：
其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均具有抗菌活性。
Or等的WO 99/21864公开了6，11-桥接的红霉素衍生物，据称这类物质具有抗菌活性。
Phan等的WO 00/75156公开了一种6-O-氨基甲酸酯酮内酯化合物，据称该化合物可用于治疗和预防哺乳动物的感染。
Kaneko等人的EP1146051公开了下式的大环化合物，其可用作哺乳动物的抗菌药和抗原生动物药
式中取代基如在参考文献中所述。
Kaneko和McMillen的EP1114826公开了可用作抗菌药、抗原生动物药和/或促运动剂的新红霉素衍生物。
Dirlam等的WO 00/71557公开了可在哺乳动物(包括人)、鱼和鸟中用作抗菌药和抗原生动物药的13-甲基-红霉素衍生物。
Ma等的US6,355,620公开了可用于治疗细菌感染的C-2改性红霉素衍生物。
Hlasta等的WO 02/032918公开了拥有抗感染活性和可用于治疗细菌和原生动物感染的一系列红霉素酮内酯类。
Hlasta等的WO 00/062783公开了可用于治疗细菌和原生动物感染和用于治疗其他涉及胃能动性疾病的红霉素类似物。
Or等的US5,922,682公开了具有抗菌活性的多环红霉素化合物。
Or等的US6,034,069公开了具有抗菌活性的3′-N-改性的6-O-取代的红霉素酮内酯化合物。
发明概述
本发明提供了一种式1的化合物，或其光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋体混合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式1
其中：
R1选自氢、卤素和羟基；
Z选自-NH-(CH2)n-、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-NH-C1-C6链烯基-、-C1-C6链烯基-、-O-C1-C6链烯基-、NHC1-C6-炔基-、-C1-C6炔基-和-O-C1-C6炔基-，其中n为一个0到5的整数；
R2选自氢、芳基和杂芳基；
R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C10)烷基、芳基(C2-C10)链烯基、芳基(C2-C10)炔基、杂环(C1-C10)烷基、杂环(C2-C10)链烯基和杂环(C2-C10)炔基、C3-C6-环烷基、C5-C8-环烯基、在各烷基或烷氧基中含1-6个碳原子的烷氧基烷基和在每个烷基或硫代烷基中含1-6个碳原子的烷硫基烷基；
R4为氢或羟基保护基；
W选自下面的基团：
(1)下式的取代吡咯
其中
R5和R6独立地选自氢、CN、-C(NH)CHR10R11、硝基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-SO2R7、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基，其中：
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基；并且
R10和R11独立地选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基，或R10和R11与它们连接的原子一起形成任选取代的4-8元碳环，其中取代基选自C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、芳基和杂芳基；
(2)-OR9，其中
R9独立地选自C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基和C5-C8-环烯基；
(3)-NR10OR11，其中
R10和R11独立地选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基，或R10和R11与它们连接的原子一起形成任选取代的5-8元杂环，其中取代基选自C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、芳基和杂芳基；
(4)-NR12NR13R14，其中
R12、R13和R14独立地选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基，
或R12和R13与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-8元杂环，其中取代基选自C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、芳基和杂芳基；
或R13和R14与它们连接的氮原子一起形成任选取代的3-8元杂环或任选取代的5-10元杂环，其中取代基选自C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、芳基和杂芳基；
(5)-NR15N＝CHR13a，其中
R15独立地选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基；和
R13a独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基；
(6)-NR10NR11C(O)R16，其中
R16独立地选自氢、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基；
(7)-NR10NR11C(O)OR17，其中
R17独立地选自C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基；
(8)-NR10NR11C(O)NR18R19，其中
R18和R19独立地选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基；或者R18和R19与其连接的氮一起形成任选取代的3-8元杂环或任选取代的5-10元杂芳环，其中所述取代基选自C1-C8-烷基、C2-C8链烯基、C2-C8-炔基、芳基和杂芳基；
(9)-NR10NR21SO2R20，其中
R20独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基；和
R21独立地选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、C2-C6酰基、芳基和杂芳基；
(10)-SR9，其中
R9独立地选自C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8环烷基和C5-C8-环烯基；
(11)-CHR10R11，其中
R10和R11独立地选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基；或者R10和R11与其连接的原子一起形成任选取代的4-8元碳环，其中所述取代基选自C1-C8-烷基、C2-C8链烯基、C2-C8-炔基、芳基和杂芳基；和
(12)下式的取代吡唑
其中
R22和R23独立地选自氢、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、芳基和杂芳基，其中
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基；
X和X’与它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NRc，或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢、烷基、链烯基和炔基；和
Y和Y’与他们连接的碳原子一起形成-C＝O、-CHOH、C＝NRc或C＝NORc，其中Rc独立地选自氢、烷基、链烯基和炔基。
上式的化合物可用作治疗如人和动物的患者的细菌感染的抗菌药。
本发明还涉及一种治疗患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物。
本发明还涉及一种预防患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的式1化合物。
本领域技术人员可从下面的说明中清楚其它目标和优点。
本发明详述
关于上面说明、如下应用某些定义。
除非另加说明、否则在整个该公开所用的标准命名法下、首先描述所指侧链的末端部分、然后描述与连接点相邻的官能团。
除非另加具体指明、否则单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括具有1到8个、或该范围内的任何数目的碳原子的直链和支链。术语“烷基”指直链或支链烃。“链烯基”指具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。“炔基”指具有至少一个碳碳叁键的直链或支链烃。例如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。“烷氧基”是由前述直链或支链烷基形成的氧醚。“环烷基”含有3到8个环碳并优选包含5到7个环碳。“环烯基”含有5到8个环碳和至少一个碳碳双键。所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和烷氧基可独立被一个或多个基团取代，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、氧代基、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-COORa、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa和NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基。“芳烷基”、“杂芳烷基”和“杂环烷基”分别为取代了芳基、杂芳基和杂环基的烷基。“芳烯基”、“杂芳烯基”和“杂环烯基”分别是取代有芳基、杂芳基和杂环基的链烯基。“芳炔基”、“杂芳炔基”和“杂环炔基”分别是取代有芳基、杂芳基和杂环基的炔基。
本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“酰基”是指通过除去羟基从有机酸得到的具有2到6个碳原子的有机基团(支链或直链)。本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“Ac”是指乙酰基。
术语“卤基”、“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。(单-、二-、三-和全-)卤烷基是其上的氢原子被卤素独立置换而取代的烷基。
单独使用或作为取代基的一部分使用的“芳基”或“Ar”是碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。所述碳环芳基可通过其上的1到3个氢原子被以下基团取代：卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或酰氨基。示例性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、羰乙氧基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲氨基甲酰苯基等。“Ph”或“PH”是指苯基。
无论单独使用或作为取代基的一部分使用，“杂芳基”均是指环状、完全不饱和基团，其具有五到十个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；0-3个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子；剩余的环原子为碳。该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接。杂芳基的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、N-氧代-吡啶基、1，1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘啶基、二氮杂萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基等。所述杂芳基可通过其上的1到3个氢原子被卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或酰氨基取代。杂芳基也可被一个单-氧代基取代而得到例如4-氧代-1H-喹啉。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的、完全饱和、部分饱和或非芳环基团，这种基团为例如3至7元单环、7至11元双环或10至15元三环体系，在含有至少一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。杂环基的各个含有杂原子的环中含有1、2或3个选自N、O和S原子的杂原子，其中所述N和S原子还可任选被氧化。N原子可任选被季铵化。杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接。
单环杂环基的例子包括：吡咯烷基；氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、二噁烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、2-氧氮杂基、氮杂基等。双环杂环的例子包括：奎宁环基、四氢异喹啉基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、色酮基、香豆素基、异色满基、异二氢吲哚基、胡椒基、四氢喹啉基等。所述杂环基可独立地将其上的1到3个氢原子用OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或酰氨基取代。
所指定的碳原子数(如C1-C8或C1-8)应独立指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指较大取代基中的烷基部分，其中烷基作为该较大取代基的前缀出现。
除非另有声明，否则在分子具体位置处的任何取代基或变量的定义均与其在该分子其余位置处的定义无关。可以理解本领域技术人员可选择在本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定并且易于通过本领域人们熟悉的技术以及本文中所述的方法合成的化合物。
术语“羟基保护基”是指本领域已知的用于该目的的基团。常用的羟基保护基在如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis(第二版，John Wiley & Sons，New York(1991))中有公开，该文献通过引用结合到本文中来。示例性的羟基保护基包括但不限于四氢吡喃基；苄基；甲硫基甲基；乙硫基甲基；苯基磺酰基；三苯基甲基；三取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基，如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基和4-硝基苯甲酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基。
当本发明的化合物具有至少一个不对称中心时，它们可以以对映异构体存在。当这些化合物具有两个或多个不对称中心时，它们还可以非对映异构体形式存在。此外，所述化合物的一些晶型可以以多晶型物存在，这些多晶型物包括在本发明的范围内。还有，一些这类化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用的有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物同样包括在本发明的范围内。
一些本发明化合物可具有反式和顺式异构体。此外，当本发明化合物的制备方法得到的是立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术(如制备色谱)分离。制得的化合物可为单一的立体异构体或为一些可能的立体异构体的混合物的外消旋形式。可通过合成或拆分得到非外消旋形式。例如，可通过标准技术(例如通过成盐形成非对映异构体对)将这些化合物拆分为它们各组成对映异构体。还可将这些化合物通过共价键键合到手性助剂上，随后通过色谱分离和/或结晶分离并除去手性助剂，这样来将这些化合物拆分。或者，可施用手性色谱拆分这些化合物。
短语“药学上可接受的盐”是指游离碱的一种或多种盐，该盐拥有所需的游离碱的药理学活性并且是生物学或其它方面所需要的。这些盐可源于无机酸或有机酸。无机酸的例子有盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。适合的盐还可是是无机碱或有机碱的盐，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等形成的盐。在本发明的范围内也包括含不同量水的化合物的水合形式，例如一水合物、半水合物和倍半水合物形式。本发明还包括本发明化合物的前药。所述前药通常为化合物的功能衍生物，在体内容易转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药/给予”应包括采用具体公开的化合物或采用没有具体公开，但在给予患者后在其体内转化为特定化合物的那些化合物来治疗所公开的各种疾病。选择和制备合适前药衍生物的常用方法参见如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985。
术语“患者”包括但不限于任何动物或人工改造动物。人为其中的一个特定例子。
术语“耐药”或“耐药性”是指微生物在常规有效浓度的目前常用的抗菌剂(如抗生素)的存在下存活的特性。
本发明中所述的化合物由于具有新的结构而拥有抗菌活性，并且可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。
其中R2为氢并且Z为-(CH2)n-(式中n为0)的式1的化合物是本发明的优选实施方案。
其中W选自如上所述的基团(1)、(2)、(3)或(4)的式1的化合物是本发明另外优选的实施方案。
R3为乙基的式1化合物也是本发明优选的实施方案。
R4为氢的式1化合物也是本发明优选的实施方案。R4也可选自酰基和芳酰基。
式1的化合物，其中R2为氢并且Z为-(CH2)n-(式中n为0)，W选自如上所述的基团(1)、(2)、(3)或(4)，R3为乙基并且R4为氢，为本发明的另外优选的实施方案。
式1化合物的特别优选的实施方案是具有式1’的化合物：
式1’
式中R1、R3、R4和W如上定义。
R1选自H和F的基团的式1’化合物是本发明的优选实施方案。
R3为乙基的式1’化合物也是本发明的优选实施方案。
R4选自基团H和酰基的式1’化合物是本发明其他优选的实施方案。
式1’的化合物，其中W选自如上定义的基团(1)、(2)、(3)、(4)、(10)、(11)和(12)，也是本发明的优选实施方案。
R1为H并且R3为乙基的式1’化合物仍是本发明优选的实施方案。
R1为F并且R3为乙基的式1’化合物仍是本发明优选的实施方案。
R1为H、R3为乙基并且R4为H的式1’化合物也是本发明优选的实施方案。
式1’的化合物，其中W选自如上定义的基团(1)和(2)，仍是本发明的优选实施方案。
本发明还提供了制备所述各种化合物的方法。
式1的化合物可由易得的原料如本领域人们熟悉的红霉素和红霉素衍生物制备。以下所列的方案1到13为制备本发明化合物的代表性方法。
方案1
方案1说明了本发明化合物的前体2′，4″-二乙酰基-6-氨基甲酰基-11，12-二脱氧-11，12-亚胺基羰氧基红霉素A(VI)和2′-乙酰基-6-氨基甲酰基-11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖基(descladinosyl)-11，12-亚胺基羰氧基红霉素A(VII)的合成方法。
在-20℃到37℃的温度和在叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下，在适合的溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃(THF)中，将红霉素A用乙酸酐处理而形成2′，4″，11-三乙酰基红霉素A(I)。所述10，11-脱水衍生物(II)可容易地在-78℃到80℃的温度下通过用碱在惰性溶剂如THF、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷(DME)或二甲基甲酰胺(DMF)中处理I 1-24小时来获得。适用于消去反应的碱包括但不限于六甲基二甲硅烷基氨基化(disilazide)钠、六甲基二甲硅烷基氨基化钾、二异丙基氨基化锂(LDA)、四甲基哌啶化锂、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和四甲基胍。本领域技术人员知道可使用其它合成2′，4″-二乙酰基-10，11-脱水红霉素A的方法，包括用碳酸乙二醇酯将红霉素A转变成11，12-环碳酸酯衍生物，接着用四甲基胍进行消去反应，其如Hauske，J.R.和Kostek，G.在J.Org.Chem.1982，47，1595中所述。然后2′和4″-羟基的选择性保护可容易地在叔胺碱的存在下用乙酸酐来进行。同样可使用其它保护基团方案。例如，红霉素A可在与如上所述获得2′，4″，11-三乙酰化红霉素A衍生物的类似条件下用苯甲酸酐、丙酸酐或甲乙酸酐处理，然后进行消去反应获得相应的10，11-脱水化合物。
一旦获得适当保护的10，11-脱水衍生物，两叔羟基的衍生可通过在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF中、在-20℃到37℃下，用三氯乙酰基异氰酸酯处理1-24小时来进行，获得二-(N-三氯乙酰基)氨基甲酸酯衍生物(III)。N-三氯乙酰基氨基甲酸酯官能基可在20-80℃的温度下在含水溶剂混合物如甲醇/水中用适合的碱如三乙胺处理1-24小时而水解成相应的伯氨基甲酸酯。其它碱同样可用于进行这种转化，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。在所述反应条件下，在12-位形成的伯氨基甲酸酯自动迈克尔加成到α，β-不饱和酮的亲电子的11-位，并且2′-乙酰氧基水解成相应的羟基而形成环氨基甲酸酯衍生物(IV)。化合物IV通常以在C10-位的甲基差向异构体的混合物形式被分离，其可在-78℃到80℃的温度下，在适合的溶剂如THF、二噁烷、DME、DMF或叔丁醇中，用平衡碱如叔丁氧钾、四甲基胍或DBU处理1-24小时容易地转变成所需的C10-β-甲基差向异构体(V)。2′-羟基去保护形成VI可在-20℃到37℃的温度下，在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)和任选的酰化催化剂(如DMAP)存在下，在适合的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中用乙酸酐处理2-48小时进行。可以理解也可使用糖羟基的正交保护策略，即用代用试剂如苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二甲硅烷基胺或三烷基甲硅烷基氯处理V。最后，克拉定糖的选择性去除可通过VI与酸(如盐酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水的存在下反应形成VII来完成。在-10℃到37℃的温度下反应时间一般为0.5-24小时。
方案2
方案2描述了式VIII和IX的化合物与式1a的本发明化合物的合成。可在-20℃到37℃的温度下，在适合的溶剂(如二氯甲烷)中，在三氟乙酸钯的存在下，用二甲亚砜(DMSO)和碳二亚胺(如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)处理氧化VII的3-羟基1-24小时，形成化合物VIII。作为选择的氧化方法包括采用N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络合物处理，接着采用叔胺碱、Dess-Martin periodinane或草酰氯/DMSO处理，随后采用叔胺碱处理。通过在-20℃至65℃下，使化合物VIII与甲醇进行酯交换2-48小时，可容易地将其2′-乙酰基除去，得到化合物IX。脱去2′-乙酰基保护基的作为选择的方法包括在碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化钠或碳酸钾存在下进行醇解，或采用氨的甲醇溶液进行氨解。式1a的化合物可通过IX与适当取代的1，4-二醛或其等价物在酸的存在下反应来获得。1，4-二醛的等价物包括2，5-二烷氧基四氢呋喃、1，4-二醛单缩醛和1，4-二醛二缩醛。进行这种转变的优选酸是在-20℃到100℃下的在适合溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中的三氟乙酸。一般来说，所述反应进行2-96小时。优选的1，4-二醛或其等价物包括2-甲酰基-4，4-二甲氧基丁腈、四氢-2，5-二甲氧基-3-呋喃甲醛、四氢-2，5-二甲氧基-3-呋喃甲酸甲酯和四氢-2，5-二甲氧基-3-呋喃甲酸乙酯。
方案3
通过用肼、羟胺和醇取代吡咯可将式1a的化合物转变成本发明的其他化合物。这种转化的优选作用物是那些其中吡咯被吸电子基团取代的作用物，所述吸电子基团包括但不限于氰基、甲酰基和烷氧基羰基。一种特别优选的作用物是化合物1a，其中R5＝CN和R6＝H。方案3说明了式1a的化合物向式1b、1c和1d化合物的转化，其中R9、R10、R11、R12、R13和R14如前定义。式1b的化合物可通过1a与肼或适当取代的肼在适合的溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃)中、在-20℃到120℃下反应0.5-72小时来制备。式1c的化合物可通过1a与羟胺或适当取代的羟胺在适合的溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃)中、在-20℃到120℃下反应0.5-72小时来制备。用于式1b和1c化合物制备中的肼和羟胺可以是酸加成盐的形式，在这种情况下反应优选在碱(如吡啶、三乙胺或碱金属碳酸盐)的存在下进行。式1d的化合物可通过在-20℃到120℃的温度下，1a与适当取代的醇在适合的碱(如DBU、DBN、叔丁基四甲基胍、氢化钠、氢化钾或烷基锂)存在下，在适合的溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃)中反应0.5-72小时来制备。预成的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物也是制备式1d化合物的适合试剂。
方案4
如方案3所述通过化合物1a与肼反应获得的1e化合物可如方案4所示进一步转变成本发明的其他化合物。可通过在-20℃到120℃的温度下，在适当的溶剂中使化合物1e与适当取代的醛R13aCHO反应0.5-72小时转变成式1f的化合物，其中所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙腈、THF或二氯甲烷，所述反应优选在酸催化剂如乙酸、三氟乙酸或盐酸存在下进行。此外，在如上类似的条件下1e与1，3-二醛或1，3-二醛等价物(如2，5-二烷氧基四氢呋喃)反应产生任选取代的吡咯。化合物1f可用各种还原剂包括氰基硼氢化钠(在酸催化剂的存在下)和氢(在贵金属催化剂如披钯碳存在下)处理转变成式1g的化合物。化合物1e转变成式1g的化合物也可在没有分离式1f的中间体化合物的情况下进行。将化合物1e转变成式1g的化合物的一种优选方法包括的乙酸存在下，在甲醇溶剂中用适当取代的醛处理0.5-24小时，并然后加入氰基硼氢化钠，如果需要再加入乙酸而在0.5-72小时后得到式1g的化合物。在化合物1e向式1g化合物直接转化中，根据醛的反应性和所用醛的当量数，也可能分离出其中R13a和R14a相同的式1h的化合物(其也是本发明的化合物)。另外，可例如通过在乙酸和氰基硼氢化钠的存在下、在甲醇中使式1g化合物与醛R14aCHO反应制备其中R13a和R14a不必相同的式1h化合物。化合物1e向式1h化合物的转化也可在没有分离式1g中间体化合物的情况下进行。例如，可在乙酸的存在下，在甲醇溶剂中用适当取代的醛R13aCHO处理化合物1e 0.5-24小时，接着加入氰基硼氢化钠并且需要时加入另外的乙酸。在反应0.5-72小时后，任选在另外的乙酸和另外的氰基硼氢化钠的存在下加入第二种适当取代的醛R14aCHO，而在0.5-72小时后形成式1h的化合物。另外，如果使用二醛，可制备其R13a和R14a连接成环的式1h化合物。例如，在三乙基硅烷和三氟乙酸的存在下，化合物1e与1，5-二醛或1，5-二醛等价物如3，4-二氢-2-烷氧基-2H-吡喃的反应产生了其R13a和R14a连接成哌啶环的式1h化合物。
方案5
在R14a含有可转变成离去基团的官能基的情况下，在适当的条件下可能发生与α-氮原子形成杂环的分子内反应。这于方案5说明。例如，其n为1-3的整数的式1j′化合物可在适合的还原剂(如氰基硼氢化钠)和酸催化剂(如乙酸)存在下，在0-60℃的温度下，通过化合物1k′与二醛的反应来获得。进行该转化的适合二醛包括例如戊二醛、丁二醛和丙二醛。或者，可使用适合的二醛等价物，如3，4-二氢-2-甲氧基-2H-吡喃、2，5-二甲氧基四氢呋喃或1，1，3，3-四甲氧基丙烷。式1j′化合物向式1k′杂环的转变可在-20℃到60℃的温度下，在碱存在下，在惰性溶剂中与适合的磺酰氯(如对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)反应1-120小时完成。适合进行该转化的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。适合的溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
方案6
方案6显示将按上述方法制备的式1i化合物转变成式1k、1l、1m和1n的本发明的其他化合物的方法。在其中一些转化的中，在所需的转化同时可能会发生2′-羟基的衍生化。在适当的条件下，如下面详细描述，2′-衍生化化合物可转变成相应的2′-羟基化合物。
可通过在叔胺存在下使式1i化合物与过量酰化剂反应，接着通过上述方法，如在-20℃到60℃的温度下用甲醇进行酯交换将2′-羟基脱酰化而形成式1k的化合物。或者，可在-20℃到60℃的温度下，任选在胺碱(如吡啶)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中，通过式1i的化合物与酰化剂(根据酰化剂的反应性为1-4当量)反应1-48小时直接制备式1k的化合物。酰化剂包括酰卤、酸酐和酸，同时存在活化剂如二环己基碳二亚胺、EDCl、BOP-Cl、BOP、PyBOP等。可在叔胺存在下，通过式1i的化合物与过量羰基化剂反应，接着通过上述方法如在-20℃到60℃的温度下与甲醇酯交换2-48小时将2′-羟基脱酰化得到式11的化合物。或者，可在-20℃到60℃的温度下，任选在胺碱(如吡啶)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中，通过式1i的化合物与羰化基剂(根据羰化基剂的反应性为1-1.5当量)反应1-48小时直接制备式1l的化合物。羰化基剂包括氯甲酸酯、氟甲酸酯、叠氮基甲酸酯和焦碳酸酯。可在-20℃到60℃的温度下，任选在胺碱(如吡啶)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中通过式1i的化合物与氨基甲酰氯(在叔胺的存在下)或与异氰酸酯(根据氨基甲酰氯或异氰酸酯的反应性，为1-1.5当量)反应1-120小时转变成式1m的化合物。可在-20℃到60℃的温度下，任选在胺碱(如吡啶)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中，通过式1i化合物与磺酰氯(在叔胺存在下)或与磺酸酐(根据磺酰氯或磺酸酐的反应性，为1-1.5当量)反应1-48小时转变成式1n的化合物。
方案7
其R21′为C2-C6酰基的式1m′化合物可以两步法从式1l′的化合物制备，所述两步法包括在胺碱(如吡啶)存在下使式1l′的化合物与过量酰化剂反应，接着在-20℃到60℃下通过上述方法如用甲醇酯交换2-48小时来将2′-羟基脱酰化(方案7)。
方案8
方案8说明了合成式1o′的N-烷氧基氨基甲酸酯化合物(其中Ar为芳基或杂芳基)的另一种方法。式1n′的化合物(如方案3所示通过式1a的化合物与O-烯丙基羟胺反应制备)可在Pd(O)或Pd(II)催化剂、膦配体、和胺或无机碱的存在下，在20-120℃和在Heck条件下，用芳基或杂芳基的卤化物或三氟甲磺酸酯(ArX)反应2-72小时转变成式1o′的化合物。适合进行该转化的钯催化剂包括例如乙酸钯(II)、四(三苯膦)合钯(O)等。适合的膦配体包括例如三苯膦、三邻甲苯膦等。适合的碱包括叔胺(如三乙胺)、乙酸钠或乙酸钾和碳酸氢钠。适合的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲亚砜。
方案9
方案9说明了式1c的N-烷氧基氨基甲酸酯化合物的合成方法，其中R10为C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基和C3-C8-炔基并且R11如前定义。可在0-100℃的温度下，在还原剂和酸催化剂存在下，在适合溶剂(如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中，通过式1p′的化合物(通过式1a的化合物与适当取代的羟胺反应制备)与适当取代的醛反应2-72小时转变成式1c的化合物。进行该转化的一种优选还原剂是三乙基硅烷。一种优选的酸催化剂是三氟乙酸。
方案10
本领域技术人员清楚可改变本发明化合物的合成程序中各步骤顺序，条件是在分子中存在的官能团与所需的选择性转变相匹配。这在方案10中说明，其中W′为除以外的W。例如，可在与如上所述的将化合物IX转变成化合物1a(方案2)的类似条件下将化合物VII转变成化合物1o。按照将化合物VIII转变成化合物IX(方案2)的方法去除2′-乙酰基得到化合物1p。然后可通过类似于上面方案3-9的方法将化合物1p转变成式1q的化合物。或者，可按照方案2中VII向VIII的转变的类似方法将化合物1o的3-羟基氧化成化合物1r的酮。按照将化合物VIII转变成化合物IX(方案2)的方法可容易地将1r的2′-乙酰基去保护得到式1a的化合物。化合物1a然后可如方案3-9的方法转变成式1s的化合物。
方案11
方案11说明了制备本发明化合物(1a)的另一可选途经。在-20℃到100℃的温度下、在酸(如三氟乙酸)存在下，在适合的溶剂(如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中使化合物VI与适当取代的1，4-二醛或其等价物反应2-96小时，同时去除克拉定糖并形成吡咯得到化合物1o。1，4-二醛的等价物包括2，5-二烷氧基四氢呋喃、1，4-二醛单缩醛和1，4-二醛二缩醛。在化合物1o转变成化合物1a后接着上述的步骤(方案10)。
方案12
方案12(其中R1a为卤素)说明了可将式VIII化合物转变成式1v化合物的方法。
化合物VIII的氟化可用众多氟化剂的一种来完成，得到其R1a为F的X，其中所述氟化剂包括在碱存在下的N-氟苯磺酰亚胺、碱存在下的1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双[四氟硼酸盐](SELECTFLUORTM)、10％ F2/甲酸、3，5-二氯-1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐、3，5-二氯-1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(triflate)、(CF3SO2)2NF、碱存在下的N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐和在碱存在下的N-氟全氟哌啶。可用碱存在下的六氯乙烷、磺酰氯、亚磺酰氯、碱存在下的三氟甲烷磺酰氯、氯或乙酸存在下的次氯酸钠进行VIII的氯化，得到R1a为Cl的X。适合的溴化剂包括氢溴化吡啶鎓、全溴化物、乙酸中的溴、碱存在下的N-溴琥珀酰亚胺、碱存在下的1，2-二溴乙烷或碱存在下的四溴化碳，得到R1a为Br的X。适合的碘化剂包括碱存在下的N-碘琥珀酰亚胺或碘，得到R1a为I的X。
卤代衍生物X向相应式1v化合物的转变可通过与上面非卤代化合物类似的合成途经来完成。例如，在-20℃到100℃的温度下，在适合的溶剂(如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中，在酸(如三氟乙酸)的存在下，使式X化合物与适当取代的1，4-二醛或其等价物的反应得到式1t的化合物。1，4-二醛的等价物包括2，5-二烷氧基四氢呋喃、1，4-二醛单缩醛和1，4-二醛二缩醛。可按照将化合物VIII转变成化合物IX的方法(方案2)容易地将式1t化合物的2′-乙酰基去保护，得到式1u的化合物。式1u的化合物然后可通过与上述方案3-9类似的方法转变成式1v的化合物。
方案13
同样，本领域技术人员可理解，通过改变各步骤的次序，可通过使适当保护的前体与适合的氟化剂反应并接着去保护来获得式1t′的化合物。这于方案13中说明，其中W′为除以外的W或-NR12NR13R14，其中R13或R14为氢。例如，可在-20℃到37℃的温度下，在适合的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)和任选的酰化催化剂(如DMAP)存在下，使式1q′的化合物与乙酸酐反应而转变成式1r′的化合物。如式VIII化合物向式X化合物(其中R1a为氟)的转变(方案12)中所述，将式1r′化合物氟化得到式1s′的化合物。最后，按照上述方法，如在-20℃到60℃下，用甲醇酯交换2-48小时将2′-羟基去酰化，得到式1t′的化合物。
方案14A
方案14A和14B说明了可将化合物VIII转变成式XI和XII的2α-和2β-氟衍生物的方法。化合物VIII的氟化可如上所述完成。用于将化合物VIII转变成2α-氟衍生物XI的试剂组合包括SELECTFLUOR和六甲基二甲硅烷基氨基化钠的DMF溶液和N-氟苯磺酰亚胺和叔丁醇钾的THF溶液。一般来说，所述反应在-78℃到-60℃的温度下进行5分钟到24小时。用于将化合物VIII转变成2β-氟衍生物XII的试剂组合包括N-氟苯磺酰亚胺和在DMF中的氢化钠。一般来说，该反应在0-20℃下进行1-24小时。
可通过与上面类似的合成途经将氟化衍生物XI和XII分别转化为相应的本发明的化合物1y和1b′。例如，在-20℃到100℃下，在适合的溶剂(如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中，在酸(如三氟乙酸)存在下，使式XI或XII的化合物与适当取代的1，4-二醛或其等价物反应分别得到式1w或1z的化合物。1，4-二醛的等价物包括2，5-二烷氧基四氢呋喃、1，4-二醛单缩醛和1，4-二醛二缩醛。按照将化合物VIII转变成化合物IX(方案2)的方法可容易地将式1w或1z化合物的2′-乙酰基的去保护，分别得到式1x或1a′的化合物。式1x或1a′的化合物然后可通过与上面方案3-9中所述的类似方法分别转变成式1y或1b′的化合物。
有机合成领域的技术人员会理解卤化反应也可在合成程序的较后阶段进行。例如，化合物1r的卤化(方案10)得到相应的2-卤代衍生物1t，这种转化同样可如方案12所示进行而转变成本发明的化合物。
方案15
含链烯基或炔基官能团的化合物可转变成相应的饱和化合物。例如，如方案15所示，取代的O-丙烯基碳酸酯衍生物如1c′可被转变成相应的取代的O-丙基碳酸酯衍生物(1d′)。一般来说，这种转变经催化转移氢化进行，其中在20-60℃的温度下，在适合的溶剂(如甲醇或乙醇)中，在适合的催化剂(如披钯碳)存在下，使所述烯烃与甲酸铵反应15分钟到24小时。也可使用其他还原双键的方法，例如在贵金属催化剂(如钯或铂)存在下用氢处理，或与二酰亚胺反应。本领域技术人员明白类似的O-丙炔基碳酸酯同样可在类似条件下还原成相应的O-丙烯基碳酸酯或O-丙基碳酸酯。
方案16
方案16说明了某些用于制备本发明某些化合物的芳基乙醛和杂芳基乙醛(XV)的制备方法。在这种方法中，芳基或杂芳基甲醛XIII在适合的溶剂中与(甲氧基亚甲基)三苯基正膦反应形成相应的烯醇醚XIV。所述(甲氧基亚甲基)三苯基正膦试剂通常通过相应的鏻盐与强碱如烷基锂、碱金属氢化物或碱金属氨基化物反应原位制备。用于这种转化的优选碱为六甲基二甲硅烷基氨基化钠。然后通过用含水酸处理将烯醇醚水解成所需的醛XV。可采用经分离的烯醇醚进行所述水解步骤，或者可直接用含水酸处理含烯醇醚的反应溶液进行所述水解步骤。
方案17
方案17说明了某些用于制备一些本发明的化合物的醇(XVII)的制备方法。在这种方法中，醛XVI被还原成醇XVII。一种优选的还原剂是硼氢化钠在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中的溶液。另一种优选的还原剂是氢化二叔丁基铝在惰性溶剂(如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃)中的溶液。本领域技术人员明白现有技术存在众多将醛还原成醇的方法，只要这种方法与存在于分子中的其他官能团相容，就适合使用。
用于制备本发明化合物的某些醇包含烯烃。这种烯醇(包括烯烃被三取代的化合物)可通过本领域人们已知的方法制备。当烯烃取代基之一为卤素，特别是当烯烃取代基为氟时，链烯醇的制备方法也是本领域所已知的。另外，制备三取代(包括氟代)的烯酸、酯和醛的方法为本领域人们已知，这些化合物通过用典型氢化物还原剂如硼氢化钠或硼氢化锂、氢化锂铝、氢化二叔丁基铝和本领域人们熟悉的许多其他还原剂还原而转化为所需的醇。本领域已知的制备涉及本发明的氟化烯烃的例子的参考文献包括但不限于Synlett 1998，777；J.Chem.Soc.Chem.Comm.1989，1493；和J.Chem.Soc.Chem.Comm.1985，961。此外，这里给出了几个制备烯醇(包括氟化烯醇)的实施例作为参考。
方案18
方案18说明了用于制备某些本发明化合物的某些羟胺(XX)的制备方法。在这种方法中，醇XVIII首先转变成邻苯二甲酰亚胺衍生物XIX。这种转化的优选方法包括在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理醇。然后将邻苯二甲酰亚胺化合物XIX与肼反应转变成羟胺XX。该方法更全面地描述于例如J.Med.Chem.1997，40，2363。
方案19
方案19描述了用于制备一些本发明的化合物的某些硫醇(XXIII)的制备方法。在该方法中，首先将烷基卤XXI转变成巯基乙酸盐衍生物XXII。这种转化的优选方法包括在0-100℃下，在适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中，使烷基溴与巯基乙酸钾反应1-24小时。然后在0-60℃的温度下，在适合的溶剂如甲醇中，用碱水溶液处理1-24小时而将巯基乙酸盐XXII转变成相应的硫醇XXIII。本领域技术人员会理解已知有众多将巯基乙酸盐还原成硫醇的方法，只要这些方法与分子中存在的其他官能团相容，就适合使用。
方案20
方案20说明了式1e′的硫代碳酸酯化合物的制备，其中R9如前定义，其通过1a与适当取代的硫醇在适合的碱如DBU、DBN、叔丁基四甲基胍、氢化钠、氢化钾或烷基锂的存在下反应来进行。该反应在-20℃到120℃的温度下在适合的溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该转化优选的作用物是1a的吡咯由亲电子基取代的作用物，所述亲电子基包括但不限于氰基、甲酰基和烷氧基羰基。一种特别优选的作用物是化合物1a，其中R5＝CN并且R6＝H。预成的碱金属或碱土金属硫醇盐也是适合的制备式1e′化合物的试剂。
方案21
方案21描述了式1f和1g′的本发明的化合物的合成。式1f的化合物可通过1e与适当取代的β-二羰基化合物或其等价物任选在酸的存在下反应来获得。β-二羰基化合物的等价物包括例如β-二羰基化合物的单缩酮或单缩醛、β-二羰基化合物的二缩酮或二缩醛、β-烷氧基或β-氨基-α，β-不饱和羰基化合物和α，β-炔羰基化合物。一种进行该转化的优选的酸是在20-100℃下在适合溶剂如乙腈、二氯甲烷或甲苯中的三氟乙酸。反应混合物可能任选包含用于去除可能在反应中产生的醇或水的分子筛。一般来说所述反应进行15分钟到24小时。优选的1，3-二羰基化合物或其等价物包括1，3-丙二醛、1，1，3，3-四甲氧基丙烷和3，3-二甲氧基丙醛。
式1f的化合物可通过用碳亲核试剂如格丽雅试剂、有机锂类或有机铜酸盐取代吡唑转变成式1g′的酯。一种优选类型的碳亲核试剂式格丽雅试剂。一种用于这种转化的优选作用物式1f的衍生物，其中吡唑环未取代，就是说R21和R22均为H。一般来说，该反应在-78℃到65℃的温度下在惰性溶剂如THF、乙醚、二噁烷或甲苯中进行5分钟到24小时。
方案22
方案22说明了本发明的化合物1i′的合成，其中R5为氢、-C(O)NR7R8、-SO2R7、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、芳基或杂芳基，其通过本发明的化合物1h′与适当取代的有机金属试剂如格丽雅试剂或有机锂类反应来进行，在1h′中R5为氢、-C(O)NR7R8、-SO2R7、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、芳基或杂芳基。一种优选类型的进行该转化的有机金属试剂是格丽雅试剂。一般来说，该转化在-78℃到25℃的温度下在惰性溶剂如THF、乙醚、二噁烷或甲苯中进行5分钟到24小时。
