用于骨骼增强的硫酸钙基质的延时释放 【技术领域】
本发明涉及用来刺激骨骼生长的、具有受控的体内吸收速率的植入组合物，并涉及所述植入组合物的制备方法以及植入材料试剂盒。
背景技术
骨骼缺损的修复和原有骨骼的增强常常需要采用永久性的可生物吸收的材料。这些材料可包括自体移植骨、同种异体移植骨或异源性塑形材料及其复合物或其他形式的组合，所述异源性塑形材料包括各种磷酸钙瓷性材料、磷酸钙骨水泥、硫酸钙材料和生物玻璃材料。硫酸钙是一种煅石膏，它是一种完全可生物吸收的材料，骨水泥和小球形式的硫酸钙常用于修复骨缺损。
当用硫酸钙作为骨水泥来填充骨骼空间、骨折或其它缺损时，这种材料以很快的速率溶解，也就是说，骨水泥由外向内的溶解速率约为每周1毫米。本发明者的研究表明，这种材料由于在手术部位被吸收而引起磷酸钙沉积。业已表明，这些沉积物刺激并引导新骨的形成。另一方面，为了获得理想地效果，重要的是使硫酸钙、磷酸钙或其他骨修复材料在手术部位存留较长时间，以便抑制软组织填充缺损并刺激骨骼的修复。然而，根据硫酸钙的形态和具体手术部位的不同，目前应用的硫酸钙材料被人骨吸收的时间大约在2到7周之内，而硫酸钙不能在手术部位存留更久。如前面所指出的，这种材料的吸收速率比被新骨取代的速率快，因而对患者和医生来说其价值不大。
于是，医生(例如整形外科医生或颌面外科医生)所面临的重点和难点是，硫酸钙材料在手术或植入部位的生物吸收或溶解得太快，以致超过了病人新骨形成的速度。因而，需要对基于硫酸钙的组合物进行改进，使之在植入部位的吸收速率与骨骼生长的速率很好地匹配。
【发明内容】
一方面，本发明提供具有受控的吸收速率的植入组合物，其包含硫酸钙化合物、含聚合物的颗粒和固化剂，所述固化剂用于将所述硫酸钙化合物和所述含聚合物的颗粒固化为一种多相固体组合物。通过固化，所述硫酸钙化合物形成了基质，而所述含聚合物的颗粒则存在于所述基质中。
另一方面，本发明包括用植入材料制备本发明的用于骨骼增强和骨骼缺损修复的植入组合物的方法。所述方法包括如下步骤：(a)将硫酸钙化合物和含聚合物的颗粒与固化剂混合成一种混合物，(b)在将手术植入物引入植入部位前，将上述混合物填充到植入部位，或者将上述混合物涂覆于所述手术植入物的表面，和(c)使上述混合物固化形成多相固体组合物。
另外，本发明涉及用于骨骼增强和骨骼缺损修复的植入材料的试剂盒。所述试剂盒包括：(a)硫酸钙化合物干粉，和(b)含聚合物的颗粒。所述试剂盒还包括装在容器中的固化剂，以及关于如何用该试剂盒制备所述植入组合物的说明书。
因此，本发明的目的之一是为骨骼缺损的修复和增强提供一种植入组合物。
本发明的另外一个目的是提供一种具有可控的体内吸收速率的植入组合物，其中，在特定的医疗或牙科应用中，所述吸收率与骨骼生长的速率可基本匹配。
本发明的再一个目的是提供植入材料以及制备上述植入组合物的方法。
本发明的上述以及其它的目的和优点将在下面的附图说明和具体实施方式中予以明确。
【附图说明】
图1为本发明的一个实施方式的植入组合物被引入植入部位时的示意图，该图显示了多相的固体植入组合物。
图2为继图1之后的示意图，该图显示了植入组合物在植入部位的生物吸收的第一阶段。
图3为继图2之后的示意图，该图显示了植入组合物中含聚合物的颗粒开始吸收。