本发明的其中R4为除酰基以外的羟基保护基的化合物可按照类似于上述方案的方法，采用适合的反应剂(商品或可通过已知方法制得)制备。
本发明的其中R3为除乙基以外的基团的化合物可由改性的红霉素衍生物为原料制备，可参见各种公开文献，包括但不限于WO99/35157、WO 00/62783、WO 00/63224和WO 00/63225，它们均通过引用并入本文。
R2-Z为除氢以外基团的本发明化合物可用按如WO 00/75156和EP1146051中所述制备的原料制备，所述专利均通过引用并入本文。
这些化合物对易受感染和耐药性的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌皆有抗菌活性。具体地讲，它们可用作治疗人和动物的细菌感染的广谱抗菌剂。这些化合物对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性葡萄球菌(S.pyogenes)、肠道球菌(Enterococci)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有特别的抗菌活性。这些化合物可用于治疗社区获得性(community-acquired)肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性(hospital-acquired)肺感染、骨和关节感染和其它细菌感染。
最小抑制浓度(MIC)一直是本领域广泛使用的体外抗菌活性指标。本发明化合物的体外抗菌活性按照国家实验室标准委员会(theNational Committee for Laboratory Standards(NCCLS))的试验方法通过微稀释液体培养法(microdilution broth method)测定。该方法描述于通过引用并入本文的NCCLS文件M7-A4，17卷2期“Methods for dilutionAntimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fourth Edition”中。
在该方法中将在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中的药物两倍系列稀释物加入到微稀释盘的各孔中。通过调节活性生长液体培养基的浊度来制备试验菌，从而使加入到孔中后试验生物的最终浓度为约5×104 CFU/孔。
在微稀释盘接种后，将盘在35℃培养16-20小时后读数。所述MIC为完全抑制试验菌生长的试验化合物的最低浓度。将含试验化合物的各孔中的生长量与每个盘中用的生长对照孔(无试验化合物)中的生长量比较。如表1所示，用本发明的化合物对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌进行试验，得到依试验菌不同的活性范围。
下表1给出一些本发明化合物的生物活性(MIC，μg/mL)。
表1.一些式1化合物的MIC值(μg/mL)
(A：大肠杆菌OC2605；B：金黄色葡萄球菌ATCC29213；C：粪肠球菌(E.faecalis)ATCC29212；D：肺炎链球菌ATCC49619；E：流感嗜血菌ATCC49247)
570 ＞16 1 0.25 0.03 4 835 NDa 0.5 0.12 0.03 4 571 ＞16 0.5 0.12 0.03 4 836 NDa 0.25 0.12 0.03 1 578 NDa 0.5 0.25 0.12 NDa 837 NDa 2 0.25 0.12 8 599 16 0.5 0.25 0.06 2 838 NDa 0.25 0.12 0.06 1 601 NDa 0.25 0.12 0.03 2 839 NDa 1 0.12 0.06 2 602 NDa 0.25 0.12 0.03 NDa 840 NDa 0.5 0.12 0.06 2 603 NDa 0.25 0.12 0.03 2 841 NDa 0.5 0.12 0.03 2 605 16 0.25 0.25 0.06 4 843 NDa 8 2 0.5 16 606 NDa 0.25 0.12 0.06 NDa 844 NDa 0.5 0.12 0.03 4 607 NDa 0.25 0.25 0.03 NDa 845 NDa ＞16 ＞16 4＞16 608 ＞16 0.5 0.5 0.06 4 846 NDa 8 1 0.25 2 611 ＞16 2 0.5 0.12 8
a未测定
本发明还提供一种治疗温血动物的细菌感染或增强或提高其它抗菌剂活性的方法，所述方法包括给予所述动物单独的本发明化合物或者本发明化合物与另一种抗菌剂的混合物药物。
当所述化合物用于上面用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂、稀释剂等混合，并且可以片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒、或含如约0.5-5％悬浮剂的悬浮液、含如约10-50％糖的糖浆、和含例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以无菌注射液或在等渗介质中的含约0.5-5％悬浮剂的悬浮液的形式非肠道给药。这些药物制剂可包含例如约0.5％至约90％的与载体共存的活性成分、更常是含约5-60％重量。
用于局部施用的组合物可采用含与皮肤病学上可接受的载体结合的治疗有效浓度的本发明化合物的液体、乳油或凝胶的形式。
在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常规的药物介质。所述载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，只要其适合活性成分的性质和所需的具体给药形式即可。最好包括常用于制备药用组合物的辅剂，如矫味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)和BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)。
从容易制备和给药的观点来看，优选的药用组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充或液态填充胶囊。优选将化合物口服给药。这些活性化合物也可非肠道给药或腹膜内给药。游离碱或药学上可接受的盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。也可以于在油中的甘油、液体聚乙二醇和其混合物中制备分散体。在常规的存贮和使用条件下，这些制剂也可包含防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，其形式必须是无菌的并且必须是容易注射的流体。它还必须在生产和存贮条件下稳定并且必须防腐以防止微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
所用活性成分的有效剂量可依所用的具体化合物、给药的形式和所治疗症状的严重程度不同而异。但是，一般来说，当本发明的化合物以约0.1-约400mg/kg动物体重的日剂量给药(优选一天分两到四次给药或以缓释形式给药)时可获得满意的效果。对于大多数大型哺乳动物来说，每日的总剂量为约0.07-7.0g，优选约100-2000mg。适用于内服的剂型包括与固体或液体药学上可接受的载体紧密混合的约100-1200mg活性化合物。可调节这种给药方案以提供最佳的治疗效果。例如，可将药剂每日分几次给药或者按治疗状况紧急性的指示按比例降低剂量。
上述药用组合物和药剂的生产通过本领域人们熟悉的方法进行，例如通过将活性成分与稀释剂混合来形成药用组合物(如颗粒)并然后将所述组合物制成药剂(如片剂)。
下面的实施例详细描述了本发明代表性化合物的化学合成。所述方法是说明性的，应理解本发明并未受其所表示的化学反应和条件的限定。这里并没有试图使在这些反应中获得的收率达到最佳，本领域技术人员清楚可改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂来提高收率。
实施例1
化合物IX
步骤A
将三乙胺(42.0mL，301mmol)、DMAP(0.6g，4.9mmol)和乙酸酐(28.5mL，302mmol)加入到0℃的红霉素(36.7g，50mmol)的二氯甲烷(250mL)悬浮液中。让混合物升温至室温并搅拌18小时。加入甲醇(10mL)并继续搅拌5分钟。将混合物用乙醚(750mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水(各500mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩而提供无色泡沫状题述化合物。所述材料没有进一步纯化直接用于下一步。MS860(M+H)+。
步骤B
用25分钟将六甲基二甲硅烷基氨基化钠(1.0M四氢呋喃溶液，60.0mL，60.00mmol)加入到0℃来自步骤A的化合物(50.0mmol)的THF(500mL)溶液中。在0℃2小时后，将混合物用水(250mL)和盐水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。将材料没有进一步纯化直接用于下一步。如果需要，可通过色谱纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得纯物质。MS 800(M+H)+。
步骤C
用20分钟将三氯乙酰基异氰酸酯(18.0mL，151mmol)加入到0℃的来自步骤B的化合物(50mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中。在0℃3小时后，通过加入甲醇(30mL)啐灭反应并浓缩。将残渣溶解于甲醇(450mL)、水(45mL)、和三乙胺(18mL)的混合物中，加热回流2小时并浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将得到的C-10差向异构体的混合物在0℃溶解于THF(500mL)中并用15分钟加入叔丁醇钾(1.0M硼氢化钠溶液，60.0mL，60.0mmol)。得到的混合物在0-15℃搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)，真空去除大部分THF，得到的溶液用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(250mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。将物质没有进一步纯化直接用于下一步。如果需要，可通过色谱纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得纯物质。MS800(M+H)+。
步骤D
将来自步骤C的化合物(50mmol)、三乙胺(13.0mL，93.3mmol)和乙酸酐(8.8mL，93.3mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液在室温下搅拌20小时。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。材料没有进一步纯化直接用于下一步。MS886(M+H)+。
步骤E
将步骤D的化合物(50mmol)溶解于1.2 N HCl(400mL)和乙醇(160mL)中并在室温下搅拌20小时。将混合物冷却到0℃，用10％NaOH调到碱性，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机层用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。通过色谱(SiO2，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化获得10.4g(30％，基于红霉素)无色固体形式的题述化合物。MS 686(M+H)+。
步骤F
在0℃将EDCl(3.92g，20.45mmol)加入到步骤E的化合物(2.00g，2.92mmol)和二甲亚砜(3.70mL，52.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。用10分钟加入三氟乙酸吡啶鎓(3.94g，20.40mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液并将得到的溶液在0℃搅拌2小时，然后用水(2mL)淬灭反应。5分钟后，将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。得到的物质直接用于下一步而没有进一步纯化。如果需要，可通过色谱纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得纯物质。MS 684(M+H)+。
步骤G
将来自步骤F的粗产物置于甲醇(20mL)中24小时并然后浓缩。通过色谱纯化(SiO2，94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得1.39g(74％)无色固体形式的题述化合物。MS 642(M+H)+。
实施例2
化合物2(式1a：R5为H，R6为H)
将化合物IX(1.00g，1.56mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.40mL，3.09mmol)和三氟乙酸(0.60mL，7.79mmol)的乙腈(10mL)溶液在室温下搅拌24小时。加入水(5mL)并将溶液搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得550mg(51％)的题述化合物。MS 692(M+H)+。
实施例3
化合物3(式1a：R5为C(O)H，R6为H)
将化合物IX(500mg，0.78mmol)、2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(625mg，3.90mmol)和三氟乙酸(0.60mL，7.79mmol)的乙腈(5mL)溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，碳酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得255mg(45％)的题述化合物。MS 720(M+H)+。
实施例4
化合物4(式1a：R5为CN，R6为H)
将化合物IX(5.00g，7.79mmol)、2-甲酰基-4，4-二甲氧基丁腈(5.40g，34.36mmol，按参考实施例68中所述制备)和三氟乙酸(6.0mL，77.88mmol)的乙腈(40mL)溶液加热到60℃24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，碳酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得3.00g(54％)的题述化合物。MS717(M+H)+。
实施例5
化合物5(式1b：R12为H，R13为H，R14为H)
方法A
将肼(105μL，3.34mmol)加入到化合物4(475mg，0.66mmol)的乙腈(5mL)溶液中并将得到的溶液搅拌30分钟。浓缩并通过色谱纯化(SiO2，94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得346mg(80％)的题述化合物。MS 657(M+H)+。
方法B
将肼(110μL，3.50mmol)加入到化合物3(500mg，0.69mmol)的DMSO(2.5mL)溶液中并将得到的溶液在室温下搅拌24小时。再加入肼(110μL，3.50mmol)并在室温下继续搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得136mg(30％)的题述化合物。MS657(M+H)+。
实施例6
化合物6(式1d：R9为(2E)-3-苯基-2-丙烯基)
将化合物4(25mg，0.035mmol)加入到肉桂醇(26mg，0.19mmol)和DBU(25μL，0.17mmol)在乙腈(0.25mL)的混合物中并将得到的溶液在室温下搅拌90分钟。将溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水(各10mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得11mg(42％)的题述化合物。MS 759(M+H)+。
实施例7
化合物7(式1d：R9为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)
将DBU(420μL，2.81mmol)加入到(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇(600mg，2.83mmol，按参考实施例65中所述制备)的THF(4.5mL)和DMSO(0.5mL)的溶液中，将混合物在室温下搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(500mg，0.70mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％氯化铵水溶液(50mL)洗涤(弃去)并用1.2N HCl(3×10mL)萃取。合并的酸性萃取液冷却到0℃，用10％NaOH水溶液调成碱性，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得243 mg(42％)的题述化合物。MS 837(M+H)+。
实施例8-285
化合物8-285
除了用式R9OH的试剂替代实施例7的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇外，按照实施例7的方法制备下表所示的式1d的化合物8-48，其中R9的意义如表中所述。
化合物 R9 MS[(M+H)+]
8 苯基甲基 733
9 2-苯基乙基 747
10 3-苯基-2-丙炔基 757
11 3-苯基丙基 761
12 4-苯基丁基 775
13 (2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 837
14 (2E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 837
15 (2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 837
16 (2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 836
17 (2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 836
18 (2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 836
19 (2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 837
20 (2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 837
21 (2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 825
22 (2E)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 826
23 (2E)-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯基 826
24 (2E)-3-[4-(4H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 826
25 (2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 825
26 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯 839
基
27 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯 839
基
28 (2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙 855
烯基
29 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
30 (2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
31 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 843
烯基
32 (2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯基 826
33 (2E)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基 825
34 (2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基 827
35 (2E)-3-(1-吡嗪基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯基 827
36 (2E)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯基 810
37 (2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基 810
38 (2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基 810
39 (2E)-3-(5-喹啉基)-2-丙烯基 810
40 (2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基 810
41 (2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基 810
42 (2E)-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基 810
43 (2E)-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯基 811
44 (2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基 811
45 (2E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基 810
46 (2E)-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯基 838,840
47 (2E)-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 826
48 (2E)-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 826
49 (2E)-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯基 842
50 (2E)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯基 841
51 (2E)-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯基 826
52 (2E)-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯基 827
53 (2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯基 827
54 (2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯基 827
55 (2E)-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯基 813
56 (2E)-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 915,917
57 (2E)-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
58 (2E)-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 865
59 (2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 851
60 (2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 867
61 (2E)-3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 851
62 (2E)-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 867
63 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 842
64 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 843
65 (2E)-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 843
66 (2E)-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 842
67 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 843
68 (2E)-3-(4-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 843
69 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 842
70 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 843
71 (2E)-3-(5-吡嗪基-3-噻吩基)-2-丙烯基 843
72 (2E)-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯基 837
73 (2E)-3-[2，2′-二噻吩基]-5-基-2-丙烯基 847
74 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙烯基 853
75 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
76 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丁烯基 851
77 [4-(2-嘧啶基)苯基]甲基 811
78 [4-(3-哒嗪基)苯基]甲基 811
79 (4-吡嗪基苯基)甲基 811
80 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 835
81 3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 835
82 3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 835
83 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙炔基 834
84 3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙炔基 834
85 3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙炔基 834
86 3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔基 835
87 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔基 835
88 3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 823
89 3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 824
90 3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙炔基 824
91 3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 824
92 3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 823
93 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙炔基 837
94 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙炔基 837
95 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙炔基 823
96 3-(2-喹啉基)-2-丙炔基 808
97 3-(3-喹啉基)-2-丙炔基 808
98 3-(4-喹啉基)-2-丙炔基 808
99 3-(5-喹啉基)-2-丙炔基 808
100 3-(6-喹啉基)-2-丙炔基 808
101 3-(7-喹啉基)-2-丙炔基 808
102 3-(8-喹啉基)-2-丙炔基 808
103 3-(2-喹喔啉基)-2-丙炔基 809
104 3-(6-喹喔啉基)-2-丙炔基 809
105 3-(4-异喹啉基)-2-丙炔基 808
106 3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙炔基 824
107 3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙炔基 824
108 3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙炔基 840
109 3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙炔基 839
110 3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙炔基 824
111 3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙炔基 825
112 3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙炔基 825
113 3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙炔基 825
114 3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙炔基 811
115 3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 913，915
116 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 853
117 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 863
118 3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 849
119 3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 865
120 3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔基 849
121 3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔基 865
122 3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙炔基 825
123 3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 840
124 3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 840
125 3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 840
126 3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 841
127 3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙炔基 841
128 3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 840
129 3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 840
130 3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 840
131 3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 841
132 3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔基 840
133 3-[5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔基 840
134 3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙炔基 835
135 3-[2，2′-联噻吩基]-5-基-2-丙炔基 845
136 3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙炔基 851
137 4-[4-(2-嘧啶基)苯基]-3-丁炔基 849
138 5-[4-(2-嘧啶基)苯基]-4-戊炔基 863
139 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基 839
140 3-(4-吡嗪基苯基)丙基 839
141 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]丙基 839
142 3-[4-(2-吡啶基)苯基]丙基 838
143 3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙基 827
144 3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙基 828
145 3-[4-(1 H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙基 828
146 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]丙基 841
147 3-(2-喹啉基)丙基 812
148 3-(3-喹啉基)丙基 812
149 3-(4-喹啉基)丙基 812
150 3-(5-喹啉基)丙基 812
151 3-(6-喹啉基)丙基 812
152 3-(7-喹啉基)丙基 812
153 3-(8-喹啉基)丙基 812
154 3-(2-喹喔啉基)丙基 813
155 3-(6-喹喔啉基)丙基 813
156 3-[4-(2-噁唑基)苯基]丙基 828
157 3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]丙基 844
158 3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]丙基 845
159 3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙基 801
160 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
161 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
162 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
163 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
164 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
165 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
166 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
167 (2Z)-2-氟-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 855
168 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 855
169 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
170 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 844
烯基
171 (2Z)-2-氟-3-[4-(4H-1，24-三唑-4-基)苯基-2-丙烯 844
基
172 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙 844
烯基
173 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
174 (2Z)-2-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2- 857
丙烯基
175 (2Z)-2-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2- 857
丙烯基
176 (2Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]- 873
2-丙烯基
177 (2Z)-2-氟-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙 861
烯基
178 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙 861
烯基
179 (2Z)-2-氟-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]- 862
2-丙烯基
180 (2Z)-2-氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基 843
181 (2Z)-2-氟-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙 845
烯基
182 (2Z)-2-氟-3-(1-吡嗪基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯基 845
183 (2Z)-2-氟-3-(2-喹啉基)-2-丙烯基 828
184 (2Z)-2-氟-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基 828
185 (2Z)-2-氟-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基 828
186 (2Z)-2-氟-3-(5-喹啉基)-2-丙烯基 828
187 (2Z)-2-氟-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基 828
188 (2Z)-2-氟-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基 828
189 (2Z)-2-氟-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基 828
190 (2Z)-2-氟-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯基 829
191 (2Z)-2-氟-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基 829
192 (2Z)-2-氟-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基 828
193 (2Z)-2-氟-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯基 856,858
194 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
195 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
196 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯基 860
197 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯基 859
198 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
199 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯 845
基
200 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯 845
基
201 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯 845
基
202 (2Z)-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯 831
基
203 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
204 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 869
基
205 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙 885
烯基
206 (2Z)-2-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙 869
烯基
207 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
208 (2Z)-2-氟-3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
209 (2Z)-2-氟-3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
210 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
211 (2Z)-2-氟-3-[5-吡嗪基-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
212 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
213 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
214 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
215 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
216 (2Z)-2-氟-3-(4-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 861
217 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 860
218 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 861
219 (2Z)-2-氟-3-(5-吡嗪基-3-噻吩基)-2-丙烯基 861
220 (2Z)-2-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯基 855
221 (2Z)-2-氟-3-[2，2′-联噻吩]-5-基-2-丙烯基 865
222 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-氟-4-(2-嘧啶基氧)苯基)-2-丙 871
烯基
223 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
224 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
225 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
226 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
227 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
228 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
229 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
230 (2Z)-3-氟-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 855
231 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 855
232 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
233 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 844
烯基
234 (2Z)-3-氟-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 844
烯基
235 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙 844
烯基
236 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
237 (2Z)-3-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2- 857
丙烯基
238 (2Z)-3-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2- 857
丙烯基
239 (2Z)-3-氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基 843
240 (2Z)-3-氟-3-(2-喹啉基)-2-丙烯基 828
241 (2Z)-3-氟-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基 828
242 (2Z)-3-氟-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基 828
243 (2Z)-3-氟-3-(5-喹啉基)-2-丙烯基 828
244 (2Z)-3-氟-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基 828
245 (2Z)-3-氟-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基 828
246 (2Z)-3-氟-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基 828
247 (2Z)-3-氟-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯基 829
248 (2Z)-3-氟-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基 829
249 (2Z)-3-氟-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基 828
250 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
251 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
252 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯基 860
253 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯基 859
254 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
255 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯 845
基
256 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯 845
基
257 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯 845
基
258 (2Z)-3-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯 831
基
259 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 933，935
260 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
261 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 883
基
262 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 869
基
263 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙 885
烯基
264 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯 869
基
265 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙 885
烯基
266 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
267 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
268 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
269 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
270 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
271 (2Z)-3-氟-3-[5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
272 (2Z)-3-氟-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 861
273 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
274 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
275 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
276 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
277 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
278 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
279 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 860
280 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 860
281 (2Z)-3-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯基 855
282 (2Z)-3-氟-3-[2，2′-联噻吩基]-5-基-2-丙烯基 865
283 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙烯基 871
284 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙烯 845
基
285 (2Z)-3-氟-3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙烯 845
基
实施例286
化合物286(式1d：R9为4-[4-(2-嘧啶基)苯基]丁基)
将化合物137(63mg，0.074mmol)、10％ Pd/C(30mg)和甲酸铵(47mg，0.074mmol)在甲醇(1mL)中的混合物在室温下搅拌20分钟。通过Celite过滤去除固体物，滤饼用另外的甲醇洗涤，将滤液浓缩。通过色谱纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得43mg(68％)的题述化合物。MS 853(M+H)+。
实施例287
化合物287(式1d：R9为5-[4-(2-嘧啶基)苯基]戊基)
通过用化合物138替代实施例286的化合物137，以类似于实施例286的方法制备题述化合物。MS 867(M+H)+。
实施例288
化合物288(式1y：W′为OR9并且R9为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)
步骤A
将化合物7(100mg，0.12mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol)和乙酸酐(23μL，0.24mmol)在二氯甲烷(1mL)中的化合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。MS879(M+H)+。
步骤B
在-60℃经六甲基二甲硅烷基氨基化钠(1.0M 四氢呋喃溶液，180μL，0.18mmol)滴加到步骤A产物(0.12mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。将混合物在-60℃搅拌30分钟后，加入SELECTFLUORTM(51mg，0.14mmol)。将得到的混合物在-60℃搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(15mL)和10％氯化铵水溶液(10mL)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。MS 897(M+H)+。
步骤C：
将步骤B得到的物质置于甲醇中静置18小时后浓缩。通过色谱纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)获得66mg(65％)的题述化合物。MS 855(M+H)+。
实施例289-569
化合物289-569
通过与实施例288类似的方法，可制备在下表所示的式1y的化合物289-569，其中W′为OR9并且R9如表中所述。
化合 R9 MS[(M+H)+]
物
289 苯基甲基 751
290 2-苯基乙基 765
291 3-苯基-2-丙炔基 775
292 3-苯基丙基 779
293 4-苯基丁基 793
294 (2E)-3-苯基-3-丙烯基 777
295 (2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
296 (2E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
297 (2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 855
298 (2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
299 (2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
300 (2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 854
301 (2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 855
302 (2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 855
303 (2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
304 (2E)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 844
305 (2E)-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 844
306 (2E)-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯基 844
307 (2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 843
308 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯基 857
309 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯基 857
310 (2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯 873
基
311 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 861
312 (2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 861
313 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 861
烯基
314 (2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯基 844
315 (2E)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基 843
316 (2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基 845
317 (2E)-3-(1-吡嗪基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯基 845
318 (2E)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯基 828
319 (2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基 828
320 (2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基 828
321 (2E)-3-(5-喹啉基)-2-丙烯基 828
322 (2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基 828
323 (2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基 828
324 (2E)-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基 828
325 (2E)-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯基 829
326 (2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基 829
327 (2E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基 828
328 (2E)-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯基 865，858
329 (2E)-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
330 (2E)-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
331 (2E)-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯基 860
332 (2E)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯基 859
333 (2E)-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯基 844
334 (2E)-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯基 845
335 (2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯基 845
336 (2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯基 845
337 (2E)-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯基 831
338 (2E)-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 933，835
339 (2E)-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
340 (2E)-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 883
341 (2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 869
342 (2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 885
343 (2E)-3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 869
344 (2E)-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 885
345 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
346 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
347 (2E)-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 861
348 (2E)-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860
349 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 861
350 (2E)-3-(4-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 861
351 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 860
352 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 861
353 (2E)-3-(5-吡嗪基-3-噻吩基)-2-丙烯基 861
354 (2E)-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯基 855
355 (2E)-3-[2，2′-联噻吩基]-5-基-2-丙烯基 865
356 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙烯基 871
357 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
358 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丁烯基 869
359 [4-(2-嘧啶基)苯基]甲基 829
360 [4-(3-哒嗪基)苯基]甲基 829
361 (4-吡嗪基苯基)甲基 829
362 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 853
363 3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 853
364 3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 853
365 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙炔基 852
366 3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙炔基 852
367 3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙炔基 852
368 3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔基 853
369 3-[4-(3-吡嗪基)苯基]-2-丙炔基 853
370 3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 841
371 3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 842
372 3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙炔基 842
373 3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 842
374 3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 841
375 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙炔基 855
376 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙炔基 855
377 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙炔基 841
378 3-(2-喹啉基)-2-丙炔基 826
379 3-(3-喹啉基)-2-丙炔基 826
380 3-(4-喹啉基)-2-丙炔基 826
381 3-(5-喹啉基)-2-丙炔基 826
382 3-(6-喹啉基)-2-丙炔基 826
383 3-(7-喹啉基)-2-丙炔基 826
384 3-(8-喹啉基)-2-丙炔基 826
385 3-(2-喹喔啉基)-2-丙炔基 827
386 3-(6-喹喔啉基)-2-丙炔基 827
387 3-(4-异喹啉基)-2-丙炔基 826
388 3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙炔基 842
389 3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙炔基 842
390 3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙炔基 858
391 3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙炔基 857
392 3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙炔基 842
393 3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙炔基 843
394 3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙炔基 843
395 3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙炔基 843
396 3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙炔基 829
397 3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 931，933
398 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 871
399 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 871
400 3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 867
401 3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 883
402 3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔基 867
403 3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔基 883
404 3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙炔基 843
405 3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 858
406 3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 858
407 3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 858
408 3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 859
409 3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙炔基 859
410 3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 858
411 3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 858
412 3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 858
413 3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔基 859
414 3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔基 858
415 3-[5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔基 858
416 3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙炔基 853
417 3-[2，2′-联噻吩基]-5-基-2-丙炔基 863
418 3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙炔基 869
419 4-[4-(2-嘧啶基)苯基]-3-丁炔基 867
420 5-[4-(2-嘧啶基)苯基]-4-戊炔基 881
421 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基 857
422 3-(4-吡嗪基苯基)丙基 857
423 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]丙基 857
424 3-[4-(2-吡啶基)苯基]丙基 856
425 3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙基 845
426 3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙基 846
427 3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙基 846
428 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]丙基 859
429 3-(2-喹啉基)丙基 830
430 3-(3-喹啉基)丙基 830
431 3-(4-喹啉基)丙基 830
432 3-(5-喹啉基)丙基 830
433 3-(6-喹啉基)丙基 830
434 3-(7-喹啉基)丙基 830
435 3-(8-喹啉基)丙基 830
436 3-(2-喹喔啉基)丙基 831
437 3-(6-喹喔啉基)丙基 831
438 3-[4-(2-噁唑基)苯基]丙基 846
439 3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]丙基 862
440 3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]丙基 863
441 3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙基 819
442 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
443 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
444 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
445 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
446 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 872
447 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 872
448 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 872
449 (2Z)-2-氟-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 873
450 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 873
451 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 861
452 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 862
烯基
453 (2Z)-2-氟-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基-2-丙烯 862
基
454 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙 862
烯基
455 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 861
456 (2Z)-2-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2- 875
丙烯基
457 (2Z)-2-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2- 875
丙烯基
458 (2Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]- 891
2-丙烯基
459 (2Z)-2-氟-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙 879
烯基
460 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙 879
烯基
461 (2Z)-2-氟-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]- 880
2-丙烯基
462 (2Z)-2-氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基 861
463 (2Z)-2-氟-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙 863
烯基
464 (2Z)-2-氟-3-(1-吡嗪基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯基 863
465 (2Z)-2-氟-3-(2-喹啉基)-2-丙烯基 846
466 (2Z)-2-氟-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基 846
467 (2Z)-2-氟-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基 846
468 (2Z)-2-氟-3-(5-喹啉基)-2-丙烯基 846
469 (2Z)-2-氟-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基 846
470 (2Z)-2-氟-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基 846
471 (2Z)-2-氟-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基 846
472 (2Z)-2-氟-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯基 847
473 (2Z)-2-氟-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基 847
474 (2Z)-2-氟-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基 846
475 (2Z)-2-氟-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯基 874，876
476 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 862
477 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 862
478 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯基 878
479 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯基 877
480 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯基 862
481 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯 863
基
482 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯 863
基
483 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯 863
基
484 (2Z)-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯 849
基
485 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 891
486 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 887
基
487 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙 903
烯基
488 (2Z)-2-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙 887
烯基
489 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
490 (2Z)-2-氟-3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
491 (2Z)-2-氟-3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
492 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
493 (2Z)-2-氟-3-[5-吡嗪基-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
494 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
495 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
496 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
497 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
498 (2Z)-2-氟-3-(4-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 879
499 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 878
500 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 879
501 (2Z)-2-氟-3-(5-吡嗪基-3-噻吩基)-2-丙烯基 879
502 (2Z)-2-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯基 873
503 (2Z)-2-氟-3-[2，2′-联噻吩]-5-基-2-丙烯基 883
504 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙烯基 889
505 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 891
506 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
507 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
508 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 873
509 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 872
510 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 872
511 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 872
512 (2Z)-3-氟-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 873
513 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 873
514 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 861
515 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 862
烯基
516 (2Z)-3-氟-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 862
烯基
517 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙 862
烯基
518 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 861
519 (2Z)-3-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2- 875
丙烯基
520 (2Z)-3-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2- 875
丙烯基
521 (2Z)-3-氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基 861
522 (2Z)-3-氟-3-(2-喹啉基)-2-丙烯基 846
523 (2Z)-3-氟-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基 846
524 (2Z)-3-氟-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基 846
525 (2Z)-3-氟-3-(5-喹啉基)-2-丙烯基 846
526 (2Z)-3-氟-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基 846
527 (2Z)-3-氟-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基 846
528 (2Z)-3-氟-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基 846
529 (2Z)-3-氟-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯基 847
530 (2Z)-3-氟-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基 847
531 (2Z)-3-氟-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基 846
532 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 862
533 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯基 862
534 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯基 878
535 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯基 877
536 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯基 862
537 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯 863
基
538 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯 863
基
539 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯 863
基
540 (2Z)-3-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯 849
基
541 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 951，953
542 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 891