图4为继图3之后的示意图，该图显示了植入组合物生物吸收的最终结果，这一结果导致了随着植入组合物的减少，骨骼生长受到了刺激。
图5为本发明的植入组合物与带有倒牙螺纹的外科植入物一起使用时的横截面图。
图6和7分别为本发明的植入组合物与具有光滑外表面的外科植入物一起使用时的横截面图和俯视图。
【具体实施方式】
一个方面，本发明提供具有受控的吸收速率的植入组合物，其包含硫酸钙化合物、含聚合物的颗粒和固化剂，所述固化剂用于将所述硫酸钙化合物和所述含聚合物的颗粒固化为一种多相固体组合物。通过固化，所述硫酸钙化合物形成了基质(M)，而所述含聚合物的颗粒(P)则在所述基质中。图1显示的是在吸收发生前多相的固体植入组合物的横截面图。
另一方面，本发明包括用植入材料制备本发明的用于骨骼增强和骨骼缺损修复的植入组合物的方法。所述方法包括如下步骤：(a)将硫酸钙化合物和含聚合物的颗粒与固化剂混合成一种混合物，(b)将上述混合物填充到植入部位，和(c)使上述混合物固化形成多相固体组合物。
所述硫酸钙化合物是半水合硫酸钙干粉。适当的固化剂包括水、碱性金属盐溶液例如盐水溶液，以及含有钾盐的促进剂水溶液。固化剂将植入材料以不同速度固化入多相的固体组合物或多相骨水泥。根据所用的固化剂和手术要求将固化速度控制在7分钟到1小时。在各种固化剂中，钾盐溶液固化的速度是最快的。为了实现本发明的目的，优选使用含有钾离子或钠离子的水溶液。最优选使用含有钾离子的水溶液。适宜的钾盐的例子包括硫酸钾、磷酸钾以及氟化钾。钾离子浓度控制着固化速度，该浓度越高则固化进行得越快。钾离子浓度优选在约0.01M到约0.5M之间。
所述含聚合物的颗粒(P)包含硫酸钙化合物以及至少一种可吸收的聚合物。所述含聚合物的颗粒中的硫酸钙化合物可以是二水合硫酸钙(又名预固化硫酸钙)或半水合硫酸钙(又名未固化硫酸钙)或其混合物。在一个实施方式中，所述硫酸钙化合物与可吸收的聚合物混合形成颗粒。该颗粒中所述可吸收的聚合物的用量控制着植入组合物植入到植入部位后的吸收速率。在另一个实施方式中，所述颗粒的硫酸钙化合物被包裹在可吸收的聚合物的被膜(C)之中，如图1所示。在这种情况下，可吸收的聚合物被膜的厚度控制着植入部位植入组合物的吸收速率。所述可吸收的聚合物被膜的厚度在约2μm到约50μm之间。对于只需短时间存在的聚合物可涂覆薄的被膜。对于吸收快的被膜，或者需要持续时间长者，可涂覆厚的被膜。而且，不需要用可吸收的聚合物被膜完全包裹。业已发现，小的局部不完全包裹，或(无意或有意形成的)存在缺损的被膜，可作为含聚合物的颗粒的开始吸收的部位。在药物的延时释放中可发现类似情况。已知，有时通过在药丸的聚合物被膜上(由打孔或铸模)形成小的受控的缺损，以便控制药物的释放速率。植入组合物中可以使用粒度范围很宽的颗粒。可以根据具体用途和植入部位来确定粒度。例如，小颗粒更适合作牙科填料。相反，较大的颗粒更适合用来修复骨折。优选直径大于20μm的粒度，因为当粒度小于20μm时，由于激活巨噬细胞而引起不良的异物反应。
在另一个实施方式中，所述颗粒可以作成同时具有上述两种颗粒特点的颗粒。此处，所述颗粒可包括硫酸钙化合物和可吸收的聚合物的混合物，而且，所述颗粒还包覆有可吸收的聚合物被膜。