543 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 901
基
544 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 887
基
545 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙 903
烯基
546 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯 887
基
547 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙 903
烯基
548 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
549 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
550 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
551 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
552 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
553 (2Z)-3-氟-3-[5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
554 (2Z)-3-氟-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯基 879
555 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
556 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
557 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878
558 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
559 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
560 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 879
561 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 878
562 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯基 878
563 (2Z)-3-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯基 873
564 (2Z)-3-氟-3-[2，2′-联噻吩基]-5-基-2-丙烯基 883
565 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙烯基 889
566 4-[4-(2-嘧啶基)苯基]丁基 871
567 5-[4-(2-嘧啶基)苯基]戊基 885
568 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙烯 863
基
569 (2Z)-3-氟-3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙烯 863
基
实施例570
化合物570(式1c：R10为H，R11为苯基甲基)
将O-苄基羟胺(22mg，0.18mmol)和化合物4(25mg，0.070mmol)在DMSO(0.25mL)中的混合物加热到60℃下18小时。将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。层析纯化(硅胶，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到8.3mg(32％)题述化合物。MS748(M+H)+。
实施例571-619
混合物571-619
除了用式R11ONH2的试剂替代实施例570的O-苄基羟胺外，按照实施例570的方法，可制备下表所示的式1c的化合物571-619，式中R10为H并且R11如表中所述。
化合 R11 MS[(M+H)+]
物
571 2-[4-(2-嘧啶基)苯基]乙基 840
572 2-[4-(4-嘧啶基)苯基]乙基 840
573 2-[4-(5-嘧啶基)苯基]乙基 840
574 2-[3-(2-嘧啶基)苯基]乙基 840
575 2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙基 839
576 2-[4-(3-吡啶基)苯基]乙基 839
577 2-[4-(4-吡啶基)苯基]乙基 839
578 2-(4-吡嗪基苯基)乙基 840
579 2-[4-(3-哒嗪基)苯基]乙基 840
580 2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基 828
581 2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]乙基 829
582 2-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]乙基 829
583 2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙基 828
584 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]乙基 842
585 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基 842
586 2-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基 846
587 2-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基 846
588 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙基 828
589 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]乙基 830
590 2-(2-喹啉基)乙基 813
591 2-(3-喹啉基)乙基 813
592 2-(4-喹啉基)乙基 813
593 2-(5-喹啉基)乙基 813
594 2-(6-喹啉基)乙基 813
595 2-(7-喹啉基)乙基 813
596 2-(8-喹啉基)乙基 813
597 2-(2-喹喔啉基)乙基 814
598 2-(6-喹喔啉基)乙基 814
599 [4-(2-嘧啶基)苯基]甲基 826
600 [4-(3-哒嗪基)苯基]甲基 826
601 (4-吡嗪基苯基)甲基 826
602 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 850
603 3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔基 850
604 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔基 850
605 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 852
606 (2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 852
607 (2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯基 852
608 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基 854
609 3-(4-吡嗪基苯基)丙基 854
610 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]丙基 854
611 2-苯基乙基 762
612 3-苯基丙基 776
613 (2E)-3-苯基-2-丙烯基 774
614 3-苯基-2-丙炔基 772
615 (2E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基 775
616 (2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基 852
617 (2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基 851
618 3-(3-喹啉基)-2-丙炔基 823
619 (2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基 840
实施例620
化合物620(式1o′：Ar为3-喹啉基)
步骤A
除了用O-烯丙基羟胺盐酸盐替代实施例570的O-苄基羟胺外，按照实施例570的方法，可制备式1c的化合物，其中R10为H，R11为2-丙烯基。
步骤B
将来自步骤A的化合物(90mg，0.13mmol)、三邻甲苯膦(4mg，0.013mmol)和三乙胺(53mg，0.52mmol)在3mL DMF中的溶液用氮气脱气5分钟。加入乙酸钯(2mg，0.0065mmol)和3-溴喹啉(81mg，0.39mmol)。将反应混合物在100℃加热24小时。加入水(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。收集有机层，干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到18mg(17％)题述化合物。MS825(M+H)+。
实施例621
化合物621(式1c：R10为CH3，R11为2-[4-(2-嘧啶基)苯基]乙基)
将化合物571(100mg，0.12mmol)和低聚甲醛(36mg，1.2mmol)溶解于1mL乙腈中。向该反应混合物先后加入TFA(120μL，1.2mmol)和三乙基硅烷(240μL，1.2mmol)。将反应混合物在60℃加热24小时。加入饱和碳酸氢钠并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)后经HPLC分离，得到6mg(6％)题述化合物。MS855(M+H)+。
实施例622
化合物622(式1y：W′为NR10OR11，R10为H，R11为(2E)-3-[(4-(2-嘧啶基)苯基)]-2-丙烯基)
步骤A
通过类似于实施例1步骤D的方法将化合物605(30mg，0.034mmol)转变成其2′-乙酸盐衍生物。
步骤B
在-60℃将六甲基二甲硅烷基氨基化钠(1.0M THF溶液，51μL，0.051mmol)滴加到步骤A产物(0.034mmol)的DMF(1mL)溶液中。将该混合物在该温度搅拌20分钟后加入SELECTFLUORTM(15mg，0.041mmol)。将得到的混合物在-60℃搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的物质置于甲醇中24小时后浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到18mg(62％)题述化合物。MS870(M+H)+。
实施例623
化合物623(式1y：W′为NR10OR11，R10为H，R11为3-(3-喹啉基)-2-丙炔基)
用实施例618的化合物替代实施例605的化合物，通过类似于实施例622的方法制备题述化合物。MS841(M+H)+。
实施例624
化合物624(式1b：R12为H，R13为苯基，R14为H)
将苯肼(70μL，0.71mmol)加入到化合物4(50mg，0.070mmol)的DMSO(0.5mL)溶液中并将得到的溶液搅拌5天。将溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水和盐水(各5mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到15mg(29％)题述化合物。MS733(M+H)+。
实施例625
化合物625(式1b：R12为H，R13为苯基甲基，R14为H)
将化合物5(50mg，0.076mmol)、苯甲醛(9μL，0.089mmol)和乙酸(18μL，0.31mmol)在甲醇(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(19mg，0.30mmol)，接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液颜色变黄并保持不变。室温下放置18小时后，将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用1N NaOH、水和盐水(各10mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到40mg(70％)题述化合物。MS747(M+H)+。
实施例626
化合物626(式1b：R12为H，R13为2-[4-(2-嘧啶基)苯基]乙基，R14为H)
将化合物5(200mg，0.30mmol)、4-(2-嘧啶基)苯乙醛(72mg，0.36mmol，按照参考实施例64中所述制备)和乙酸(75μL，1.31mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(80mg，1.27mmol)，接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液颜色变黄并保持不变。室温下放置18小时后，将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1N NaOH和盐水(各15mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到186mg(72％)题述化合物。MS839(M+H)+。
实施例627-743
化合物627-743
除了用下面的试剂替代实施例625的苯甲醛外，按照实施例625的步骤，可制备下表中所示的式1b的化合物627-743，其中R12为H，R14为H，R13如表中所示)。
化合 试剂 R13 MS
物 [(M+
H)+]
627 4-(4-嘧啶基)苯乙醛 2-[4-(4-嘧啶基)苯基]乙基 839
628 4-(5-嘧啶基)苯乙醛 2-[4-(5-嘧啶基)苯基]乙基 839
629 3-(2-嘧啶基)苯乙醛 2-[3-(2-嘧啶基)苯基]乙基 839
630 4-(2-吡啶基)苯乙醛 2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙基 838
631 4-(3-吡啶基)苯乙醛 2-[4-(3-吡啶基)苯基]乙基 838
632 4-(4-吡啶基)苯乙醛 2-[4-(4-吡啶基)苯基]乙基 838
633 4-吡嗪基苯乙醛 2-(4-吡嗪基苯基)乙基 839
634 4-(3-吡嗪基)苯乙醛 2-[4-(3-哒嗪基)苯基]乙基 839
635 4-1H-吡唑-1-基)苯乙醛 2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基 827
636 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙醛 2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]乙 828
基
637 4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯乙醛 2-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]乙 828
基
638 4-(1H-咪唑-1-基)苯乙醛 2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙基 827
639 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]乙 841
醛 基
640 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯乙 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙 841
醛 基
641 3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯乙醛 2-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基 845
642 2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯乙醛 2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基 845
643 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙醛 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙基 827
644 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4- 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]乙基 829
基]乙醛
645 2-(2-喹啉基)乙醛 2-(2-喹啉基)乙基 812
646 2-(3-喹啉基)乙醛 2-(3-喹啉基)乙基 812
647 2-(4-喹啉基)乙醛 2-(4-喹啉基)乙基 812
648 2-(5-喹啉基)乙醛 2-(5-喹啉基)乙基 812
649 2-(6-喹啉基)乙醛 2-(6-喹啉基)乙基 812
650 2-(7-喹啉基)乙醛 2-(7-喹啉基)乙基 812
651 2-(8-喹啉基)乙醛 2-(8-喹啉基)乙基 812
652 2-(2-喹喔啉基)乙醛 2-(2-喹喔啉基)乙基 813
653 2-(6-喹喔啉基)乙醛 2-(6-喹喔啉基)乙基 813
654 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔基 849
醛
655 3-[4-(3-哒嗪基)苯基-2-丙炔醛 3-[4-(3-哒嗪基)苯基-2-丙炔基 849
656 3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔醛 3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔基 849
657 4-(2-嘧啶基)苯丙醛 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基 853
658 4-(3-哒嗪基)苯丙醛 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]丙基 853
659 4-吡嗪基苯丙醛 3-(4-吡嗪基苯基)丙基 853
660 4-苯基丁醛 4-苯基丁基 789
661 6-喹啉甲醛 6-喹啉甲基 798
662 3-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛 [3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基 813
663 4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲 [4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲 827
醛 基
664 3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯 [3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基] 843
甲醛 甲基
665 3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛 [3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基 831
666 3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯 [3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基] 832
甲醛 甲基
667 2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛 [2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基 831
668 4-(2-嘧啶基氧)苯甲醛 [4-(2-嘧啶氧)苯基]甲基 841
669 1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛 [1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]甲基 815
670 3-(2-吡啶基)苯甲醛 [3-(2-吡啶基)苯基]甲基 824
671 3-(2-嘧啶基)苯甲醛 [3-(2-嘧啶基)苯基]甲基 825
672 4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯甲醛 [4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]甲基 855
673 4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯甲醛 [4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]甲基 839
674 2-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛 [2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]甲基 843
675 4-(3-哒嗪基)苯甲醛 [4-(3-哒嗪基)苯基]甲基 825
676 4-(2-嘧啶基)苯甲醛 [4-(2-嘧啶基)苯基]甲基 825
677 4-吡嗪基苯甲醛 [4-吡嗪基苯基]甲基 825
678 4-(4-嘧啶基)苯甲醛 [4-(4-嘧啶基)苯基]甲基 825
679 4-(5-硝基-2-吡啶基)苯甲醛 [4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]甲基 869
680 3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2- 3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔基 837
丙炔醛
681 3-(3-喹啉基)-2-丙炔醛 3-(3-喹啉基)-2-丙炔基 847
682 (2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡 (2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶 840
啶基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
683 (2E)-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙 (2E)-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯基 852，8
烯醛 54
684 (2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2- (2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯 850
丙烯醛 基
685 (2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基) (2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯 857
苯基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
686 (2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑- (2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基) 869
1-基)苯基]-2-丙烯醛 苯基]-2-丙烯基
687 (2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯醛 (2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基 825
688 (2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯醛 (2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基 824
689 (2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯 (2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2- 839
基]-2-丙烯醛 丙烯基
690 (2E)-3-[6-(1H-1，2，4-三唑-1- (2E)-3-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- 841
基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛 吡啶基]-2-丙烯基
691 (2E，4E)-5-[6-(1H-1，2，4-三唑- (2E，4E)-5-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)- 867
1-基)-2-吡啶基]-2，4-戊二烯醛 2-吡啶基]-2，4-戊二烯基
692 (2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2- (2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯 850
丙烯醛 基
693 (2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2- (2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯 850
丙烯醛 基
694 (2E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2- (2E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 851
丙烯醛 基
695 (2E)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1- (2E)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯 840
基)苯基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
696 (2E)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1- (2E)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯 840
基)苯基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
697 (2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯 (2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2- 839
基]-2-丙烯醛 丙烯基
698 (2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯醛 (2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基 824
699 (2E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2- (2E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯 850
丙烯醛 基
700 (2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2- (2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 851
丙烯醛 基
701 (2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基) (2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]- 865
苯基]-2-丙烯醛 2-丙烯基
702 (2E)-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯 (2E)-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2- 839
基]-2-丙烯醛 丙烯基
703 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3- (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基) 853
基)苯基]-2-丙烯醛 苯基]-2-丙烯基
704 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5- (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基) 853
基)苯基]-2-丙烯醛 苯基]-2-丙烯基
705 (2E)-3-[4-(5-硝基-2-吡啶基) (2E)-3-[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]- 895
苯基]-2-丙烯醛 2-丙烯基
706 (2E)-3-(8-喹啉基)-2-丙烯醛 (2E)-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基 824
707 (2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛 (2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基 824
708 (2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡 (2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶 840
啶基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
709 (2E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯醛 (2E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基 824
710 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基) (2E)-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯 857
苯基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
711 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1- 858
-1-基)苯基]-2-丙烯醛 基)苯基]-2-丙烯基
712 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2- 856
基]-2-丙烯醛 丙烯基
713 (2E，4E)-5-[4-(1H-吡唑-1-基) (2E，4E)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯 865
苯基]-2，4-戊二烯醛 基]-2，4-戊二烯基
714 (2E)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4- (2E)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2- 839
基)-2-丙烯醛 丙烯基
715 (2E)-3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1- (2E)-3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基) 853
基)苯基]-2-丙烯醛 苯基]-2-丙烯基
716 (2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶 (2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯 881
基)苯基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
717 (2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯 (2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基 851
醛
718 (2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2- (2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 851
丙烯醛 基
719 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]- (2E)-3-[4-(2-嘧啶基氧)苯基]-2-丙 865
2-丙烯醛 烯基
720 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2- 869
基]-2-丙烯醛 丙烯基
721 (2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2- (2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯 851
丙烯醛 基
722 (2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑 (2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4- 841
-4-基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
723 [[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙 [[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙基 869
醛
724 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2- (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯 851
丙烯醛 基
725 4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛 [4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基 813
726 4-(2-吡啶基)苯甲醛 [4-(2-吡啶基)苯基]甲基 824
727 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛 [4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基 814
728 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙炔 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙炔基 848
醛
729 2-氟-4-(2-嘧啶基)苯乙醛 2-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]乙基 857
730 4-(2-噻唑基)苯乙醛 2-[4-(2-噻唑基)苯基]乙基 844
731 4-(2-噁唑基)苯乙醛 2-[4-(2-噁唑基)苯基]乙基 828
732 4-(4-吗啉基)苯乙醛 2-4-(4-吗啉基)苯基]乙基 846
733 2-苯基-5-嘧啶乙醛 2-(2-苯基-5-嘧啶)乙基 839
734 4-甲基-2-苯基-5-嘧啶乙醛 2-(4-甲基-2-苯基-5-嘧啶)乙基 853
735 4-(5-乙基-2-嘧啶基)-苯乙醛 2-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)-苯基]乙基 867
736 5-甲基-3-苯基-4-异噁唑乙醛 2-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)乙基 842
737 4-(5-氟-2-嘧啶基)-苯乙醛 2-[4-(5-氟-2-嘧啶基)-苯基]乙基 857
738 5-(2-嘧啶基)-2-噻吩甲醛 [5-(2-嘧啶基)-2-噻吩]甲基 831
739 5-(2-嘧啶基)-2-噻吩乙醛 [5-(2-嘧啶基)-2-噻吩]乙基 845
740 5-(2-嘧啶基)-2-呋喃甲醛 [5-(2-嘧啶基)-2-呋喃]甲基 815
741 5-(2-嘧啶基)-2-呋喃乙醛 [5-(2-嘧啶基)-2-呋喃]乙基 829
742 1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]甲 815
基
743 1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-乙醛 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]乙 829
基
实施例744
化合物744(式1b：R12为H，R13为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，R14为CH3)
将化合物5(50mg，0.076mmol)、(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(17mg，0.081mmol，按照参考实施例29中所述制备)和乙酸(18μL，0.31mmol)在甲醇(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(20mg，0.32mmol)，接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液颜色保持黄色。室温下放置18小时后，加入甲醛(37％(重量)溶液，12μL，0.16mmol)和氰基硼氢化钠(10mg，0.16mmol)，接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液颜色保持黄色。2小时后将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用1N NaOH、水和盐水(各10mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到25mg物质，并再用HPLC(C18柱，10-90％乙腈/水+0.1％TFA)进一步纯化。将冷冻干燥部分吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得到8.3mg(13％)题述化合物。MS865(M+H)+。
实施例745-802
化合物745-802
除了用下面的试剂替代实施例744的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛外，按照实施例744的方法，可制备下表所示的式1b的化合物745-802，其中R12为H，R14为CH3，R13如表中所述。
化 试剂 R13 MS
合 [(M+H)+]
物
745 4-(4-嘧啶基)苯乙醛 2-[4-(4-嘧啶基)苯基]乙基 853
746 4-(5-嘧啶基)苯乙醛 2-[4-(5-嘧啶基)苯基]乙基 853
747 3-(2-嘧啶基)苯乙醛 2-[3-(2-嘧啶基)苯基]乙基 853
748 4-(2-吡啶基)苯乙醛 2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙基 852
749 4-(3-吡啶基)苯乙醛 2-[4-(3-吡啶基)苯基]乙基 852
750 4-(4-吡啶基)苯乙醛 2-[4-(4-吡啶基)苯基]乙基 852
751 4-吡嗪基苯乙醛 2-(4-吡嗪基苯基)乙基 853
752 4-(3-吡嗪基)苯乙醛 2-[4-(3-哒嗪基)苯基]乙基 853
753 4-(1H-吡唑-1-基)苯乙醛 2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基] 841
乙基
754 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯 2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基) 842
乙醛 苯基]乙基
755 4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯 2-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基) 842
乙醛 苯基]乙基
756 4-(1H-咪唑-1-基)苯乙醛 2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基] 841
乙基
757 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基) 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3- 855
苯乙醛基) 苯基]乙基
758 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基) 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5- 855
苯乙醛 基)苯基]乙基
759 3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯 2-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基) 859
乙醛 苯基]乙基
760 2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯 2-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基) 859
乙醛 苯基]乙基
761 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基) 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基) 841
乙醛 乙基
762 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑- 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑- 843
4-基]乙醛 4-基]乙基
763 2-(2-喹啉基)乙醛 2-(2-喹啉基)乙基 826
764 2-(3-喹啉基)乙醛 2-(3-喹啉基)乙基 826
765 2-(4-喹啉基)乙醛 2-(4-喹啉基)乙基 826
766 2-(5-喹啉基)乙醛 2-(5-喹啉基)乙基 826
767 2-(6-喹啉基)乙醛 2-(6-喹啉基)乙基 826
768 2-(7-喹啉基)乙醛 2-(7-喹啉基)乙基 826
769 2-(8-喹啉基)乙醛 2-(8-喹啉基)乙基 826
770 2-(2-喹喔啉基)乙醛 2-(2-喹喔啉基)乙基 827
771 2-(6-喹喔啉基)乙醛 2-(6-喹喔啉基)乙基 827
772 (2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2- (2E)-3-(4-哒嗪基苯基)-2- 865
丙烯醛 丙烯基
773 (2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯 (2E)-3-[4-(3-吡嗪基)苯 865
基]-2-丙烯醛 基]-2-丙烯基
774 4-(2-嘧啶基)苯甲醛 [4-(2-嘧啶基)苯基]甲基 839
775 4-(3-哒嗪基)苯甲醛 [4-(3-哒嗪基)苯基]甲基 839
776 4-吡嗪基苯甲醛 (4-吡嗪基苯基)甲基 839
777 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2- 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2- 863
丙炔醛 丙炔基
778 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2- 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2- 863
丙炔醛 丙炔基
779 3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔 3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔 863
醛 基
780 4-(2-嘧啶基)苯丙醛 3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙 867
基
781 4-(3-哒嗪基)苯丙醛 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]丙 867
基
782 4-吡嗪基苯丙醛 3-(4-吡嗪基苯基)丙基 867
783 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯 [4-(1H-1，2，4-三唑-1-基) 828
甲醛 苯基]甲基
784 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基) [4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基) 827
苯甲醛 苯基]甲基
785 4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛 [4-(1H-吡唑-1-基)苯基] 827
甲基
786 4-(2-吡啶基)苯甲醛 [4-(2-吡啶基)苯基]甲基 838
787 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2- 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2- 862
丙炔醛 丙炔基
788 2-氟-4-(2-嘧啶基)苯乙醛 2-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯 871
基]乙基
789 4-(2-噻唑基)苯乙醛 2-[4-(2-噻唑基)苯基]乙 858
基
790 4-(2-噁唑基)苯乙醛 2-[4-(2-噁唑基)苯基]乙 842
基
791 4-(4-吗啉基)苯乙醛 2-4-(4-吗啉基)苯基]乙基 860
792 2-苯基-5-嘧啶乙醛 2-(2-苯基-5-嘧啶)乙基 853
793 4-甲基-2-苯基-5-嘧啶乙 2-(4-甲基-2-苯基-5-嘧啶) 867
醛 乙基
794 4-(5-乙基-2-嘧啶基)-苯乙 2-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯 881
醛 基]乙基
795 5-甲基-3-苯基-4-异噁唑 2-(5-甲基-3-苯基-4-异噁 856
乙醛 唑)乙基
796 4-(5-氟-2-嘧啶基)-苯乙醛 2-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯 871
基]乙基
797 5-(2-嘧啶基)-2-噻吩甲醛 [5-(2-嘧啶基)-2-噻吩]甲 845
基基
798 5-(2-嘧啶基)-2-噻吩乙醛 [5-(2-嘧啶基)-2-噻吩]乙 859
基
799 5-(2-嘧啶基)-2-呋喃甲醛 [5-(2-嘧啶基)-2-呋喃]甲 829
基
800 5-(2-嘧啶基)-2-呋喃乙醛 [5-(2-嘧啶基)-2-呋喃]乙 843
基
801 1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4- 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑- 829
甲醛 4-基]甲基
802 1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4- 2-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑- 843
乙醛 4-基]乙基
实施例803
化合物803(式1b：R12为H，R13为2-[4-(2-嘧啶基)苯基]乙基，R14为CH3)
将氰基硼氢化钠(19mg，0.30mmol)加入到化合物626(50mg，0.060mmol)、甲醛(37％(重量)溶液，12μL，0.26mmol)在甲醇(0.5mL)中的混合物中，并将得到的溶液在室温下搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用1N NaOH、水和盐水(各10mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)得到38mg(75％)题述化合物。MS 853(M+H)+。
实施例804
化合物804(式1b：R12为H，R13为2-[4-(2-嘧啶基)苯基]乙基，R14为CH2CH3)
将氰基硼氢化钠(19mg，0.30mmol)加入到化合物626(50mg，0.060mmol)、乙醛(10μL，0.18mmol)、和乙酸(15μL，0.26mmol)在甲醇(0.5mL)中的混合物中，并将得到的溶液在室温下搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用1N NaOH、水和盐水(各10mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)得到41mg(79％)题述化合物。MS 867(M+H)+。
实施例805.化合物805(式1b：R12为H，R13为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，R14为H)和化合物806(式1b：R12为H，R13为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，R14为(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)
将化合物5(100mg，0.15mmol)、(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(37mg，0.18mmol，按参考实施例29所述制备)和乙酸(35μL，0.61mmol)在甲醇(1mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(1.0M THF溶液，0.61mL，0.61mmol)，接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液颜色保持黄色。18小时后，加入氰基硼氢化钠(20mg，0.32mmol)并将混合物搅拌96小时。将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用1N NaOH、水和盐水(各10mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到47mg(70％)化合物的混合物。将混合物再用HPLC(C18柱，10-90％乙腈/水+0.1％TFA)进一步纯化。将冷冻干燥部分吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后分别得到14mg化合物235(MS851(M+H)+)和10mg化合物236(MS1045(M+H)+)。
实施例806
化合物807和808
化合物807 化合物808
将化合物5(50mg，0.076mmol)、2-丁氧基-3，4-二氢-4-苯基-2H-吡喃(90mg，0.39mmol，按照参考实施例67制备)、三乙基硅烷(125μL，0.78mmol)和三氟乙酸(60μL，0.78mmol)在乙腈(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。层析纯化(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到15mg(25％)化合物807(MS796(M+H)+)。化合物807通过层析进一步纯化(SiO2，98.5∶1.5乙腈/浓氨水)得到8mg(13％)。
实施例807
化合物809[式1n：R11为H，R20为4-甲基苯基]
在室温下向化合物5(150mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入对甲苯磺酰氯(48mg，0.25mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到123mg(66％)题述化合物。MS811(M+H)+。
实施例808
化合物810[式1m′：R10为H，R20为4-甲基苯基，R21′为乙酰基]
步骤A：
将乙酸酐(0.1mL)加入到化合物809(54mg，0.07mmol)的吡啶(0.3mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去过量吡啶和乙酸酐，残渣溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到50mg(83％)产物。MS895(M+H)+。
步骤B：
在室温下将步骤A的产物(20mg，0.02mmol)在甲醇(1mL)中搅拌18小时。真空蒸发除去溶剂，并将粗产物经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到15mg(79％)题述化合物。MS853(M+H)+。
实施例809
化合物811[式1n：R13为H，R20为4-(1H-吡唑-1-基)-苯基]
在室温下向化合物5(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液加入4-(1H-吡唑-1-基)-苯磺酰氯(51mg，0.21mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到45mg(35％)题述化合物。MS863(M+H)+。
实施例810
化合物812(式1k：R13为H，R16为甲基)
方法A：
在0℃将乙酸酐(32μL，0.33mmol)滴加到化合物5(200mg，0.30mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到186mg(88％)题述化合物。MS699(M+H)+。
方法B
在室温下将乙酰氯(3μL，45μmol)滴加到化合物5(25mg，38μmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到17mg(63％)题述化合物。MS699(M+H)+。
方法C：
在室温下将乙酸酐(0.1mL，1.06mmol)加入到化合物5(50mg，0.08mmol)的吡啶(0.3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的产物在甲醇(1mL)中搅拌过夜，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到23mg(66％)题述化合物。MS699(M+H)+。
实施例811
化合物813(式1k：R13为H，R16为苯基)
室温下将苯甲酸酐(135mg，0.60mmol)加入到化合物5(100mg，0.15mmol)在二氯甲烷(0.8mL)和吡啶(0.8mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的产物在甲醇(3mL)中搅拌7小时，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到52mg(45％)题述化合物。MS761(M+H)+。
实施例812
化合物814(式11：R13为H，R16为苄基)
在室温下将氯甲酸苄酯(16μL，114μmol)加入到化合物5(50mg，76μmol)的二氯甲烷(0.7mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到31mg(52％)题述化合物。MS791(M+H)+。
实施例813
化合物815(式1m：R13为H，R18为Me，R19为苯基)
在室温下将N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(34mg，0.19mmol)加入到化合物5(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4天，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到56mg(47％)题述化合物。MS790(M+H)+。
实施例814
化合物816(式1h：R13a、R14a为-(CH2)3-)
在室温下向化合物5(100mg，0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液加入戊二醛(50％(重量)水溶液，84mg)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(100mg，1.61mmol)后加入少量溴甲酚绿，滴加乙酸直至溶液颜色保持黄色。在室温下将反应混合物搅拌1小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到55mg(50％)题述化合物。MS725(M+H)+。
实施例815
化合物817[式1b：R12为Me，R13为(4-吡嗪基苯基)甲基，R14为H]和化合物776[式1b：R12为H，R13为(4-吡嗪基苯基)甲基，R14为Me]
步骤A：式1b的化合物，式中R13为H，R13为H，R14为Me，和式1b的化合物，式中R12为Me，R13为H，R14为H)
在0℃向化合物4(800mg，1.11mmol)的二氯甲烷溶液滴加甲肼(0.30mL，5.55mmol)溶液。将反应混合物在0℃再搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到550mg(67％)1∶1题述化合物的混合物。MS671(M+H)+。
步骤B：化合物817和化合物776
在室温下向1∶1的步骤A化合物的混合物(100mg，0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液加入4-吡嗪基苯甲醛(27mg，0.15mmol，按参考实施例17中所述制备)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠(50mg，0.80mmol)并接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液保持黄色。将反应混合物在室温下搅拌1小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到46mg(44％)1∶1题述化合物的混合物[MS839(M+H)+]。将该混合物通过反相HPLC(C18柱，30-70％CH3CN/H2O+0.1％TFA)分离。将冻干部分吸收于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩提供10mg化合物817和10mg化合物776。
实施例816
化合物818{式1b：R12为Me，R13为[4-(2-吡啶基)苯基]甲基，R14为H}和化合物786{式1b：R12为H，R13为[4-(2-吡啶基)苯基]甲基，R14为Me}
用4-(2-吡啶基)苯甲醛替代4-吡嗪基苯甲醛，通过类似于实施例815的方法制备题述化合物。MS838(M+H)+。
实施例817
化合物819[式1b：R12为Me，R13为(4-吡嗪基苯基)甲基，R14为Me]和化合物776[式1b：R12为H，R13为(4-吡嗪基苯基)甲基，R14为Me]
在室温下向1∶1的实施例815步骤A化合物的混合物(100mg，0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液加入4-吡嗪基苯甲醛(50mg，0.30mmol，按参考实施例17中所述制备)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠(50mg，0.80mmol)并接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液保持黄色。将反应混合物在室温下搅拌1小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。向该粗反应混合物的甲醇(1mL)溶液加入甲醛(37％(重量)水溶液，0.1mL)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，加入氰基硼氢化钠(50mg，0.80mmol)并接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液保持黄色。将反应混合物在室温下搅拌1小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到76mg 1∶1题述化合物的混合物。将该混合物通过反相HPLC(C18柱，30-70％ CH3CN/H2O+0.1％TFA)分离。将冻干部分吸收于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩提供15mg化合物776[(M+H)+839]和15mg化合物819[(M+H)+853]。
实施例818
化合物820[式1b：R12为Me，R13为2-(4-吡嗪基苯基)乙基，R14为H]和化合物751[式1b：R12为H，R13为2-(4-吡嗪基苯基)乙基，R14为Me]
用4-吡嗪基苯乙醛(按参考实施例420中所述制备)替代4-吡嗪基苯甲醛，通过类似于实施例815的方法制备题述化合物。MS853(M+H)+。
实施例819
化合物821[式1b：R12为Me，R13为2-(4-吡嗪基苯基)乙基，R14为Me]和化合物751[式1b：R12为H，R13为2-(4-吡嗪基苯基)乙基，R14为Me]
用4-吡嗪基苯乙醛(按参考实施例420中所述制备)替代4-吡嗪基苯甲醛，通过类似于实施例817的方法制备题述化合物。化合物821，MS867(M+H)+；和化合物751，MS853(M+H)+。
实施例820
化合物822[式1j′：R13a为2-(4-吡嗪基苯基)甲基，n为3]
在室温下向化合物751(120mg，0.14mmol)的甲醇(1mL)溶液加入戊二醛(50％(重量)水溶液，50μL)和乙酸(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(50mg，0.80mmol)并接着加入少量溴甲酚绿，然后滴加乙酸直到溶液保持黄色。将反应混合物在室温下搅拌1小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩而得到120mg(91％)题述化合物。MS925(M+H)+。
实施例821
化合物823[式1k′：R13a为2-(4-吡嗪基苯基)甲基，n为3]
在室温下向化合物822(100mg，0.11mmol)的二氯甲烷(1.4mL)溶液加入对甲苯磺酰氯(27mg，0.14mmol)和三乙胺(39μL，0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到60mg(61％)题述化合物。MS907(M+H)+。
实施例822
化合物824{式1b：R12为H，R13、R14与它们连接的氮一起形成3-[4-(2-嘧啶基)苯基]吡咯}
在室温下将三氟乙酸(61μL，0.80mmol)加入到化合物5(39mg，0.06mmol)和2-[4-(四氢-2，5-二甲氧基-3-呋喃基)苯基]嘧啶(24mg，0.08mmol，按参考实施例441中所述制备)的乙腈(1mL)溶液中。将反应混合物在55℃搅拌3小时，冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到22mg(70％)题述化合物。MS861(M+H)+。
实施例823
化合物825[式1f：R13a为4-(2-嘧啶基)苯基]
室温下向化合物5(100mg，0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液加入4-(2-嘧啶基)苯甲醛(34mg，0.18mmol，按WO 9828264中所述制备)和乙酸(50μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到43mg(34％)题述化合物。MS823(M+H)+。
实施例824
化合物826{式1f：R13a为[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基}
室温下向化合物5(100mg，0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液加入4-(2-嘧啶基)苯乙醛(40mg，0.20mmol，按实施例64中所述制备)和乙酸(50μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到48mg(38％)题述化合物。MS837(M+H)+。
实施例825
化合物827{式1f：R13a为[4-(2-嘧啶基)苯基]乙烯基}
室温下向化合物5(100mg，0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液加入(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(32mg，0.15mmol，按参考实施例29中所述制备)和乙酸(50μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，小心用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到41mg(32％)题述化合物。MS849(M+H)+。
实施例826
化合物828{式1t′：W′为1-甲基-1-[2-(4-吡嗪基苯基)乙基]肼基}
步骤A：
室温下向二氯甲烷(1mL)中的化合物751(106mg，0.12mmol)加入乙酸酐(113μL，1.20mmol)和三乙胺(333μL，2.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空干燥。经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到82mg(74％)产物。MS895(M+H)+。
步骤B：
在氮气气氛下将在DMF(1mL)中的步骤A产物(82mg，0.09mmol)冷却到-60℃并滴加NaHMDS(420μL，0.42mmol，1MTHF溶液)。将反应物在-60℃搅拌30分钟，加入SELECTFLUORTM，将混合物再搅拌20分钟，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在室温下将粗反应混合物搅拌18小时，真空浓缩，并经中压液相层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到29mg(36％)题述化合物。MS871(M+H)+。
实施例827
化合物829{式1t′：W′为1-甲基-2-[2-(4-哒嗪基苯基)乙基]肼基}
除了用化合物752替代化合物751外，按照实施例826所用的方法制备题述化合物。MS871(M+H)+。
实施例828
化合物830(式1e′：R9为(2E)-3-苯基-2-丙烯基)
将DBU(64mg，0.42mmol)加入到(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-硫醇(63mg，0.42mmol，按照参考实施例473中所述制备)的THF(1mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(100mg，0.14mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到13mg(12％)题述化合物。MS775(M+H)+。
实施例829
化合物831(式1e′：R9为苯基甲基)
将DBU(78mg，0.51mmol)加入到苯甲硫醇(63mg，0.51mmol)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(120mg，0.17mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到26mg(20％)题述化合物。MS749(M+H)+。
实施例830
化合物832(式1e′：R9为2-丙烯基)
将DBU(320mg，2.1mmol)加入到烯丙硫醇(156mg，2.1mmol)的THF(2.5mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(500mg，0.7mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到133mg(27％)题述化合物。MS699(M+H)+。
实施例831
化合物833(式1e′：R9为(2E)-3-[(4-(2-嘧啶基)苯基)]-2-丙烯基)
将DBU(110μL，0.75mmol)加入到(2E)-3-[(4-(2-嘧啶基)苯基)]-2-丙烯-1-硫醇(170mg，0.75mmol，按参考实施例472中所述制备)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(180mg，0.25mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到96mg(45％)题述化合物。MS854(M+H)+。
实施例832
化合物834(式1e′：R9为[(4-(2-嘧啶基)苯基)]甲基)
将DBU(75μL，0.5mmol)加入到(4-(2-嘧啶基)苯甲硫醇(100mg，0.5mmol，按参考实施例464中所述制备)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(180mg，0.25mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化后经HPLC分离得到26mg(13％)题述化合物。MS828(M+H)+。
实施例833
化合物835(式1e′：R9为2-[4-(2-嘧啶基)苯基])乙基)
将DBU(55μL，0.37mmol)加入到4-(2-嘧啶基)苯乙硫醇(80mg，0.37mmol，按参考实施例465中所述制备)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(132mg，0.18mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化后经HPLC分离得到10mg(7％)题述化合物。MS842(M+H)+。
实施例834
化合物836(式1e′：R9为[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基])乙基)
将DBU(40μL，0.27mmol)加入到4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙硫醇(55mg，0.27mmol，按参考实施例466中所述制备)的THF(1mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(100mg，0.14mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化后经HPLC分离得到7mg(6％)题述化合物。MS831(M+H)+。
实施例835
化合物837(式1e′：R9为(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基)
将DBU(40μL，0.27mmol)加入到(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-硫醇(54mg，0.27mmol，按参考实施例467中所述制备)的THF(1mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(100mg，0.14mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到6mg(6％)题述化合物。MS827(M+H)+。
实施例836
化合物838(式1e′：R9为3-喹啉基甲基)
将DBU(94μL，0.63mmol)加入到3-喹啉甲硫醇(110mg，0.63mmol，按参考实施例468中所述制备)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(225mg，0.32mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化后经HPLC分离得到27mg(11％)题述化合物。MS800(M+H)+。
实施例837
化合物839(式1e′：R9为[5-(2-吡啶基)-2-噻吩]甲基)
将DBU(140μL，0.92mmol)加入到5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲硫醇(190mg，0.92mmol，按参考实施例469中所述制备)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入实施例4的化合物(220mg，0.31mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化后经HPLC分离得到23mg(9％)题述化合物。MS833(M+H)+。
实施例838
化合物840(式1e′：R9为[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基)
将DBU(120μL，0.84mmol)加入到4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲硫醇(160mg，0.84mmol，按参考实施例470中所述制6)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(200mg，0.28mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化后HPLC分离得到20mg(9％)题述化合物。MS816(M+H)+。
实施例839
化合物841(式1e′：R9为[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]甲基)
将DBU(120μL，0.84mmol)加入到1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲烷硫醇(160mg，0.84mmol，按参考实施例471中所述制备)的THF(2mL)溶液中，在室温下将混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入化合物4(200mg，0.28mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化后HPLC分离得到32mg(14％)题述化合物。MS817(M+H)+。
实施例840
化合物842(式1f：R22和R23为H)
将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(0.49mL，2.94mmol)、三氟乙酸(0.45mL，6.1mmol)和4埃分子筛(2.0g)加入到化合物5(1.280g，1.96mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。将该混合物在密封培养试管中在60℃加热30分钟。将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷稀释并过滤除去分子筛。将滤液用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。中压液相色谱(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到854mg(63％)题述化合物。MS693(M+H)+。
实施例841
化合物843(式1g′：R10为苯基，R11为H)
氮气气氛室温下向化合物842(100mg，0.15mmol)的THF(0.5mL)溶液滴加氯化苄基镁(2.0M/THF，0.22mL，0.45mmol)溶液。室温下将反应混合物搅拌5分钟，小心用饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。中压液相色谱(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到46mg(45％)题述化合物。MS717(M+H)+。
实施例842
化合物844(式1g′：R10为3-苯基乙基，R11为H)
向镁粉(240mg，10mmol)的THF(5mL)悬浮液滴加1-溴-3-苯基丙烷(1.68mL，11mmol)。加入1滴二溴乙烷并将反应混合物在室温下搅拌至所有镁粉溶解(30分钟)。在单独的烧瓶中，室温下向化合物842(80mg，0.12mmol)的THF(1mL)的溶液中滴加上面制备的格丽雅溶液(1mL，2mmol)。室温下将混合物搅拌15分钟，小心用饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。中压液相色谱(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到20mg(23％)题述化合物。MS745(M+H)+。
实施例843
化合物845(式1i′：R5为H，R10为苯基，R11为H)
氮气气氛、室温下向化合物4(195mg，0.27mmol)的THF(2.0mL)溶液滴加氯化苄基镁(2.0M/THF，0.54mL，1.08mmol)溶液。室温下将反应混合物搅拌5分钟，小心用饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。中压液相色谱(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到46mg(33％，基于回收的原料计算)题述化合物。MS809(M+H)+。
实施例844
化合物846(式1i′：R5为H，R10为2-苯基乙基，R11为H)
向镁粉(240mg，10mmol)的THF(5mL)悬浮液滴加1-溴-3-苯基丙烷(1.68mL，11mmol)。加入1滴二溴乙烷并将反应混合物在室温下搅拌至所有镁粉溶解(30分钟)。在单独的烧瓶中，室温下向化合物4(165mg，0.23mmol)的THF(1mL)的溶液中滴加上面制备的格丽雅溶液(2mL，4mmol)。室温下将混合物搅拌4小时，小心用饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。中压液相色谱(SiO2，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化得到51mg(43％，基于回收的原料计算)题述化合物。MS837(M+H)+。
参考实施例1
4-苯基丁醛
将4-苯基丁醇(700mg，4.66mmol)加入到Dess-Martin试剂(2.40g，5.66mol)的二氯甲烷(35mL)溶液中。室温下30分钟后，将溶液用10％硫代亚硫酸钠水溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。MS149(M+H)+。
参考实施例2
4-吡啶丙醛
将4-吡啶丙醇(0.60mL，4.65mmol)加入到Dess-Martin试剂(2.37g，5.58mol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。室温下60分钟后，将溶液用10％硫代亚硫酸钠水溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。MS136(M+H)+。
参考实施例3
3-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
在空气气氛下将3-甲酰基硼酸(2.00g，13.34mmol)、吡唑(0.46g，6.67mmol)、乙酸铜(II)(1.83g，10.01mmol)、吡啶(1.10mL，13.34mmol)和粉末4埃分子筛(2.5g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌24小时。然后将混合物通过Celite过滤，过滤的固体物用甲醇洗涤，将合并的滤液浓缩。层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。MS173(M+H)+。
参考实施例4
4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
将4-甲基吡唑(1.98g，24.11mmol)的DMF(8mL)溶液加入到DMF(6mL)中的氢化钠(60％/油中，0.97g，24.25mmol)中，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。滴加4-氟苯甲醛(1.26g，7.45mmol)并将得到的混合物加热到80℃下3小时。将反应混合物倾倒到冰-水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。层析(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化后从己烷重结晶得到题述化合物。MS187(M+H)+。
参考实施例5
3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
将在DMF(20mL)中的4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.00g，12.98mmol)、吡唑(1.32g，19.39mmol)和粉末碳酸钾(2.68g，19.39mmol)的混合物加热到120℃20小时。冷却后的反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3×200mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。层析(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.52g(58％)黄色油状的题述化合物。MS203(M+H)+。
参考实施例6
3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
用3，4-二氟苯甲醛替代参考实施例5中的4-氟-3-甲氧基苯甲醛，以类似于参考实施例5的方法制备题述化合物。MS191(M+H)+。
参考实施例7
3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛
通过类似于参考实施例5的方法，分别用3，4-二氟苯甲醛和1，2，4-三唑替代参考实施例5的4-氟-3-甲氧基苯甲醛和吡唑制备题述化合物。MS192(M+H)+。
参考实施例8
步骤A：2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄腈
将2-氟-4-肼基苄腈(3.03g，20.05mmol，按照US5,006,148中所述制备)、丙二醛双缩(二乙醇)(4.80mL，20.02mmol)和浓盐酸(1mL)在乙醇(20mL)中的混合物加热回流1小时。一旦冷却到室温，反应混合物就固化。加入水(40mL)并将混合物冷却到0℃，用10％ NaOH调节到碱性。过滤除去固体物，用水洗涤，真空干燥得到3.59g(96％)题述化合物，为淡棕色固体。
步骤B：2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛
在-78℃用10分钟将氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液，11.00mL，11.00mol)滴加到剧烈搅拌的步骤A产物化合物(1.88g，10.04mmol)的甲苯(100mL)悬浮液中。在-78℃1小时后，加入甲醇(1mL)，将混合物搅拌5分钟后，倒入到经搅拌的1.2N HCl(100mL)和乙酸乙酯(100mL)的冷(0℃)混合物中。在室温下搅拌30分钟后，分层并将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。从异丙醇(IPA)重结晶后层析纯化(SiO2，二氯甲烷)得到1.25g(65％)题述化合物无色固体。MS191(M+H)+。
参考实施例9
4-(2-嘧啶基氧)苯甲醛
将氢化钠(60％/油中，1.44g，36.00mmol)加入到4-羟基苯甲醛(4.40g，36.03mmol)的DMF(16mL)的0℃溶液中。在0℃搅拌20分钟后，让混合物升温到室温并加入2-氯嘧啶(4.12g，35.97mmol)的DMF(8mL)溶液。将得到的混合物加热到100℃18小时。蒸发除去溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到6.20g(86％)题述化合物。MS201(M+H)+。
参考实施例10
1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛
通过类似于参考实施例9的方法，用1H-咪唑-4-甲醛替代参考实施例9中的4-羟基苯甲醛，制备题述化合物。MS175(M+H)+。
参考实施例11
3-(2-吡啶基)苯甲醛
将2M碳酸钠水溶液(5mL)和3-甲酰基苯基硼酸(1.14g，7.60mmol)的甲醇(5mL)溶液加入到2-溴吡啶(1.00g，6.33mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.22g，0.19mmol)的甲苯(10mL)溶液中，并将混合物加热回流18小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。经层析(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.03g(89％)题述化合物。MS184(M+H)+。
参考实施例12
3-(2-嘧啶基)苯甲醛
将碳酸钠(4.74g，44.72mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(3.40g，22.67mmol)在水(15mL)中的混合物加入到2-溴吡啶(3.00g，1887mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.72g，0.62mmol)的DME(30mL)溶液中，并将混合物加热回流24小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。经层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到2.20g(63％)题述化合物。MS185(M+H)+。
参考实施例13
4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯甲醛
将1M碳酸钠水溶液(20mL)和乙醇(10mL)加入到2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.90g，20.06mmol，按Tetrahedron 1997，53，11595中所述制备)、4-甲酰基苯基硼酸(3.90g，26.01mmol)和氯化[1，4-二(二苯膦)丁烷]合钯(II)(0.60g，0.99mmol)的甲苯(40mL)溶液中，并将混合物加热回流18小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。经层析(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.80g(42％)题述化合物。MS215(M+H)+。