在又一个实施方式中，植入组合物包含两种吸收速率不同的含聚合物的颗粒。例如，这样的颗粒可以是由不同的聚合物包被的颗粒、同时具有包被和混合的聚合物的颗粒，或者是具有一般在0.5到100微米的不同厚度的被膜的颗粒。
各种可吸收的聚合物能够用于本发明的植入组合物。适宜的可吸收的聚合物包括：α-羟基酸的脂族聚酯衍生物，诸如聚丙交酯(polyactides)、聚乙醇酸交酯、多聚二氧六环酮和聚ε-己内酯；疏水的聚合物，诸如棕榈蜡及其衍生物；水溶性的聚合物，诸如聚(脱氨基酪氨酰-酪氨酸乙酯碳酸酯)(下称聚(DTE碳酸酯))及其衍生物；以及治疗性的聚合物，诸如那些含有水杨酸盐的聚合物。可以根据应用目的、具体手术部位的骨骼生长的预期速度以及植入部位的环境或条件来选择可吸收的聚合物的具体类型。为了实现本发明的目的，优选使用聚丙交酯、聚乙醇酸交酯和聚(DTE碳酸酯)。已知聚丙交酯(包括其D和L型异构体以及聚乳酸的DL共聚物)在生物医学装置中应用的历史很长。这些聚合物在市场上很容易买到。聚乙醇酸交酯和聚(DTE碳酸酯)也被用于骨修复。
一般来讲，可吸收的聚合物在体内的吸收比硫酸钙化合物慢。因而，颗粒中所用的(混合或包被的)可吸收的聚合物的量控制着植入组合物被植入到植入部位时的吸收速率。含聚合物的颗粒可包含约0.1重量％到50重量％的可吸收的聚合物，大约1.5重量％为最佳模式。如果可吸收的聚合物的量过高，可能会引起身体的不良反应，即免疫反应。如果仅仅作为被膜，则上述范围在大约0.1重量％到约22重量％。根据所用聚合物的类型和量的不同，可以将植入组合物的吸收速率控制在3到28周之间。
在另一个实施方式中，本发明涉及制备含聚合物的颗粒的方法。可通过两种方法制备该含聚合物的颗粒：(1)表面涂层法和(2)聚合物和硫酸钙的批量混合法。在表面涂层法中，预先形成的硫酸钙颗粒与聚合物溶液混合。该聚合物溶液在硫酸钙颗粒表面形成一层液体涂层，将其干燥形成覆盖上述颗粒的聚合物表面。包被层厚度和渗透进入硫酸钙的量取决于聚合物在溶液中的浓度以及溶液的黏度。可用于溶解聚合物和制备聚合物溶液的适宜的有机溶剂的例子包括丙酮和氯仿。在批量混合法中，将细粒状的聚合物与粒状的硫酸钙混合。然后，将该混合物挤压或碾压成较大颗粒。
图1至4所示的是本发明植入组合物的吸收过程，以及受控的吸收速率适当地刺激骨骼生长的机制。图1所示的是多相的固体植入组合物的结构，该固体植入组合物是在硫酸钙化合物、聚合物包被的颗粒以及固化剂的混合物被涂覆到植入部位后，经固化而形成的多相固体组合物。图2所示的是植入组合物生物吸收的第一阶段。基质中的硫酸钙化合物首先吸收，也就是说，在植入后最初的2到4周发生吸收，从而在上述时间内形成被肉芽组织(G)填充的多孔体系。在硫酸钙吸收过程中形成了磷酸钙(CP)沉积，后者具有促进早期骨骼内生长(B)的功能。
图3所示为吸收的第二阶段，即含聚合物的颗粒的吸收。根据组合物的具体配方和用途的不同，这一阶段可以在施用植入组合物后早至4周或晚至20周时发生。正如在图3中所反应的实施例，聚合物被膜部分崩解使包裹的硫酸钙化合物发生吸收。其中，吸收的硫酸钙化合物产生如同第一阶段的吸收(见图2)中的磷酸钙(CP)沉积物，而且还会发生骨骼内生长。
图4所示为植入组合物吸收的最后阶段。根据组合物的具体配方和用途的不同，这一阶段可以在早至6周或晚至24周时发生。到这个时候，仅留下一些残留的聚合物，并且已经发生了充分的骨骼内生长。此外，通过骨骼重塑除去大多数磷酸钙沉积物，而在新骨生长中在原始颗粒内仅能看见有少量磷酸钙沉积物。应当理解，骨骼重塑是一种在正常情况下进行得非常缓慢的自然过程。随着成骨细胞不断形成新骨以及破骨细胞不断清除新骨，从而发生了骨骼重塑。这两个过程的平衡代表了一定时间内决定所形成的骨量的平衡。然而，在愈合过程中重塑是迅速的，而且实际上，在愈合早期形成的所有不成熟骨均被较成熟骨重塑和取代。通过溶解硫酸钙形成的磷酸钙沉积物与骨矿物质相似，而且也在这一期间被较成熟骨重塑和取代。
本发明的植入组合物可被应用于骨骼的修复、增强以及其它治疗。所述植入组合物比现有的硫酸钙骨水泥和临床用于骨骼修复和再生的小丸具有显著优势。更具体而言，根据硫酸钙的形态和具体手术部位的不同，目前的硫酸钙材料在2到7周内被人骨吸收，但不能在该部位保留更长时间。正如前面所提到的，这样的材料由于吸收速度比被新骨取代的速度快，因而对于病人和医生来说其价值降低。本发明的植入组合物可被设计为，根据特定手术用途的需要及植入部位环境的不同，植入组合物在不同阶段发生吸收，其中，吸收速率基本上受到控制。吸收速率可以被控制在8到24周之间，该速率与骨骼生长速率基本匹配。
另一方面，由于关于硫酸钙和聚合物成分单独使用的方法早就被确认是安全的，并且是可以完全生物吸收的，因此，本发明的临床效用和可行性是显而易见的。特别是，本发明的植入组合物可以在牙科中用于骨骼的修复和增强，此时可以采用或不采用外科植入物。
图5所示的是在采用外科植入物时应用本发明的植入组合物的一个实施例。如图所示，为了与周围骨组织14进行生物结合，将外科植入物10植入到手术部位12。象植入物10这种类型的植入物包括倒牙螺纹16(或其他螺纹)和一个包括上部20和下部22的完整的束套18。位于骨组织14上面的是皮质骨组织层24、选择性存在的生物吸收屏障层26(如下所述)以及软胶或软组织层28。本发明的植入组合物30填充在骨组织14和手术植入物10之间作为骨骼刺激物。可以理解，可以在插入骨骼切开部位之前给植入物10涂覆植入组合物，或者可以在插入植入物前将植入组合物涂覆于部位12。此外，根据共同未决的我们的申请第09/500,038号，可以在植入物10(包括束套18的部位20和22在内)的任意表面上提供刺激细胞生长的微几何面。如果外科植入物具有完全光滑的外部几何面，如图6中所示的植入物50，则当本发明植入组合物在术前部位黏附到所述植入物上时，由本发明植入组合物形成的骨骼刺激表面则更为适宜。但是应当理解，能够在结合使用植入物50及其骨骼刺激表面52的同时，将植入组合物的膏状物涂覆于骨骼的切开部位。
本发明的植入材料可以以试剂盒的形式成套出售。所述试剂盒可包括硫酸钙化合物干粉以及一种或多种含聚合物的颗粒。所述试剂盒还可进一步包括装在容器内的固化剂。所述试剂盒还可以包括关于如何制备植入混合物、如何施用于植入部位并固化成为固体植入组合物的说明书。
虽然本文展示并描述了本发明的优选实施方式，但是应该理解，本发明还能够以不同于本文所具体展示和描述的方式进行实施，同时还应理解，在所述的实施方式中，可以对部件的形状和布置作一定的改变，而这样做不会偏离本发明所述的精神和原则。