参考实施例14
4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯甲醛
用4-甲酰基苯基硼酸和2-溴-4-甲基嘧啶(按照Helv.Chim.Acta1992，75，1621中所述制备)分别替代参考实施例12中的3-甲酰基苯基硼酸和2-溴吡啶，通过类似于参考实施例12的方法制备题述化合物。MS199(M+H)+。
参考实施例15
2-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛
步骤A：
将二甲亚砜(70mL)和4-溴-2-氟苯甲醛(2.44g，12.02mmol)加入到乙酸钾(3.54g，36.07mmol)、二硼酸二(频哪醇)酯(3.36g，13.23mmol)和二氯·[1，1’-双(二苯膦)二茂铁]合钯(II)(294mg，0.36mmol)的混合物中。将混合物加热到80℃18小时。将冷却的反应混合物用苯稀释，用水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。获得的产物没有进一步纯化而直接用于下一步。
步骤B：
用步骤A的产物替代参考实施例12中的3-甲酰基苯基硼酸，通过类似于参考实施例12的方法制备题述化合物。MS203(M+H)+。
参考实施例16
4-(3-哒嗪基)苯甲醛
用3-氯哒嗪(按WO 9724124中所述制备)替代参考实施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶，通过类似于参考实施例13的方法制备题述化合物。MS185(M+H)+。
参考实施例17
4-吡嗪基苯甲醛
用氯吡嗪替代参考实施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶，通过类似于参考实施例13的方法制备题述化合物。MS185(M+H)+。
参考实施例18
用4-氯嘧啶盐酸盐(按WO 9821188中所述制备)替代参考实施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶，通过类似于参考实施例13的方法制备题述化合物。MS185(M+H)+。
参考实施例19
4-(5-硝基-2-吡啶基)苯甲醛
用4-甲酰基苯基硼酸和2-溴-5-硝基吡啶分别替代参考实施例11中的3-甲酰基苯基硼酸和2-溴吡啶，通过类似于参考实施例11的方法制备题述化合物。MS229(M+H)+。
参考实施例20
3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛
步骤A：3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔-1-醇
将1-(4-溴苯基)-1H-吡唑(按Bull.Soc.Chim.Fr.1966，2832中所述制备)(2.24g，10.04mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(180mg，0.26mmol)和碘化亚铜(I)(95mg，0.50mmol)在TEA(20mL)中的混合物搅拌5分钟，加入炔丙醇(0.70mL，12.02mmol)，将混合物加热到80℃48小时。蒸发掉挥发性物质，向残渣中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，将混合物通过Celite滤垫过滤。滤液的有机层用盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。层析(SiO2，3∶2己烷/乙酸乙酯)分配得到0.73g(37％)题述化合物棕色固体物。MS199(M+H)+。
步骤B：3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛
将来自步骤A的化合物(0.71g，3.58mmol)和二氧化锰(3.10g，35.66mmol)在丙酮(40mL)中的混合物加热回流3小时。将冷却的反应混合物通过Celite过滤并将滤液浓缩。层析(SiO2，6∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.19g(27％)题述化合物灰白色固体。MS197(M+H)+。
参考实施例21
3-(3-喹啉基)-2-丙炔醛
在室温下将3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(按J.Med Chem.1996，39，3179)(360mg，1.96mmol)和Dess-Martin试剂(1.00g，2.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌1.5小时。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。经层析(SiO2，1∶4己烷/乙酸乙酯)分配得到258mg(72％)题述化合物。MS182(M+H)+。
参考实施例22
(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯醛
步骤A：5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
将吡唑(2.05g，30.11mol)分部分加入到DMF(40mL)中的氢化钠(60％/油中，1.20g，30.00mmol)中，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。加入2，5-二溴吡啶(4.75g，20.05mmol)并将混合物加热到100℃2小时。将冰-水(100mL)加入到冷却的反应混合物中，过滤除去沉淀的固体物并晾干。从己烷重结晶得到3.31g(74％)题述化合物棕色固体物。MS224(M+H)+。
步骤B：(2E)-3-([6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2-丙烯酸甲酯
将步骤A产物(450mg，2.01mmol)和三(邻甲苯基)膦(123mg，0.40mmol)的DMF(8mL)溶液冷却到0℃并用氮气冲洗15分钟。加入TEA(0.56mL，4.02mmol)和丙烯酸甲酯(0.36mL，4.00mmol)并继续冲洗5分钟。加入乙酸钯(45mg，0.20mmol)，盖上烧瓶并加热到120℃ 24小时。将冷却的反应混合物用乙醚(50mL)稀释并用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。经层析纯化(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)得到356mg(77％)题述化合物。MS230(M+H)+。
步骤C：(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-醇
在-78℃向步骤B产物(350mg，1.53mmol)的甲苯(10mL)和二氯甲烷(4mL)悬浮液滴加DIBAL(1.0M甲苯溶液，3.10mL，3.10mmol)，并将混合物在该温度下搅拌2小时。加入甲醇(1mL)，将混合物倒入到正在搅拌的乙酸乙酯(20mL)和10％酒石酸钾钠水溶液(20mL)的混合物中并在室温下搅拌1小时。有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。经层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到185mg(59％)题述化合物。MS202(M+H)+。
步骤D：(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯醛
将步骤C产物(185mg，0.92mmol)和二氧化锰(1.60g，18.40mmol)在丙酮(15mL)中的混合物加热回流1小时。将冷却的反应混合物经Celite过滤并将滤液浓缩。经层析(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到78mg(43％)题述化合物。MS200(M+H)+。
参考实施例23
(2E)-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯醛
在室温下将氯化2-丙基镁(2.0M THF溶液，5.00mL，10.00mmol)加入到2，5-二溴吡啶(2.37g，10.00mmol)的THF(5.0mL)溶液中。将得到的棕色悬浮液搅拌1小时并然后冷却到0℃。加入3-二甲氨基丙烯醛(95％，1.30mL，12.36mmol)并将混合物升温至室温，搅拌2小时。加入2N HCl，并在5分钟后将混合物冷却到0℃。过滤除去沉淀的固体物并在乙酸乙酯(75mL)和10％ NaOH(25mL)间分配。乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。从乙酸乙酯重结晶得到550mg(26％)题述化合物亮棕色片状物。MS211(M+H)+。
参考实施例24
(2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
将2M碳酸钠水溶液(1mL)和3-吡啶基硼酸(148mg，1.20mmol)的甲醇(1mL)溶液加入到4-溴肉桂醛(211mg，1.00mmol，按在Tetrahedron 1998，54，10761中所述制备)和四(三苯膦)合钯(O)(35mg，0.030mmol)的甲苯(2mL)溶液中，然后将混合物加热回流36小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。MS210(M+H)+。
参考实施例25
(2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
将2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.06g，5.57mmol，按参考实施例8中所述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯鏻(3.60g，8.39mmol)和TDA-1(1.80mL，5.63mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物和饱和碳酸钾水溶液(30mL)加热回流20小时。分层并用二氯甲烷(2×15mL)萃取水层。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。加入THF(15mL)和10％ HCl(15mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，过滤除去沉淀的固体物，用水洗涤并真空干燥。从异丙醇重结晶得到0.84g(70％)褐色针状题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例26
(2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
将3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.52g，7.52mmol，按参考实施例5中所述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯鏻(4.85g，11.30mmol)和TDA-1(2.40mL，7.50mmol)在二氯甲烷(35mL)中的混合物和饱和碳酸钾水溶液(35mL)加热回流18小时。分层并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。加入THF(20mL)和10％ HCl(20mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，用10％ NaOH调成碱性，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。层析(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.47g(86％)题述化合物黄色固体物。MS229(M+H)+。
参考实施例27
(2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯醛
将6-喹喔啉甲醛(0.62g，3.92mmol，按在Photobiol.1991，54，7中所述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯鏻(2.50g，5.82mmol)和TDA-1(1.20mL，3.75mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物和饱和碳酸钾水溶液(20mL)加热回流4小时。分层并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。加入THF(10mL)和10％HCl(10mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，过滤除去沉淀的固体物，用水洗涤并真空干燥得到0.47g(65％)题述化合物褐色固体物。MS185(M+H)+。
参考实施例28
(2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯醛
将6-喹啉甲醛(1.58g，10.05mmol，按US5,559,256中所述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯鏻(6.45g，15.02mmol)和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物和饱和碳酸钾水溶液(50mL)加热回流5小时。分层并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，用10％NaOH调成碱性，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯+0.2％三乙胺)纯化得到黄色固体物，将其在乙酸乙酯(20mL)和10％ HCl(15mL)间分配。水层用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，然后用10％NaOH调成碱性。过滤收集沉淀的固体物，用水洗涤，真空干燥得到1.20g(65％)题述化合物淡黄色固体。MS184(M+H)+。
参考实施例29
(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
将4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(1.83g，9.94mmol，按WO 9828264中所述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯鏻(6.45g，15.02mmol)和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物和饱和碳酸钾水溶液(50mL)加热回流20小时。分层并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，过滤除去沉淀的固体物，用水洗涤后晾干。从2-丙醇重结晶得到1.20g(57％)题述化合物淡黄色固体。MS211(M+H)+。
参考实施例30
(2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
将4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(按在J.Med Chem.1998，41，2390)(1.65g，9.58mmol)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯鏻(6.45g，15.02mmol)和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物和饱和碳酸钾水溶液(50mL)加热回流20小时。分层并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，用10％NaOH调成碱性，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.69g(89％)题述化合物黄色固体。MS199(M+H)+。
参考实施例31
(2E)-3-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛和(2E，4E)-5-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2，4-戊二烯醛
步骤A：
将1，2，4-三唑(1.55g，22.35mmol)的DMF(7mL)溶液加入到氢化钠(60％/油中，0.90g，22.50mmol)的DMF(7mL)溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。滴加2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-氟吡啶(1.26g，7.45mmol，按在J.Med.Chem.1998，41，5070中所述制备)，并将得到的混合物加热到80℃3小时。将反应混合物倒入到冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。获得的残渣溶解于甲酸(12mL)和水(3mL)中，加入CuSO4.5H2O(0.19g，0.76mmol)，将该混合物加热到65℃5小时。将反应混合物浓缩，用10％NaOH水溶液稀释到pH＞10，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用稀氨水和盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。得到的产物没有进一步纯化直接用于下一步。
步骤B：
将步骤A产物(0.80g，4.59mmol)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯鏻(3.00g，6.99mmol)和TDA-1(2.00mL，6.25mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物和饱和碳酸钾水溶液(20mL)加热回流20小时。分层并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。加入THF(10mL)和10％HCl(10mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，用10％NaOH调成碱性，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.40g(43％)不能分离的3-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛[MS201(M+H)+]和5-[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2，4-戊二烯醛[MS227(M+H)+]的混合物。
参考实施例32
(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(2-吡啶基)苯甲醛替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS210(M+H)+]。
参考实施例33
(2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(4-吡啶基)苯甲醛(按WO 9828264中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS210(M+H)+]。
参考实施例34
(2E)-3-[4-(5-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(5-嘧啶基)苯甲醛(按WO 9828264中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS211(M+H+]。
参考实施例35
(2E)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛(按在J.Med.Chem.1998，41，2390)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS200(M+H)+]。
参考实施例36
(2E)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(按在J.Med.Chem.1998，41，2390)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS200(M+H)+]。
参考实施例37
(2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(按在J.Med.Chem.1998，41，2390)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS199(M+H)+]。
参考实施例38
(2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯醛
用4-喹啉甲醛替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS184(M+H)+]。
参考实施例39
(2E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
用3-(2-吡啶基)苯甲醛(按在参考实施例11中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS210(M+H)+]。
参考实施例40
(2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
用3-(2-嘧啶基)苯甲醛(按在参考实施例12中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS211(M+H)+]。
参考实施例41
(2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯甲醛(按在参考实施例14中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS225(M+H)+]。
参考实施例42
(2E)-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
用3-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(按在参考实施例3中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS199(M+H)+]。
参考实施例43
(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醛(按在J.Med.Chem.1998，41，2390)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS213(M+H)+]。
参考实施例44
(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(按在J.Med.Chem.1998，41，2390)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS213(M+H)+]。
参考实施例45
(2E)-3-[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(5-硝基-2-吡啶基)苯甲醛(按参考实施例19中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS255(M+H)+]。
参考实施例46
(2E)-3-(8-喹啉基)-2-丙烯醛
用8-喹啉甲醛(按在J.Am.Chem.Soc.1997，119，8891中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS184(M+H)+]。
参考实施例47
(2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛
用7-喹啉甲醛(按在J.Med.Chem.1993，36，3308中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS184(M+H)+]。
参考实施例48
(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛
用6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶甲醛(按在J.Med.Chem.1993，41，5070中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS200(M+H)+]。
参考实施例49
(2E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯醛
用4-异喹啉甲醛替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS184(M+H)+]。
参考实施例50
(2E)-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
用3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(按参考实施例6中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。[MS217(M+H)+]。
参考实施例51
(2E)-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
用3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛(按参考实施例7中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS218(M+H)+。
参考实施例52
(2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯醛
用5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛(按在J.Chem Soc.，Perkin Trans.2，1998，437中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS216(M+H)+。
参考实施例53
(2E，4E)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2，4-戊二烯醛
用3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛(按参考实施例30中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS225(M+H)+。
参考实施例54
(2E)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯醛
用1-苯基-1H-吡唑-4-基甲醛(按在Synth..Commun.1998，28，1299中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS199(M+H)+。
实施例55
(2E)-3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛(按参考实施例4中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS213(M+H)+。
实施例56
(2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯甲醛(按参考实施例13中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS241(M+H)+。
参考实施例57
(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯醛
用4-吡嗪基苯甲醛(按参考实施例17中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS211(M+H)+。
参考实施例58
(2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(4-嘧啶基)苯甲醛(按参考实施例18中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS211(M+H)+。
参考实施例59
(2E)-3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(2-嘧啶氧基)苯甲醛(按参考实施例9中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS227(M+H)+。
参考实施例60
(2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
用2-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛(按参考实施例15中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS229(M+H)+。
参考实施例61
(2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(3-哒嗪基)苯甲醛(按参考实施例16中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS211(M+H)+。
参考实施例62
(2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯醛
用1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛(按参考实施例10中所述制备)替代参考实施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS201(M+H)+。
参考实施例63
[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙醛
步骤A：4-(2-嘧啶基)苯甲醇
用4-(羟甲基)苯基硼酸替代参考实施例12中的3-甲酰基苯基硼酸，通过类似于参考实施例12的方法制备题述化合物。MS187(M+H)+。
步骤B：[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙醛
在0℃将步骤A的产物(559mg，3.00mmol)的DMF(4mL)溶液滴加到氢化钠(60％/矿物油中，144mg，3.60mmol)的悬浮液中。将溶液在0℃搅拌30分钟，加入溴乙醛缩二乙醇(0.55mL，3.66mmol)和碘化四丁基铵(111mg，0.30mmol)，将得到的混合物在70℃搅拌12小时。加入另外的氢化钠(60％/矿物油中，70mg，1.75mmol)和溴乙醛缩二乙醇(0.55mL，3.66mmol)并在70℃继续加热12小时。将反应混合物浓缩，残渣用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化后得到的物质吸收在乙醇(2mL)和10％HCl水溶液(10mL)中并搅拌12小时。用NaOH水溶液将反应混合物调成碱性，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到80mg(12％)题述化合物。MS229(M+H)+。
参考实施例64
4-(2-嘧啶基)苯乙醛
0℃下将六甲基二甲硅烷基氨基化钠(1.0M THF溶液，2.65mL，2.65mmol)加入到氯化甲氧基甲基三苯鏻(0.93g，2.71mmol)的THF(13mL)悬浮液中，在0℃将红-橙色混合物搅拌15分钟。加入4-(2-嘧啶基)苯甲醛(250mg，1.36mmol，按WO 9828264中所述制备)的THF(5mL)溶液，继续在0℃搅拌1小时。加入10％HCl水溶液(13mL)并将混合物加热到50℃1小时。然后将反应混合物冷却到0℃并小心加入固体碳酸钠直到溶液成碱性。将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(2×25mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到141mg(52％)题述化合物。MS199(M+H)+。
参考实施例65
(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
-78℃下，用10分钟向(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(2.50g，11.89mmol，按参考实施例29中所述制备)的二氯甲烷(100mL)悬浮液加入DIBAL(1.0M THF溶液，18.0mL)。将得到的悬浮液在-78℃搅拌30分钟，小心加入甲醇(2mL)，继续在-78℃搅拌5分钟。将混合物倒入到10％柠檬酸水溶液(300mL)和二氯甲烷(200mL)的混合物中并搅拌1小时。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，硫酸镁干燥，通过Celite过滤后浓缩。得到的物质用乙醚研制并真空干燥而得到2.08g(82％)题述化合物。MS213(M+H)+。
参考实施例66
(2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯-1-醇
将硼氢化钠(90mg，2.38mmol)加入到置于室温水浴上的(2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯醛(400mg，1.90mmol，按参考实施例61所述制备)的乙醇(5mL)悬浮液中。20分钟后，将反应物用水(10mL)淬灭，搅拌10分钟后浓缩去除乙醇。过滤除去固体物，用水洗涤并真空干燥而得到360mg(89％)题述化合物。MS213(M+H)+。
参考实施例67
2-丁氧基-3，4-二氢-4-苯基-2H-吡喃
室温下将肉桂醛(0.66g，4.99mmol)、丁基乙烯基醚(1.30mL，10.05mmol)和Yb(fod)3(265mg，0.25mmol)的纯混合物搅拌72小时后加热到50℃18小时。层析(SiO2，95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.89g(77％)题述化合物。MS233(M+H)+。
参考实施例68
2-甲酰基-4，4-二甲氧基丁腈
在-30℃将二异丙基氨基化理单(四氢呋喃)(1.5M环己烷溶液，22.0mL，33.00mmol)加入THF(100mL)中并将得到的溶液搅拌10分钟，然后用5分钟滴加3-氰基丙醛缩二甲醇(3.90mL，29.90mmol)。15分钟后，加入甲酸甲酯(2.80mmol，45.42mmol)并将得到的溶液在-20℃到-15℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙醚(2×25mL)洗涤(弃去)。水层用10％HCl酸化并用乙醚(3×50mL)萃取。合并的乙醚萃取液用盐水(3×50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。残渣溶解于二氯甲烷中并浓缩除去痕量THF而得到2.28g(49％)题述化合物淡黄色油。
参考实施例69
4-(5-氟-2-嘧啶基)苯甲醛
将2M碳酸钠水溶液(7mL)和4-甲酰基苯基硼酸(1.35g，9.0mmol)在乙醇(4mL)中的悬浮液加入到2-氯-5-氟嘧啶(922mg，7.0mmol，按在Org.Prep.Proc.Int.1995，27，600中所述制备)、和二氯化[1，4-二(二苯膦)丁烷]合钯(II)(0.209g，0.35mmol)的甲苯(15mL)溶液中。将反应混合物加热回流6小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。通过中压液相层析(SiO2，20∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到732mg(52％)题述化合物。MS203(M+H)+。
参考实施例70
4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯甲醛
将饱和碳酸钠水溶液(10mL)和4-甲酰基苯基硼酸(1.80g，12.0mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液加入到2-氯-5-乙基嘧啶(1.20mL，10.0mmol)和二氯化[1，4-二(二苯膦)丁烷]合钯(II)(0.300g，0.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中。将反应混合物加热回流5小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。通过中压液相层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.62g(76％)题述化合物。MS213(M+H)+。
实施例71
2-苯基-5-嘧啶甲醛
在-100℃向5-溴-2-苯基嘧啶(850mg，3.65mmol，按在Org.Lett.2002，4，513中所述制备)的THF(15mL)溶液滴加正丁基锂(1.60mL，4.00mmol，2.5M己烷溶液)。在-100℃将反应混合物搅拌15分钟，滴加甲酸甲酯(0.26mL，4.20mmol)。将反应混合物在-100℃再搅拌15分钟，小心用1M HCl乙醚溶液(4.50mL，4.50mmol)淬灭，升温至室温，并真空浓缩。将粗反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，有机层用硫酸钠干燥后真空浓缩。通过中压液相层析(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到226mg(34％)题述化合物。MS185(M+H)+。
参考实施例72
4-(2-噻唑基)苯甲醛
将碳酸氢钠(3.83g，45.6mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(2.69g，18.0mmol)在水(60mL)中的混合物加入到2-溴噻唑(2.50g，15.2mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(550mg，0.43mmol)的DME(60mL)溶液中。将反应混合物加热回流18小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。从己烷/乙酸乙酯连续重结晶两次得到998mg(35％)题述化合物。MS190(M+H)+。
参考实施例73
4-(2-噁唑基)苯甲醛
步骤A：2-(4-甲基苯基)噁唑
混合聚磷酸(20g)、碳酸亚乙烯酯(5.73mL，90.0mmol)和对甲苯酰胺(12.2g，90.0mmol)并在170℃加热2小时。将反应混合物冷却到约80℃，小心加入水(约100mL)并搅拌约10分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过中压液相层析(SiO2，97∶3己烷/丙酮)纯化得到6.41g(45％)题述化合物。MS160(M+H)+。
步骤B：4-(2-噁唑基)苯甲醛
向2-(4-甲基苯基)噁唑(6.41g，40.3mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(14.7g，82.6mmol)在四氯化碳(300mL)中的混合物加入2，2′-氮杂二异丁腈(500mg，3.1mmol)并将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却到0℃，通过多孔漏斗过滤，并真空浓缩。向该粗反应混合物加入95％乙醇(300mL)和硝酸银(15.1g，88.8mmol)，将反应混合物回流4小时，冷却到室温，通过多孔漏斗过滤，并真空浓缩。通过中压液相层析(SiO2，10∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到880mg(13％，两步总收率)题述化合物。MS174(M+H)+。
参考实施例74
4-(3-异噁唑基)苯甲醛
用3-(4-甲基苯基)异噁唑(按在J.Organomet.Chem.1966，6，598中所述制备)替代参考实施例73步骤B的2-(4-甲基苯基)噁唑，用类似于参考实施例73步骤B的方法制备题述化合物。MS174(M+H)+。
参考实施例75
4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛
用3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(按在Bull.Chem.Soc.Jpn.1978，51，1484中所述制备)替代参考实施例73步骤B的2-(4-甲基苯基)噁唑，用类似于参考实施例73步骤B的方法制备题述化合物。MS175(M+H)+。
参考实施例76
4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲醛
步骤A：5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
向3.54g(0.0510mmol)盐酸羟胺在10.2mL(0.0510mmol)5NNaOH水溶液、二噁烷(50mL)和70％乙酸水溶液(100mL)的混合物加入6.79g(0.0424mmol)N-[(二甲氨基)亚甲基]-4-甲基苯甲酰胺(按在J.Chem.Soc.Perkin.Trans.11989，589中所述制备)。将混合物在90℃搅拌1.5小时，然后从冷却的反应混合物分离产物。MS161(M+H)+。
步骤B：4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲醛
用来自上面步骤A的5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑替代参考实施例73步骤B的2-(4-甲基苯基)噁唑，用类似于参考实施例73步骤B的方法制备题述化合物。MS175(M+H)+。
参考实施例77
4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲醛
步骤A：二甲氧基甲基苯甲酰肼
在室温下将三乙胺(11.8mL，84.6mmol)加入到4-(二甲氧基甲基)苯甲酸(11.0g，56.4mmol，按照在Tetrahedron1998，54，15679-15690)的二氯甲烷(120mL)溶液中。将反应混合物冷却到-40℃，滴加氯甲酸乙酯(6.7mL，70.0mmol)，在-40℃继续搅拌30分钟。加入肼(8.85mL，282mmol)并将反应混合物升温至室温，再搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩而得到9.06g(77％)题述化合物，产物没有进一步纯化直接用于下一步。MS211(M+H)+。
步骤B：2-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑
将原甲酸甲酯(20mL)加入到步骤A的产物(9.06g，43.1mmol)中，将该混合物在Dean-stark条件下加热48小时。真空除去过量原甲酸甲酯，残渣通过中压液相层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到5.26g(56％)题述化合物。MS221(M+H)+。
步骤C：4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲醛
在室温下向步骤B产物(175mg，0.80mmol)在1∶1四氢呋喃/水中的混合物(2mL)加入对甲苯磺酸(50mg，0.3mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩而得到100mg(72％)题述产物，其没有进一步纯化直接使用。MS175(M+H)+。
参考实施例78
(2E)-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲醛(按在参考实施例77中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS201(M+H)+。
参考实施例79
(2E)-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(5-噁唑基)苯甲醛(按在J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS200(M+H)+。
实施例80
(2E)-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(3-异噁唑基)苯甲醛(按在参考实施例74中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS200(M+H)+。
参考实施例81
(2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(按在参考实施例75中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS201(M+H)+。
参考实施例82
(2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲醛(按在参考实施例76中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS201(M+H)+。
参考实施例83
(2E)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(2-噻吩基)苯甲醛(按在J.Med.Chem.1998，41，2390中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS215(M+H)+。
参考实施例84
(2E)-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯醛
用1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS187(M+H)+。
参考实施例85
(2E)-3-[2，2′-联噻吩]-5-基-2-丙烯醛
用[2，2′-联噻吩]-5-甲醛替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS221(M+H)+。
参考实施例86
5-(2-嘧啶基)-2-噻吩甲醛
将碳酸钠(3.16g)和5-甲酰基-2-噻吩硼酸(2.4g，15.1mmol)在水(15mL)中的混合物加入到2-溴嘧啶(2g，12.58mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(480mg，0.46mmol)的DME(30mL)溶液中，将混合物加热回流24小时。冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到620g(26％)题述化合物。MS191(M+H)+。
参考实施例87
5-吡嗪基-2-噻吩甲醛
用2-氯吡嗪替代参考实施例86的2-溴嘧啶，通过类似于参考实施例86的方法制备题述化合物。MS191(M+H)+。
参考实施例88
(2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯醛
用5-(2-嘧啶基)-2-噻吩甲醛(按在参考实施例86中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例89
(2E)-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯醛
用5-吡嗪基-2-噻吩甲醛(按在参考实施例87中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例90
4-(2-嘧啶基)-2-噻吩甲醛
将碳酸钠(3.16g)和5-甲酰基-3-噻吩硼酸(2.4g，15.1mmol)在水(15mL)中的混合物加入到2-溴嘧啶(2g，12.58mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(480mg，0.46mmol)的DME(30mL)溶液中，将混合物加热回流24小时。冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过层析纯化得到题述化合物。MS191(M+H)+。
参考实施例91
4-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛
用2-溴吡啶替代参考实施例90的2-溴嘧啶，通过类似于参考实施例90的方法制备题述化合物。MS190(M+H)+。
参考实施例92
4-吡嗪基-2-噻吩甲醛
用氯吡嗪替代参考实施例90的2-溴嘧啶，通过类似于参考实施例90的方法制备题述化合物。MS191(M+H)+。
参考实施例93
5-(2-嘧啶基)-3-噻吩甲醛
用5-溴-3-噻吩甲醛(按在Chem.Pharm.Bull.1999，47，1393中所述制备)替代参考实施例15的4-溴-2-氟苯甲醛，通过类似于参考实施例15的方法制备题述化合物。MS191(M+H)+。
参考实施例94
5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲醛
分别用5-溴-3-噻吩甲醛(按在Chem.Pharm.Bull.1999，47，1393中所述制备)和2-溴吡啶替代参考实施例15的4-溴-2-氟苯甲醛和2-溴嘧啶，通过类似于参考实施例15的方法制备题述化合物。MS190(M+H)+。
参考实施例95
5-吡嗪基-3-噻吩甲醛
分别用5-溴-3-噻吩甲醛(按在Chem.Pharm.Bull.1999，47，1393中所述制备)和氯吡啶替代参考实施例15的4-溴-2-氟苯甲醛和2-溴嘧啶，通过类似于参考实施例15的方法制备题述化合物。MS191(M+H)+。
参考实施例96
(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯醛
用4-(2-嘧啶基)-2-噻吩甲醛(按参考实施例90所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例97
(2E)-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯醛
用4-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛(按参考实施例91所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS216(M+H)+。
参考实施例98
(2E)-3-(4-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯醛
用4-吡嗪基-2-噻吩甲醛(按参考实施例92所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例99
(2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯醛
用5-(2-嘧啶基)-3-噻吩甲醛(按参考实施例93所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例100
(2E)-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯醛
用5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲醛(按参考实施例94所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS216(M+H)+。
参考实施例101
(2E)-3-(5-吡嗪基-3-噻吩基)-2-丙烯醛
用5-吡嗪基-3-噻吩甲醛(按参考实施例95所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例102
(2E)-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯醛
用2-喹喔啉甲醛(按在J.Chem.Soc.1956，2052中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS185(M+H)+。
参考实施例103
(2E)-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯醛
用4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲醛(按在WO 98/03476中所述制备)替代参考实施例30的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛，通过类似于参考实施例30的方法制备题述化合物。MS200(M+H)+。
参考实施例104
(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
在0℃将(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛(500mg，2.4mmol，按参考实施例32中所述制备)溶解于THF(10mL)和甲醇(10mL)中。加入硼氢化钠(109mg，2-9mmol)并将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。加入水(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。收集有机层，干燥并浓缩。MS212(M+H)+。
参考实施例105-126
用适合的醛替代参考实施例104的(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛，通过参考实施例104的方法制备列于下表的参考实施例105-126的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
105 (2E)-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 202
106 (2E)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯-1-醇 217
107 (2E)-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯-1-醇 189
108 (2E)-3-[2，2′-联噻吩]-5-基-2-丙烯-1-醇 223
109 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 219
110 (2E)-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯-1-醇 219
111 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 218
112 (2E)-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 218
113 (2E)-3-(1-苯基-1-吡唑-4-基)-2-丙烯-1-醇 201
114 (2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯-1-醇 203
115 (2E)-3-(1-吡嗪基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-醇 203
116 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-3-丙烯-1-醇 215
117 (2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-3-丙烯-1-醇 215
118 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 220
醇
119 (2E)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 202
120 (2E)-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 202
121 (2E)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 202
122 (2E)-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 203
123 (2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 203
124 (2E)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 203
125 (2E)-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 202
126 4-吡嗪基苯甲醇 187
参考实施例127-154
用适合的醛替代参考实施例65的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛，通过参考实施例65的方法制备列于下表的参考实施例127-154的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
127 (2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 213
128 (2E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 213
129 (2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 213
130 (2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 212
131 (2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 212
132 (2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯-1-醇 213
133 (2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 201
134 (2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 201
135 (2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 231
醇
136 (2E)-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 219
137 (2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 219
138 (2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 186
139 (2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 186
140 (2E)-3-(5-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 186
141 (2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 186
142 (2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 186
143 (2E)-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯-1-醇 187
144 (2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯-1-醇 187
145 (2E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯-1-醇 186
146 (2E)-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 202
147 (2E)-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 218
148 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 219
149 (2E)-3-(4-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯-1-醇 219
150 (2E)-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 218
151 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 219
152 (2E)-3-(5-吡嗪基-3-噻吩基)-2-丙烯-1-醇 219
153 (2E)-3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇 229
154 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
参考实施例155
4-(2-嘧啶基)苯丙醇
在室温下将(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇(300mg，1.41mmol，按参考实施例65中所述制备)、甲酸铵(445mg，7.06mmol)和10％Pd/C(100mg)在甲醇(5mL)中的混合物搅拌1小时。通过Celite过滤除去固体物并用另外的甲醇(20mL)洗涤。将滤液浓缩并将残渣吸收于乙酸乙酯(30mL)中，用水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过层析(SiO2，1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化得到240mg(79％)题述化合物无色油。MS215(M+H)+。
参考实施例156-170
用适合的烯烃替代参考实施例155的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过参考实施例155的方法制备列于下表的参考实施例156-170的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
156 4-吡嗪基苯丙醇 215
157 4-(3-吡嗪基)苯丙醇 215
158 4-(2-吡啶基)苯丙醇 214
159 4-(1H-吡唑-1-基)苯丙醇 203
160 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙醇 204
161 4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯丙醇 204
162 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯丙醇 217
163 3-(2-喹啉基)丙醇 188
164 3-(5-喹啉基)丙醇 188
165 3-(6-喹啉基)丙醇 188
166 3-(7-喹啉基)丙醇 188
167 3-(6-喹喔啉基)丙醇 189
168 4-(2-噁唑基)苯丙醇 204
169 5-(2-吡啶基)-2-噻吩丙醇 220
170 5-(2-嘧啶基)-2-噻吩丙醇 221
参考实施例171
(2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
步骤A：(2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯酸乙酯
将2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(1.55mL，7.64mmol)加入到MgBr2(1.68g，9.12mmol)的THF(20mL)的悬浮液中。将得到的混合物冷却到0℃，加入三乙胺(1.20mL，8.61mmol)，继续在0℃搅拌1小时。通过套管加入4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(1.00g，5.43mmol，按在WO9828264中所述制备)，并再用THF(5mL)冲洗转移烧瓶和套管。在0℃搅拌得到的混合物3小时，用10％氯化铵水溶液(5mL)淬灭，并浓缩到小的体积。浓缩物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(各50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化提供1.27g为3∶1与其E异构体混合物形式的题述化合物。从2-丙醇重结晶得到0.76g(51％)含约1％E异构体的题述化合物。MS273(M+H)+。
步骤B：(2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
将氢化二异丁基铝(1.0M THF溶液，5.5mL，5.50mmol)滴加到步骤A产物(500mg，1.84mmol)的二氯甲烷(15mL)0℃溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌10分钟，用甲醇(0.25mL)然后用15％Rochelle盐(20mL)淬灭后在室温下搅拌4小时。分层并用二氯甲烷(20mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥和浓缩而得到415mg(98％)题述化合物无色固体物。MS231(M+H)+。
参考实施例172-234
用适合的的醛替代参考实施例171的4-(2-嘧啶基)苯甲醛，通过参考实施例171的方法制备列于下表的参考实施例172-234的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
172 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
173 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
174 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
175 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 230
176 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 230
177 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 230
178 (2Z)-2-氟-3-(4-吡嗪苯基)-2-丙烯-1-醇 231
179 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
180 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 219
181 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 220
醇
182 (2Z)-2-氟-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯-1- 220
醇
183 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 220
醇
184 (2Z)-2-氟-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 219
185 (2Z)-2-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯- 233
1-醇
186 (2Z)-2-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯- 233
1-醇
187 (2Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙 249
烯-1-醇
188 (2Z)-2-氟-3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 237
醇
189 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 237
醇
190 (2Z)-2-氟-3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 237
烯-1-醇
191 (2Z)-2-氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯-1-醇 219
192 (2Z)-2-氟-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯-1- 221
醇
193 (2Z)-2-氟-3-(1-吡嗪基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-醇 221
194 (2Z)-2-氟-3-(2-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
195 (2Z)-2-氟-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
196 (2Z)-2-氟-3-(4-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
197 (2Z)-2-氟-3-(5-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
198 (2Z)-2-氟-3-(6-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
199 (2Z)-2-氟-3-(7-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
200 (2Z)-2-氟-3-(8-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
201 (2Z)-2-氟-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯-1-醇 205
202 (2Z)-2-氟-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯-1-醇 205
203 (2Z)-2-氟-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
204 (2Z)-2-氟-3-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯-1-醇 232，234
205 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 220
206 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 220
207 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 236
208 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯-1-醇 235
209 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 220
210 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯-1- 221
醇
211 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯-1- 221
醇
212 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯-1- 221
醇
213 (2Z)-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯-1- 207
醇
214 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 249
215 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 245
216 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1- 261
醇
217 (2Z)-2-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯-1- 261
醇
218 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
219 (2Z)-2-氟-3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
220 (2Z)-2-氟-3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
221 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
222 (2Z)-2-氟-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯-1-醇 237
223 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
224 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
225 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
226 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
227 (2Z)-2-氟-3-(4-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯-1-醇 237
228 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
229 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
230 (2Z)-2-氟-3-(5-吡嗪基-3-噻吩基)-2-丙烯-1-醇 237
231 (2Z)-2-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯-1-醇 231
232 (2Z)-2-氟-3-[2，2′-联噻吩]-5-基-2-丙烯-1-醇 241
233 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇 247
234 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 249
参考实施例235
[4-(3-羟基-1-丙炔基)苯基]硼酸
将吡咯烷(100mL)加入到4-碘苯基硼酸(19.83g，80.01mol)和Pd(Ph3P)4(0.93g，0.80mmol)的混合物中，将混合物搅拌5分钟得到溶液。将溶液冷却到0℃并加入炔丙醇(9.4mL，161.5mol)。将得到的溶液在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌18小时后，真空浓缩。残渣用2N NaOH(200mL)稀释，用二氯甲烷(2×100mL)洗涤，冷却到0℃，并用10％HCl酸化。过滤分离沉淀的固体物，用水洗涤并真空干燥而得到12.76g(91％)题述化合物褐色固体物。MS175(M-H)-。
参考实施例236
[4-(4-羟基-1-丁炔)苯基]硼酸
用3-丁炔-1-醇替代参考实施例235的炔丙醇，通过类似于参考实施例235的方法制备题述化合物。MS189(M-H)-。
参考实施例237
[4-(5-羟基-1-戊炔基)苯基]硼酸
用4-戊炔-1-醇替代参考实施例235的炔丙醇，通过类似于参考实施例235的方法制备题述化合物。MS203(M-H)-。
参考实施例238
[4-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]苯基]硼酸
在剧烈搅拌下用10分钟将氢化锂铝(1.0M THF溶液，19.0mL，19.0mmol)滴加到[4-(3-羟基-1-丙炔基)苯基]硼酸(1.06mg，6.02mmol，按参考实施例235中所述制备)的THF(50mL)溶液中。将得到的悬浮液加热回流3小时，冷却到0℃，小心用水(2mL)淬灭，搅拌10分钟后真空浓缩至干。向残渣加入水(20mL)，将混合物冷却到0℃，用20％硫酸(10mL)酸化，在0℃搅拌10分钟。过滤除去固体物，用水洗涤并晾干。从水重结晶得到0.70g(69％)题述化合物无色晶体。MS177(M-H)-。
参考实施例239
3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇
将2-溴嘧啶(1.00g，6.29mmol)和Pd(Ph3P)4(220mg，0.19mmol)在乙二醇二甲醚(25mL)中的混合物搅拌10分钟，加入碳酸氢钠(1.58g，18.81mmol)和[4-(3-羟基-1-丙炔基)苯基]硼酸(1.32g，7.50mmol，按参考实施例235中所述制备)在水(25mL)中的淤浆，并将混合物加热回流4小时。冷却的反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。水层用二氯甲烷(25mL)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.04g(79％)题述化合物黄色固体物。MS211(M+H)+。
参考实施例240
4-[4-(2-嘧啶基)苯基]-3-丁炔-1-醇
用[4-(4-羟基-1-丁炔)苯基]硼酸(按参考实施例236中所述制备)替代参考实施例239的[4-(3-羟基-1-丙炔)苯基]硼酸，通过类似于参考实施例239的方法制备题述化合物。MS225(M+H)+。
参考实施例241
5-[4-(2-嘧啶基)苯基]-3-戊炔-1-醇
用[4-(5-羟基-1-戊炔)苯基]硼酸(按参考实施例237中所述制备)替代参考实施例239的[4-(3-羟基-1-丙炔)苯基]硼酸，通过类似于参考实施例239的方法制备题述化合物。MS239(M+H)+。
参考实施例242-247
用适合的溴化或碘化杂环替代参考实施例239的2-溴嘧啶，通过参考实施例239的方法制备下表中所列的参考实施例242-247的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
242 3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 211
243 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 210
244 3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 210
245 3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 210
246 3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 225
247 3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 289，291
参考实施例248
3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔-1-醇
将氯吡嗪(0.78mL，8.73mmol)、1M碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙醇(5mL)顺序加入到二氯化[1，4-二(二苯基膦)丁烷]合钯(II)(0.30g，0.50mmol)和[4-(3-羟基-1-丙炔基)苯基]硼酸(1.85g，10.51mmol，按参考实施例235中所述制备)在甲苯(20mL)中的混合物中。将得到的混合物加热回流3小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化后接着第二次层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得到1.22g(66％)题述化合物无色固体物。MS211(M+H)+。
参考实施例249-255
用适合的氯化杂环替代参考实施例248的氯吡嗪，通过参考实施例248的方法制备下表中所列的参考实施例249-255的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
249 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔-1-醇 211
250 3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 241
251 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 229
252 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 239
253 3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔-1-醇 225
254 3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔-1-醇 241
255 3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 211
参考实施例256-293
用适当的溴化或碘化化合物替代参考实施例20步骤A的1-(4-溴苯基)-1H-吡唑，通过参考实施例20步骤A的方法制备列于下表的参考实施例256-293的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
256 3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 199
257 3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 200
258 3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 200
259 3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 200
260 3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 199
261 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 213
262 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 213
263 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙炔-1-醇 199
264 3-(5-喹啉基)-2-丙炔-1-醇 184
265 3-(6-喹啉基)-2-丙炔-1-醇 184
266 3-(7-喹啉基)-2-丙炔-1-醇 184
267 3-(6-喹喔啉基)-2-丙炔-1-醇 185
268 3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙炔-1-醇 200
269 3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙炔-1-醇 200
270 3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙炔-1-醇 216
271 3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙炔-1-醇 215
272 3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙炔-1-醇 200
273 3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 201
274 3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 201
275 3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙炔-1-醇 201
276 3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙炔-1-醇 187
277 3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
278 3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
279 3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
280 3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217
281 3-[5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217
282 3-[5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217
283 3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇 217
284 3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
285 3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
286 3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
287 3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217
288 3-[4-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217
289 3-[4-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217
290 3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
291 3-[5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216
292 3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙炔-1-醇 211
293 3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙炔-1-醇 227
参考实施例294
3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙炔-1-醇
用氮气将2-(5-碘-3-异噁唑基)吡啶(按WO 0232919中所述制备，1.38g，5mmol)和二氯二(三苯膦)合钯(II)(35mg，0.05mmol)的三乙胺(8mL)溶液脱气。加入炔丙醇(560mg，10mmol)，将化合物在65℃加热16小时。将反应混合物冷却到室温，浓缩除去溶剂。残渣用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。层析(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到220mg(22％)题述化合物。MS201(M+H)+。
参考实施例295
(2E)-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
将2M碳酸钠水溶液(2mL)加入到5-溴-2-碘嘧啶(0.57g，2.00mmol)、Pd(Ph3P)4(23mg，0.020mmol)和[4-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]苯基]硼酸(360mg，2.02mmol，按参考实施例238中所述制备)在甲苯(5mL)中的混合物中并将得到的混合物加热回流24稀释。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到104mg(18％)题述化合物黄色固体物。MS291，293(M+H)+。
参考实施例296
(2E)-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
将1M碳酸钠水溶液(2mL)和乙醇(1mL)顺序加入到2-氯-5-乙基嘧啶(0.30mL，2.47mmol)、二氯化[1，4-二(二苯膦)丁烷]合钯(II)(61mg，0.10mmol)和[4-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]苯基]硼酸(360mg，2.02mmol，按参考实施例238中所述制备)在甲苯(4mL)中的混合物中，将得到的混合物加热回流18小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。层析(SiO2，3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化得到220mg(45％)题述化合物黄色固体物。MS241(M+H)+。
参考实施例297-299
用适合的氯化杂环替代参考实施例296中的2-氯-5-乙基嘧啶，通过参考实施例296的方法制备列于下表的参考实施例297-299的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
297 (2E)-3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔-1-醇 227
298 (2E)-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔-1-醇 243
299 (2E)-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇 231
参考实施例300
[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛
在室温下将Dess-Martin试剂(1.59g，3.75mmol)和3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇(525mg，2.50mmol，按参考实施例239中所述制备)在二氯甲烷(15mL)中的混合物搅拌30分钟。加入10％硫代亚硫酸钠水溶液(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，将混合物搅拌5分钟，分层，水层用二氯甲烷(10mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩而得到465mg(89％)题述化合物黄色固体物。MS209(M+H)+。
参考实施例301-356
用适合的醇替代参考实施例300的[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇，通过参考实施例300的方法制备列于下表的参考实施例301-356的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
301 3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛 209
302 3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛 209
303 3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙炔醛 208
304 3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙炔醛 208
305 3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙炔醛 208
306 3-(4-吡嗪苯基)-2-丙炔醛 209
307 3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔醛 209
308 3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛 198
309 3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙炔醛 198
310 3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛 198
311 3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛 197
312 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙炔醛 211
313 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙炔醛 211
314 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙炔醛 197
315 3-(2-喹啉基)-2-丙炔醛 182
316 3-(4-喹啉基)-2-丙炔醛 182
317 3-(5-喹啉基)-2-丙炔醛 182
318 3-(6-喹啉基)-2-丙炔醛 182
319 3-(7-喹啉基)-2-丙炔醛 182
320 3-(8-喹啉基)-2-丙炔醛 182
321 3-(2-喹喔啉基)-2-丙炔醛 183
322 3-(6-喹喔啉基)-2-丙炔醛 183
323 3-(4-异喹啉基)-2-丙炔醛 182
324 3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙炔醛 198
325 3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙炔醛 198
326 3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙炔醛 214
327 3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙炔醛 213
328 3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙炔醛 198
329 3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙炔醛 199
330 3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙炔醛 199
331 3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙炔醛 199
332 3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙炔醛 185
333 3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛 287，289
334 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛 227
335 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛 237
336 3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛 223
337 3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛 239
338 3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔醛 223
339 3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙炔醛 239
340 3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214
341 3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214
342 3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214
343 3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215
344 3-[5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215
345 3-[5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215
346 3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙炔醛 215
347 3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214
348 3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214
349 3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214
350 3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215
351 3-[4-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215
352 3-[4-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215
353 3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔醛 214
354 3-[5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙炔醛 214
355 3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙炔醛 209
356 3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙炔醛 225
参考实施例357
(2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
步骤A：(2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛
将3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛(210mg，1.01mmol，按参考实施例300中所述制备)和二氢三氟化四丁基铵(50％(重量)1，2-二氯乙烷溶液，1.8g，3.0mmol)的混合物加热到110℃4小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，通过SiO2(5g)柱过滤。SiO2柱用另外的乙酸乙酯(30mL)洗涤，将合并的滤液浓缩。经层析(SiO2，97∶3二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化得到116mg(51％)题述化合物无色固体物。MS229(M+H)+。分离的还有(2Z)-3-氯-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(10mg，4％，MS245，247(M+H)+以及回收的原料(15mg，7％)。
步骤B：(2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇
将氢化二异丁基铝(1.0M THF溶液，0.7mL，0.70mmol)滴加到步骤A产物(108mg，0.47mmol)的二氯甲烷(5mL)0℃悬浮液中。在0℃将得到的溶液搅拌10分钟，用甲醇(0.2mL)和15％Rochelle盐水溶液(10mL)淬灭，在室温下搅拌2小时。分层并将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩得到106mg(97％)题述化合物无色固体物。MS231(M+H)+。
参考实施例358-417
用适合的炔醛替代参考实施例357的[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛，通过参考实施例357的方法制备下表所列的参考实施例358-417的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
358 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
359 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
360 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
361 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 230
362 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 230
363 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 230
364 (2Z)-3-氟-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯-1-醇 231
365 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯-1-醇 231
366 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 219
367 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 220
醇
368 (2Z)-3-氟-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯-1- 220
醇
369 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1- 220
醇
370 (2Z)-3-氟-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇 219
371 (2Z)-3-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯- 233
1-醇
372 (2Z)-3-氟-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯- 233
1-醇
373 (2Z)-3-氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯-1-醇 219
374 (2Z)-3-氟-3-(2-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
375 (2Z)-3-氟-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
376 (2Z)-3-氟-3-(4-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
377 (2Z)-3-氟-3-(5-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
378 (2Z)-3-氟-3-(6-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
379 (2Z)-3-氟-3-(7-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
380 (2Z)-3-氟-3-(8-喹啉基)-2-丙烯-1-醇 204
381 (2Z)-3-氟-3-(2-喹喔啉基)-2-丙烯-1-醇 205
382 (2Z)-3-氟-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯-1-醇 205
383 (2Z)-3-氟-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯-1-醇 209
384 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 220
385 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 220
386 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 236
387 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2-丙烯-1-醇 235
388 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-异噁唑基)苯基]-2-丙烯-1-醇 220
389 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-丙烯-1- 221
醇
390 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-丙烯-1- 221
醇
391 (2Z)-3-氟-3-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-丙烯-1- 221
醇
392 (2Z)-3-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙烯-1- 207
醇
393 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 309，311
394 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 249
395 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 259
396 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇 245
397 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1- 261
醇
398 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-甲基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯-1-醇 245
399 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯-1- 261
醇
400 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
401 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
402 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
403 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
404 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
405 (2Z)-3-氟-3-[5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
406 (2Z)-3-氟-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基)-2-丙烯-1-醇 237
407 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
408 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
409 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
410 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
411 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
412 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 237
413 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
414 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 236
415 (2Z)-3-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基基)-2-丙烯-1-醇 231
416 (2Z)-3-氟-3-[2，2′-联噻吩]-5-基-2-丙烯-1-醇 241
417 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶氧)苯基]-2-丙烯-1-醇 247
参考实施例418
(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丁烯-1-醇
步骤A：(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丁烯酸乙酯
将二噁烷(2mL)加入到2-(4-溴苯基)嘧啶(0.59g，2.51mmol，按US5,780,473中所述制备)、四氟硼酸三叔丁基鏻(36mg，0.12mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(57mg，0.062mmol)的混合物中。加入N-甲基二环己基胺(0.64mL，2.99mmol)和巴豆酸乙酯(0.62mL，4.99mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过小硅胶柱过滤，其用另外的乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液浓缩。通过层析(SiO2，5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.47g(70％)题述化合物灰白色固体物。MS269(M+H)+。
步骤B：(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丁烯-1-醇
将氢化二异丁基铝(1.0M THF溶液，3.4mL，3.40mmol)滴加到步骤A产物(300mg，1.12mmol)的二氯甲烷(10mL)0℃悬浮液中。在0℃将得到的溶液搅拌20分钟，依次用甲醇(0.2mL)、15％Rochelle盐水溶液(20mL)和二氧甲烷(10mL)淬灭，在室温下搅拌18小时。分层并将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过层析(SiO2，3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化得到221mg(87％)题述化合物灰白色固体物。MS227(M+H)+。
参考实施例419
(2E)-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯-1-醇
步骤A：(2E)-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯酸甲酯
将二噁烷(1.3mL)加入到5-溴-2-苯基嘧啶(310mg，1.32mmol，按在Org.Lett.2002，4，513中所述制备)、四氟硼酸三叔丁基鏻(11mg，0.038mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(18mg，0.020mmol)的混合物中。加入N-甲基二环己胺(0.31mL，1.45mmol)和丙烯酸甲酯(0.24mL，2.67mmol)并将混合物在室温下搅拌72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过小硅胶柱过滤，其用另外的乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液浓缩。残渣用5∶1己烷/乙酸乙酯研制，将固体物过滤并真空干燥得到178mg(56％)题述化合物灰白色固体物。MS241(M+H)+。
步骤B：(2E)-3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙烯-1-醇
将氢化二异丁基铝(1.0M THF溶液，2.1mL，2.10mmol)滴加到步骤A产物(165mg，0.69mmol)的二氯甲烷(5mL)0℃悬浮液中。在0℃将得到的溶液搅拌15分钟，依次用甲醇(0.5mL)、15％Rochelle盐水溶液(15mL)和二氯甲烷(5mL)淬灭，在室温下搅拌18小时。分层并将水层用二氯甲烷(5mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到140mg(96％)题述化合物无色固体物。MS213(M+H)+。
参考实施例420
4-吡嗪基苯乙醛
步骤A：2-[4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基]-吡嗪
在-10℃将六甲基二甲硅烷基氨基化钠(10.80mL，10.80mmol，1.0M THF溶液)加入到氯化甲氧基甲基三苯鏻(3.72g，10.80mmol)的THF(20mL)悬浮液中，在-10℃将红-橙色混合物搅拌15分钟。滴加入按参考实施例17中所述制备的4-吡嗪基苯甲醛(1.00g，5.43mmol)的THF(3mL)溶液，在-10℃继续搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过中压液相层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到820mg(71％)题述化合物(E∶Z＝1∶1)。MS213(M+H)+。
步骤B：4-吡嗪基苯乙醛
室温下将三甲基甲硅烷基碘(0.46mL，3.30mmol)滴加到步骤A产物(175mg，0.82mmol)和固体碳酸氢钠(100mg，1.18mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，小心用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到110mg(68％)题述化合物。通过其1H NMR谱图判断产物纯度大于95％，其没有进一步纯化直接用于下一步。MS199(M+H)+。
参考实施例421-440
用适合的醛替代参考实施例420的4-吡嗪基苯甲醛，通过参考实施例420的方法制备列于下表中的参考实施例421-440的化合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
421 3-(2-嘧啶基)苯乙醛 199
422 2-氟-4-(2-嘧啶基)苯乙醛 217
423 4-(5-氟-2-嘧啶基)苯乙醛 217
424 4-(5-乙基-2-嘧啶基)苯乙醛 227
425 2-苯基-5-嘧啶乙醛 199
426 4-甲基-2-苯基-5-嘧啶乙醛 213
427 4-(2-吡啶基)苯乙醛 198
428 4-(1H-吡唑-1-基)苯乙醛 187
429 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙醛 188
430 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙醛 201
431 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯乙醛 201
432 3-喹啉乙醛 172
433 6-喹啉乙醛 172
434 6-喹喔啉乙醛 173
435 4-(3-哒嗪基)苯乙醛 199
436 4-(2-噁唑基)苯乙醛 188
437 4-(2-噻唑基)苯乙醛 204
438 4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯乙醛 189
439 5-甲基-3-苯基-4-异噁唑乙醛 202
440 4-(4-吗啉基)苯乙醛 206
参考实施例441
2-[4-(四氢-2，5-二甲氧基-3-呋喃基)苯基]嘧啶
步骤A：2-[4-(3-呋喃基)苯基]嘧啶
将3-呋喃硼酸(672mg，6mmol)在2M碳酸钠水溶液(10mL，20mmol)和乙醇(8mL)中的悬浮液加入到2-(4-溴苯基)嘧啶(1.30g，5.55mmol，按在US5,780,473中所述制备)和四(三苯膦)合钯(693mg，0.60mmol)的DME(30mL)的溶液中。将反应混合物回流18小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到793mg(65％)题述化合物。MS223(M+H)+。
步骤B：2-[4-(2，5-二氢-2，5-二甲氧基-3-呋喃基)苯基]嘧啶
在-10℃向3-[4-(嘧啶-2-基)苯基]呋喃和碳酸钠(46mg，0.44mmol)在甲醇(0.8mL)和苯(0.8mL)中的淤浆滴加溴(22μL，0.41mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，过滤并真空浓缩。经中压液相层析(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到95mg(75％)题述化合物。MS285(M+H)+。
步骤C：2-[4-(四氢-2，5-二甲氧基-3-呋喃基)苯基]嘧啶
将2，5-二氢-2，5-二甲氧基-3-[4-(嘧啶-2-基)苯基]呋喃(70mg，0.25mmol)、10％Pd/C(20mg)和甲酸铵(46mg，0.75mmol)在甲醇(1mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物通过多孔玻璃漏斗过滤，真空浓缩。将粗产物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，有机层用碳酸钠干燥并真空浓缩而得到60mg(85％)题述化合物，其没有进一步纯化直接使用。MS287(M+H)+。
参考实施例442-447
用适合的醛替代参考实施例104的(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛，通过参考实施例104的方法制备列于下表的参考实施例442-447的混合物。
参考实 化合物 MS
施例 [(M+H)+]
442 4-(2-嘧啶基)苯乙醇 201
443 4-吡嗪基苯乙醇 201
444 5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醇 192
445 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙醇 190
446 4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醇 176
447 1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醇 177
参考实施例448
2-[4-[(1E)-3-(氨基氧基)-1-丙烯基]苯基]嘧啶
步骤A：
在0℃将DEAD(0.95mL，6mmol)滴加到搅拌着的(2E)-3-[(4-(2-嘧啶基)苯基)]-2-丙烯-1-醇(1.06g，5mmol，按参考实施例65中所述制备)、三苯膦(1.6g，6mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.0g，6mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。收集沉淀物，没有进一步纯化直接用于下一反应。
步骤B
将步骤A的粗产物溶解于10mL二氯甲烷中，滴加一当量的甲肼。接着进行TLC。反应后，将沉淀物过滤并将滤液浓缩。通过层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到500mg(45％)题述化合物。MS228(M+H)+。
参考实施例449
O-(2-苯基乙基)羟胺
用苯基乙基醇替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS138(M+H)+。
参考实施例450
O-(3-苯基丙基)羟胺
用3-苯基-1-丙醇替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS152(M+H)+。
参考实施例451
2-[4-[2-(氨基氧)乙基]苯基]嘧啶
用4-(2-嘧啶基)苯乙醇(按参考实施例442中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS216(M+H)+。
参考实施例452
2-[4-[(氨基氧)甲基]苯基]嘧啶
用4-(2-嘧啶基)苯甲醇(按参考实施例63步骤A中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS202(M+H)+。
参考实施例453
2-[4-[2-(氨基氧)乙基]苯基]吡嗪
用4-吡嗪苯乙醇(按参考实施例443中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS216(M+H)+。
参考实施例454
2-[4-[(1E)-3-(氨基氧)-1-丙烯基]苯基]吡嗪
用(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯-1-醇(按参考实施例132中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS228(M+H)+。
参考实施例455
3-[(1E)-3-(氨基氧)-1-丙烯基]吡啶
用(2E)-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-醇(按在J.Med.Chem.1997，40，1845中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS151(M+H)+。
参考实施例456
2-[3-[(1E)-3-(氨基氧)-1-丙烯基]苯基]嘧啶
用(2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇(按参考实施例129中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS228(M+H)+。
参考实施例457
2-[4-[(1E)-3-(氨基氧)-1-丙烯基]苯基]吡啶
用(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇(按参考实施例104中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS227(M+H)+。
参考实施例458
3-[3-(氨基氧)-1-丙炔基]喹啉
用3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(按在J.Med.Chem.1996，39，3179)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS199(M+H)+。
参考实施例459
3-[4-[(1E)-3-(氨基氧)-1-丙烯基]苯基]吡嗪
用(2E)-3-[4-(3-哒嗪基)苯基]-2-丙烯-1-醇(按参考实施例66中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS228(M+H)+。
参考实施例460
1-[4-[(1E)-3-(氨基氧)-1-丙烯基]苯基]-1H-吡唑
用(2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯-1-醇(按在参考实施例133中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS216(M+H)+。
参考实施例461
2-[4-[3-(氨基氧)-1-丙炔基]苯基]嘧啶
用3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇(按参考实施例239中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS226(M+H)+。
参考实施例462
2-[4-[(氨基氧)甲基]苯基]吡嗪
用4-吡嗪基苯甲醇(按参考实施例126中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS202(M+H)+。
参考实施例463
2-[4-[3-(氨基氧)-1-丙炔基]苯基]吡嗪
用3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙炔-1-醇(按参考实施例248中所述制备)替代参考实施例448的(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇，通过类似于参考实施例448的方法制备题述化合物。MS226(M+H)+。
参考实施例464
4-(2-嘧啶基)苯甲硫醇
步骤A：
在0℃将4-(2-嘧啶基)苯甲醇(400mg，2.15mmol，按参考实施例63的步骤A中所述制备)溶解于二氯甲烷(8mL)中。向该溶液滴加PBr3(580mg，2.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入甲醇(0.5mL)，将混合物搅拌5分钟。减压除去溶剂。残渣溶解于乙酸乙酯(30mL)中并用冷的5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩。粗产物(450mg)没有进一步纯化直接用于下一步。
步骤B：
将步骤A产物(450mg，1.8mmol)溶解于3mL N，N-二甲基乙酰胺中。加入硫代乙酸钾(250mg，2.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水(10mL)并将混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有机层，干燥并浓缩。通过层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化得到300mg(68％)题述化合物。MS245(M+H)+。
步骤C：
将步骤B的产物(130mg，0.53mmol)溶解于10mL甲醇中。将溶液用氮气脱气。加入碳酸钾水溶液(0.45g溶于6mL水中)，将混合物在室温下搅拌3小时。将甲醇蒸发后用二氯甲烷(3×10mL)萃取得到产物(100mg，93％)。MS203(M+H)+。
参考实施例465
4-(2-嘧啶基)苯乙硫醇
用4-(2-嘧啶基)苯乙醇(按参考实施例442中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS217(M+H)+。
参考实施例466
4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙硫醇
用4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙醇(按参考实施例445中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS206(M+H)+。
参考实施例467
(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-硫醇
用(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(按参考实施例138中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS202(M+H)+。
参考实施例468
3-喹啉甲硫醇
用3-喹啉甲醇(按在Tetrahedron 2000，56，2239中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS176(M+H)+。
参考实施例469
5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲硫醇
用5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醇(按参考实施例444中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS208(M+H)+。
参考实施例470
4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲硫醇
用4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醇(按参考实施例446中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS192(M+H)+。
参考实施例471
1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲硫醇
用1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醇(按参考实施例447中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS193(M+H)+。
参考实施例472
(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-硫醇
用(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯-1-醇(按参考实施例65中所述制备)替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS229(M+H)+。
参考实施例473
(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-硫醇
用(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-醇替代参考实施例464的4-(2-嘧啶基)苯甲醇，通过类似于参考实施例464的方法制备题述化合物。MS151(M+H)+。
参考实施例474
3-(2-吡啶基)-5-异噁唑甲醛
用3-(2-吡啶基)-5-异噁唑甲醇(按在J.Org.Chem.2000，65，2225中所述制备)替代参考实施例300的3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇，通过类似于参考实施例300的方法制备题述化合物。MS175(M+H)+。
参考实施例475
(2Z)-3-氟-3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙烯-1-醇
用3-(2-吡啶基)-5-异噁唑甲醛(按参考实施例474中所述制备)替代参考实施例171的4-(2-嘧啶基)苯甲醛，通过类似于参考实施例171的方法制备题述化合物。MS221(M+H)+。
参考实施例476
3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙炔醛
用3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙炔-1-醇(按参考实施例294中所述制备)替代参考实施例300的3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔-1-醇，通过类似于参考实施例300的方法制备题述化合物。MS199(M+H)+。
参考实施例477
(2Z)-2-氟-3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙烯-1-醇
用3-[3-(2-吡啶基)-5-异噁唑基]-2-丙炔-1-醇(按参考实施例294中所述制备)替代参考实施例357中的3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙炔醛，通过类似于参考实施例357的方法制备题述化合物。MS221(M+H)+。
已经具体参照上述实施方案对本发明进行了详细描述。但是上面的实施方案和实施例只是用于示例说明本发明的范围和精神。这些实施方案和实施例可使本领域技术人员明了其它的实施方案和实施例。这些其它的实施方案和实施例均在本发明的所主张的权利内。应理解在本发明的精神和范围内可进行各种变化和改变；因此，本发明应只受所附权利要求书的限定。